骨轉移及雙膦酸鹽治療幻燈公開課課件

骨的組成有機質：膠原纖維、糖蛋白、骨細胞占骨質1/3無機質：羥磷灰石、磷酸鈣占骨質2/3骨的重塑巨噬細胞破骨細胞成骨細胞纖維母細胞骨的重塑是個動態(tài)平衡的過程骨代謝平衡的破壞破骨>成骨骨溶解增加腫瘤骨轉移骨質疏松成骨>

破骨骨形成增加骨質硬化異位鈣化

晚期惡性腫瘤骨轉移

全球5年骨轉移骨轉移中位生存期人數(shù)(千人)發(fā)生率(%)(月)

骨髓瘤14470-956-54

腎癌48020-2512

黑色素瘤53314-456

膀胱癌1000406-9

甲狀腺癌4756048

肺癌139430-406-7

乳腺癌386065-7519-25

前列腺癌155565-7512-531.FerlayJ,etal.IARCGlobocon2000.CancerIncidence,Mortality,andPrevalence.2.ColemanRE.CancerTreatRev.2001;27:165-176.3.ColemanRE.Cancer.1997;80:1588-1594.4.ZekriJetal.IntJOncol.2001;19:379-382.更多溶骨更多成骨轉移部位脊椎骨盆肋骨肩胛骨顱骨肘及膝以上長骨臨床表現(xiàn)(SREs)骨痛

50-90%病理性骨折10-40%脊髓壓迫

<10%骨髓癌病

<10%高鈣血癥

10-20%骨轉移的影像學診斷篩查性檢查:

放射性核素骨掃描確診性檢查:X線平片

CT掃描

MRI掃描

骨代謝生化指標AP/BAP(S)Osteocalcin(S)PICP/PINP骨吸收Crosslinksand

crosslinked

telopeptides

NTX,CTX(U,S)Hydroxyproline(U)Calcium(U)骨塑型骨特異性堿性磷酸酶血清骨鈣素I型前膠原C端肽和N端肽I型膠原N末端肽,C末端肽鈣羥脯氨酸

與腫瘤的關系 骨病進展 雙膦酸鹽治療Marker (P) %Change95%CI P %Change95%CI PNTX .81 151.9131.6-175.2.001 46.6 39.4-55.1 <.001ICTP .99 144.0121.2-171.0<.001 98.5 80.8-120.1 .88B-AP .80 116.891.9-148.4.2068.5 51.9-90.5 .008Tumor .46 155.6104.0-232.9.03 85.9 53.0-139.3 .54markerJournalofClinicalOncology,Vol20,No3(February1),2002:pp850-856骨和腫瘤標記物與疾病進展和雙膦酸鹽治療間的關系骨代謝標志物溶骨性：uNTX、sICTP

成骨性：sBALP輔助診斷骨轉移長期動態(tài)監(jiān)測骨代謝狀況

腫瘤性骨溶解的發(fā)生機理腫瘤細胞破骨細胞骨溶解的介質增加骨溶解增加惡性循環(huán)TGF：轉化生長因子IL－6：白細胞介素6PTHrP：甲狀旁腺激素相關蛋白BMP：重組骨蛋白IGF：胰島素樣生長因子FGF：纖維母細胞生長因子TumorCellOsteoclast1234TGF-,IL-6PTHrP,prostaglandinE骨轉移的治療目的

緩解疼痛延緩和預防病理性骨折增強功能和活動能力提高生活質量延長生存期腫瘤性骨轉移的治療內(nèi)分泌治療矯形外科手術鎮(zhèn)痛治療放射/核素治療化療治療單抗、生物治療破骨細胞抑制劑(雙膦酸鹽)雙膦酸鹽的作用機理羥磷灰石(固體) 磷酸鈣(液體)雙膦酸鹽骨溶解

