擬膽堿藥和抗膽堿藥【未打印】

1擬膽堿藥和抗膽堿藥CholinergicAgentsandAnticholinergicAgents當(dāng)前第1頁\共有105頁\編于星期一\1點2膽堿能藥物作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)

神經(jīng)系統(tǒng)外周神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳出神經(jīng)系統(tǒng)傳入神經(jīng)系統(tǒng)自主神經(jīng)系統(tǒng)運動神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)系統(tǒng)副交感神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能藥物

鎮(zhèn)靜催眠藥

阿片類鎮(zhèn)痛藥神經(jīng)退行性疾病

……局麻藥當(dāng)前第2頁\共有105頁\編于星期一\1點3

乙酰膽堿N膽堿受體

去甲腎上腺素腎上腺素能受體

乙酰膽堿M膽堿受體乙酰膽堿N膽堿受體效應(yīng)器骨骼肌自主神經(jīng) 神經(jīng)節(jié)運動神經(jīng) 無神經(jīng)節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)

CNS

乙酰膽堿 神經(jīng)節(jié)

N膽堿受體當(dāng)前第3頁\共有105頁\編于星期一\1點4乙酰膽堿的合成乙酰膽堿儲存于囊泡乙酰膽堿的釋放與受體結(jié)合乙酰膽堿的降解膽堿的再利用當(dāng)前第4頁\共有105頁\編于星期一\1點CH35乙酰膽堿受體AcetylcholineReceptor,AChRH3CON

乙酰膽堿受體的分類O乙酰膽堿Acetylcholine(Ach)

毒蕈堿受體

MuscarinicReceptor,

MReceptor煙堿受體NicotinicReceptor,NReceptor(+)-毒蕈堿Muscarine

N

N(+)-煙堿Nicotine當(dāng)前第5頁\共有105頁\編于星期一\1點6NicotianatabacumJeanNicotdeVillemain(1530-1600)wasaFrenchdiplomatandscholar.當(dāng)前第6頁\共有105頁\編于星期一\1點7當(dāng)前第7頁\共有105頁\編于星期一\1點8

第一節(jié)擬膽堿藥

CholinergicAgents一、M膽堿受體激動劑

MuscarinicreceptorAgonists二、乙酰膽堿酯酶抑制劑AcetylcholinesteraseInhibitors當(dāng)前第8頁\共有105頁\編于星期一\1點9一、M受體激動劑MuscarinicReceptorAgonistsM受體的結(jié)構(gòu)及功能M受體激動劑的臨床應(yīng)用膽堿酯類M受體激動劑生物堿類M受體激動劑當(dāng)前第9頁\共有105頁\編于星期一\1點10M受體的結(jié)構(gòu)-G蛋白偶聯(lián)受體人類M1受體演繹序列當(dāng)前第10頁\共有105頁\編于星期一\1點112000年發(fā)表視紫紅質(zhì)三維結(jié)構(gòu)PalczewskiK,etal.CrystalStructureofRhodopsin:AGProtein-coupledReceptor.Science2000;289:739~745.當(dāng)前第11頁\共有105頁\編于星期一\1點NACh與M1受體相互作用模式俯視圖

M受體上與乙酰膽堿季銨陽離子結(jié)合的負(fù)離子位點Asp105位于第三跨膜區(qū)，與?；嗷プ饔玫腡hr189位于第五跨膜區(qū)，與乙基橋相互作用的Tyr381位于第六跨膜區(qū)。

12OΟ12467

3Asp105

5T189COO-

+

Y381當(dāng)前第12頁\共有105頁\編于星期一\1點13M受體激活后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)αβγGDPαβγGTPαGTPβγ+αGDPβγ+GDPGTPAChreceptorPiasubunitGTPaseactivitycAMPphospholipaseCadenylylcyclaseCa2+channel effector

cGPM IP DG Ca2+secondmassengers當(dāng)前第13頁\共有105頁\編于星期一\1點14M受體激動劑的臨床應(yīng)用當(dāng)前第14頁\共有105頁\編于星期一\1點ACh對所有膽堿能受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過生物膜，因此生物利用度極低。ACh化學(xué)穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。

15O乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造

OCH3N+(CH3)3當(dāng)前第15頁\共有105頁\編于星期一\1點NOΟ12467

3Asp105

5T189COO-

+

Y381M受體激動劑的基本藥效團模型1：含有帶正電荷的氮原子，可以與受體上羧基陰離子結(jié)合；2：含有一個氧原子，最好是酯基原子，可與受體形成氫鍵；3：?；┒藷N基與受體發(fā)生疏水作用；4：氮原子與酯氧原子以1,2-亞乙基相連。

16當(dāng)前第16頁\共有105頁\編于星期一\1點17ON+以兩個