雙膦酸鹽的作用機理抑制羥磷灰石溶解抑制破骨細胞活性、抑制破骨細胞前體成熟、促進破骨細胞凋亡促進癌細胞凋亡抑制癌細胞粘附從而抑制轉移TheOncologist2005;10(suppl1):14–18Crosslinksand

crosslinked

telopeptides

NTX,CTX(U,S)Cancer2009;115:1631–7.靜脈注射伊班膦酸鈉4mg，連續(xù)使用4天(總量16mg)病理性骨折10-40%伊班膦酸鈉和唑來膦酸治療多發(fā)性骨髓瘤4年的腎臟不良反應發(fā)生率（約55％的患者合并有腎臟損害）。Cancer2009;115:1631–7.臨床表現(xiàn)(SREs)脊髓壓迫 <10%Osteonecrosis骨壞死骨痛 50-90%伊班膦酸6mg，連續(xù)3天，靜脈滴注；轉移性乳腺癌 38.有機質：膠原纖維、糖蛋白、骨細胞占骨質1/3雙膦酸鹽類藥物使用時腎臟要求I型前膠原C端肽和N端肽GIreaction胃腸道反應轉移性前列腺癌 6.鑒于帕米膦酸和唑來膦酸不斷有引起急性腎壞死的報道，F(xiàn)DA和歐盟藥品評價機構于2004年底，對上述兩藥的說明書進行了修改，內(nèi)容上增加了腎毒性的警示，要求于每次用藥前后都應進行腎功能的監(jiān)測，一旦出項腎功能受損，應減量或停藥。MedOralPatolOralCirBucal2006;11:E456-6117ofpage35雙膦酸鹽打破惡性循環(huán)保持骨密度預防骨轉移減少和延緩骨相關事件雙膦酸鹽類的臨床應用雙膦酸鹽的臨床作用幾種雙膦酸鹽類藥物作用強度比較代別雙膦酸鹽相對作用強度Ⅰ依替膦酸Etidronate1Ⅰ氯屈膦酸Clodronate10Ⅱ帕米膦酸Pamidronate100Ⅲ利塞膦酸Risedronate1000Ⅱ阿侖膦酸Alendronate10000Ⅲ伊班膦酸Ibandronate50000Ⅲ唑來膦酸Zoledronate100000美國癌癥協(xié)會中國腫瘤臨床.2003;30(9):678-83雙膦酸鹽類藥物的不良反應不良反應雙膦酸鹽藥物不良反應Feverandpain

發(fā)熱和疼痛Renalfailure腎衰竭&Glomerulonephritis

腎小球性腎炎GIreaction

胃腸道反應Hypocalcemia低鈣血癥&Hypophosphatemia

低磷血癥Osteonecrosis骨壞死Ocularcomplication眼并發(fā)癥雙膦酸鹽藥物不良反應

JSupportOncol2007;5:475–482

比較－雙膦酸鹽的不良反應發(fā)生率

Product

ADRs(%)帕米膦酸二鈉3.38伊班膦酸0.05唑來膦酸鈉9.49(AustralianreportApril2004)一.發(fā)熱和疼痛（首劑反應）機理唑來膦酸鈉：21-55%帕米膦酸鈉：15-30%伊班膦酸鈉：11-13%JOncolPharmPract.2007;13(4):223–9二.腎功能損害體內(nèi)沒有酶類能代謝雙膦酸鹽類藥物，只能以原型形式從腎臟排泄，排泄速度與肌酐清除率有關。這種帶有負電荷的大分子物質，給腎功能帶來負擔和損傷；不同的雙膦酸鹽類藥物及不同的使用方法給腎臟造成的損傷程度不一致。雙膦酸鹽類藥物使用時腎臟要求肌酐清除率(ml/min)氯屈膦酸推薦劑量1600mg>80100%50-8075%12-5050-75%<1250%或停藥肌酐清除率(ml/min)帕米膦酸推薦劑量(90mg)>302-4h<30不推薦肌酐清除率(ml/min)伊班膦酸推薦劑量(6mg)30-60無需劑量調(diào)整<302-6mg肌酐清除率(ml/min)唑來膦酸推薦劑量（4mg)>604.050-603.540-493.330-393.0<30不推薦TheOncologist2005;10(suppl1):19–24AnnOncol2009;20:1303-13172008May1;13(5):E318-24.骨質疏松癥 4.抑制破骨細胞活性、抑制破骨細胞前體成熟、促進破骨細胞凋亡后續(xù)治療6mg/4周，連續(xù)觀察20周。JournalofClinicalOncology,Vol20,No3(February1),2002:pp850-856與腫瘤的關系 骨病進展 雙膦酸鹽治療放射性核素骨掃描ColemanRE.46 155.病理性骨折10-40%46 155.11,suppl_1,27-33.抑制破骨細胞活性、抑制破骨細胞前體成熟、促進破骨細胞凋亡I型前膠原C端肽和N端肽一旦發(fā)生ONJ,停用雙膦酸鹽藥物，疾病不易逆轉。30-39ml/分=3.2008May1;13(5):E318-24.TheOncologist2005;10(suppl1):14–18臨床表現(xiàn)(SREs)MRI掃描肌酐清除率(ml/min)<3030-60>60帕米膦酸鈉不推薦延長輸注時間90mg2-4h唑來膦酸不推薦3.0-3.5mg4mg15min伊班膦酸鈉2mg1h4mg1h

6mg15minAnnOncol，2009，20(8):1303-1317The

Oncologist,2005,Vol.10,.suppl_1,19-24根據(jù)腎功能而進行的使用方法的調(diào)整根據(jù)腎功能而進行的使用方法的調(diào)整唑來膦酸伊班膦酸帕米膦酸鈉輕中度腎功能不全需要劑量調(diào)整無需劑量調(diào)整滴注時間：2-4h根據(jù)肌酐清除率進行的劑量調(diào)整＞60ml/分=4mg50-60ml/分=3.5mg40-49ml/分=3.3mg30-39ml/分=3.0mg滴注時間：2-4h嚴重腎功能不全的患者不推薦＜30ml/分，劑量應當減少至2mg，每3-4周一次，輸注時間＞1小時＜30ml/分，不推薦腎功能監(jiān)測每次使用前監(jiān)測不強制，由醫(yī)生靈活決定TheOncologist2005;10(suppl1):19–24AnnOncol2009;20:1303-1317使用雙膦酸鹽存在腎功能損傷的風險，需要進行腎功能監(jiān)測和臨時中斷治療腎功能損傷可以進展為腎衰竭、需要進行腎臟透析、導致患者死亡不同的BPs及不同的使用方法給腎臟造成的損傷程度不一致TheOncologist2005;10(suppl1):19–24唑來膦酸鹽對腎功能的影響唑來膦酸鹽04.7腎功能腎功能在使用唑來膦酸鹽的4.7個月中，腎功能下降停藥后，腎功能部分恢復鏡檢：中毒性急性腎小管壞死(ATN)KidneyInt.2003Jul;64(1):281-9.警告

鑒于帕米膦酸和唑來膦酸不斷有引起急性腎壞死的報道，F(xiàn)DA和歐盟藥品評價機構于2004年底，對上述兩藥的說明書進行了修改，內(nèi)容上增加了腎毒性的警示，要求于每次用藥前后都應進行腎功能的監(jiān)測，一旦出項腎功能受損，應減量或停藥。英國藥品和保健產(chǎn)品管理局(MHRA)2010年發(fā)布有關唑來膦酸的安全性信息，進一步強調(diào)其腎損害風險。對于所有使用唑來膦酸的患者：在每次靜注唑來膦酸前應檢查腎功能；在滴注唑來膦酸后也應考慮監(jiān)測腎功能，尤其對于那些高?；颊撸划斉c其他可影響腎功能藥品聯(lián)合使用時應謹慎。對于使用唑來膦酸的患者，MHRA建議：輕到中度腎功能損害患者應減少劑量；不推薦用于肌苷清除率<30毫升/分的癌癥患者；對于嚴重腎損害患者，應充分評估用藥利弊；如果治療期間患者的腎損害加劇，應停止使用唑來膦酸，并且在血肌酐水平恢復至基線水平10%以內(nèi)，才可恢復使用。伊班膦酸鈉的腎臟安全性與安慰劑相當研究持續(xù)時間(周)未出現(xiàn)腎功能惡化的患者比例(%)p=0.22靜脈使用伊班膦酸鈉治療乳腺癌骨轉移的Ⅲ期隨機雙盲臨床試驗結果顯示：伊班膦酸鈉(6mg/3-4周)治療兩年，出現(xiàn)腎功能惡化的患者比例與安慰劑相當TheOncologist2005;10(suppl1):14–18對于已存在腎功能不全的患者又如何呢？伊班膦酸鈉在腎衰患者中出色的腎臟安全性骨髓瘤患者常發(fā)生腎功能衰竭，發(fā)病時即有20%患者存在，在整個病程中會有50%的人發(fā)生腎功能衰竭在多發(fā)性骨髓瘤患者中選擇適當?shù)碾p膦酸鹽藥物非常重要本研究中21例多發(fā)性骨髓瘤患者，基線時4例腎功能正常，17例腎功能不全，在靜脈注射伊班膦酸6mg后0、24、72小時監(jiān)測血清肌酐水平、αGST水平未出現(xiàn)明顯變化TheOncologist2005;10(suppl1):14–18伊班膦酸鈉的腎臟安全性優(yōu)于唑來膦酸

伊班膦酸鈉和唑來膦酸治療多發(fā)性骨髓瘤4年的腎臟不良反應發(fā)生率（約55％的患者合并有腎臟損害）。Abstract175012006ASCOAnnualMeetingn=376關注腎臟安全性腎臟損害是雙膦酸鹽類藥物的類效應，但在所有同類藥物中，伊班膦酸鈉的腎臟安全性是最出色的，有研究顯示其與安慰劑類似；伊班膦酸鈉可以安全用于已有腎功能損傷的病人并且可以使用大劑量沖擊療法（負荷劑量）：4mg/d連續(xù)使用4天或6mg/d連續(xù)使用3天，能迅速而有效的緩解骨轉移引起的骨痛，且沒有嗎啡類的副作用。TheOncologist,2006Vol.11,suppl_1,27-33.2001;27:165-176.伊班膦酸6mg，連續(xù)3天，靜脈滴注；轉移性前列腺癌 6.靜脈注射伊班膦酸鈉4mg，連續(xù)使用4天(總量16mg)抑制破骨細胞活性、抑制破骨細胞前體成熟、促進破骨細胞凋亡高鈣血癥 10-20%31(suppl):S50TheOncologist2005;10(suppl1):19–2499 144.臨床表現(xiàn)(SREs)30例肺癌轉移性骨痛靜脈注射伊班膦酸鈉6mg,連用3天，以后每3-4周1次伊班膦酸鈉6mg維持治療體內(nèi)沒有酶類能代謝雙膦酸鹽類藥物，只能以原型形式從腎臟排泄，排泄速度與肌酐清除率有關。如病情需要長時間治療可選用伊班膦酸鈉或唑來膦酸＋伊班膦酸鈉延長輸注時間90mg2-4hTheOncologist2005;10(suppl1):14–18抑制癌細胞粘附從而抑制轉移99 144.阿侖膦酸Alendronate伊班膦酸鈉可以安全用于已有腎功能損傷的病人31(suppl):S50負荷劑量的研究59例患者靜脈注射伊班膦酸鈉6mg，連續(xù)使用3天，未出現(xiàn)腎臟事件TreatRev2005；31(suppl):S50

伊班膦酸負荷劑量治療肺癌轉移性骨痛安全有效30例肺癌轉移性骨痛靜脈注射伊班膦酸鈉6mg,連用3天，以后每3-4周1次伊班膦酸鈉6mg維持治療伊班膦酸鈉顯著緩解患者骨痛，改善患者生活質量未出現(xiàn)腎臟毒性腫瘤.2008;28(4):350-52.負荷劑量的研究負荷劑量的研究JClinOncology,2004,Vol22,No17(September1).3587-359218例患者（肺癌、乳腺癌、腎上腺癌、前列腺癌、脂肪肉瘤），應用嗎啡類藥物400mg/天止痛效果不佳，頑固性骨痛持續(xù)存在。靜脈注射伊班膦酸鈉4mg，連續(xù)使用4天(總量16mg)伊班膦酸鈉從第7天到42天顯著改善患者的骨痛伊班膦酸鈉負荷劑量治療阿片類抵抗骨痛患者伊班膦酸鈉負荷劑量治療泌尿系統(tǒng)癌癥骨轉移痛

53例（泌尿系統(tǒng)癌癥晚期骨轉移頑固性骨痛患者）

伊班膦酸6mg，連續(xù)3天，靜脈滴注；后續(xù)治療6mg

/4周，連續(xù)觀察20周。

SeminOncol2004，31:67-72[abstract897].EurJCancer1:S270,2003(suppl5)負荷劑量的研究三.下頜骨壞死雙膦酸鹽導致的下頜骨壞死(ONJ)的發(fā)病率不詳雙膦酸鹽導致的下頜骨壞死的發(fā)生可能和腫瘤患者，放療、化療、合并藥物、牙齒狀況、貧血、使用血管收縮劑局部麻醉等相關1一項對75例使用BPs治療的乳腺癌患者回顧性分析顯示，ONJ的發(fā)生率為5.3%1雙膦酸鹽用藥時間越長，頜骨壞死(Osteonecrosisofthejaw)發(fā)生率越高；靜脈使用雙膦酸鹽3年發(fā)生骨壞死的風險可達21%2一旦發(fā)生ONJ,停用雙膦酸鹽藥物，疾病不易逆轉。1.Cancer2009;115:1631–7.2.MedOralPatolOralCirBucal.2008May1;13(5):E318-24.唑來膦酸鹽造成的頜骨壞死唑來膦酸及帕米膦酸造成的頜骨壞死唑來膦酸鹽造成的頜骨壞死在12個月時顯現(xiàn)，在到達36個月的過程中不斷加重共11.4%的患者確診或高度懷疑頜骨壞死NewEnglandJournalofMedicine,Volume353:99-102July7,2005原發(fā)疾病不同ONJ的發(fā)病率不同不同作者發(fā)表的368例持續(xù)使用雙膦酸鹽類藥物治療的分回顧析結果MedOralPatolOralCirBucal.2008May1;13(5):E318-24.多發(fā)性骨髓瘤46.5%轉移性乳腺癌 38.8%轉移性前列腺癌 6.2%

骨質疏松癥 4.1%其他轉移性疾病 3.5%變形性骨炎 0.8%）伊班膦酸鈉發(fā)生ONJ的幾率很少ONJ的發(fā)生率唑來膦酸鈉（zoledronate）帕米膦酸鈉（pamidronate）阿侖膦酸鈉（alendronate）利塞膦酸鈉（risendronate）伊班膦酸鈉（ibandronate）MedOralPatolOralCirBucal.2008May1;13(5):E318-24.95%的ONJ均發(fā)生在靜脈使用唑來膦酸和帕米膦酸的患者，其他的雙膦酸鹽類藥物極為罕見雙膦酸鹽發(fā)生頜骨壞死的報告在不同研究報告的127例發(fā)生下頜骨壞死事件的分析中，不同雙膦酸鹽的發(fā)生率不同帕米膦酸鈉：42.5%帕米膦酸鈉聯(lián)合唑來膦酸：24.4%唑來膦酸：22.8%阿倫膦酸鈉：7.1%阿倫膦酸鈉聯(lián)合唑來膦酸：1.6%利塞膦酸：0.8%伊班膦酸鈉：0.8%MedOralPatolOralCirBucal2006;11:E456-61Osteocalcin(S)TheOncologist2005;10(suppl1):14–18阿侖膦酸Alendronate骨痛 50-90%如病情需要長時間治療可選用伊班膦酸鈉或唑來膦酸＋伊班膦酸鈉延長輸注時間90mg2-4h靜脈使用伊班膦酸鈉治療乳腺癌骨轉移的Ⅲ期隨機雙盲臨床試驗結果顯示：伊班膦酸鈉(6mg/3-4周)治療兩年，出現(xiàn)腎功能惡化的患者比例與安慰劑相當Cancer2009;115:1631–7.氯屈膦酸推薦劑量1600mg2008May1;13(5):E318-24.肌酐清除率(ml/min)肌酐清除率(ml/min)唑來膦酸鈉（zoledronate）抑制癌細胞粘附從而抑制轉移抑制破骨細胞活性、抑制破骨細胞前體成熟、促進破骨細胞凋亡抑制破骨細胞活性、抑制破骨細胞前體成熟、促進破骨細胞凋亡2003;30(9):678-83鑒于帕米膦酸和唑來膦酸不斷有引起急性腎壞死的報道，F(xiàn)DA和歐盟藥品評價機構于2004年底，對上述兩藥的說明書進行了修改，內(nèi)容上增加了腎毒性的警示，要求于每次用藥前后都應進行腎功能的監(jiān)測，一旦出項腎功能受損，應減量或停藥。伊班膦酸鈉從第7天到42天顯著改善患者的骨痛的，有研究顯示其與安慰劑類似；在應用BPs藥物前，最好先到專業(yè)口腔門診進行檢查，治療相關口腔疾患，并隨時保持口腔潔凈選用雙膦酸鹽藥物時應慎重，如選用唑來膦酸，連續(xù)應用的時間最好控制在一年以內(nèi)，或選用伊班膦酸鈉。如病情需要長時間治療可選用伊班膦酸鈉或唑來膦酸＋伊班膦酸鈉在應用雙膦酸鹽藥物時，盡量避免口腔侵入性手術治療，如拔牙、根管治療等。JClinOncol2005,23(34)8580-7aematologica2006,91(7):968-71ONJ的預防四.胃腸道反應僅見于口服劑型雙膦酸鹽常見惡心嘔吐等消化道反應口服劑型需直立半小時以上以減少對胃腸的刺激如：阿倫膦酸受飲食影響大

小結雙膦酸鹽已成為骨轉移治療不可缺少的一部分。其中Ⅲ代雙膦酸鹽類藥物，降低血鈣、緩解骨痛作用強于前兩代藥物。雙膦酸鹽類的安全性越來越被臨床所重視，其中腎毒性和頜骨壞死已成為近期的熱點。伊班膦酸出色的腎臟安全性,可放心用于腎功能衰退的患者。也是目前唯一可負荷劑量使用的雙膦酸鹽類藥物。雙膦酸鹽類藥物繁多，根據(jù)實際情況選擇。臨床表現(xiàn)(SREs)骨痛

50-90%病理性骨折10-40%脊髓壓迫

<10%骨髓癌病

<10%高鈣血癥

10-20%

骨代謝生化指標AP/BAP(S)Osteocalcin(S)PICP/PINP骨吸收Crosslinksand

crosslinked

telopeptides

NTX,CTX(U,S)Hydroxyproline(U)Calcium(U)骨塑型骨特異性堿性磷酸酶血清骨鈣素I型前膠原C端肽和N端肽I型膠原N末端肽,C末端肽鈣羥脯氨酸骨代謝標志物溶骨性：uNTX、sICTP

成骨性：sBALP輔助診斷骨轉移長期動態(tài)監(jiān)測骨代謝狀況骨轉移的治療目的

緩解疼痛延緩和預防病理性骨折增強功能和活動能力提高生活質量延長生存期54ofpage35雙膦酸鹽打破惡性循環(huán)負荷劑量的研究59例患者靜脈注射伊班膦酸鈉6mg，連續(xù)使用3天，未出現(xiàn)腎臟事件TreatRev2005；31(suppl):S50負荷劑量的研究JClinOncology,2004,Vol22,No17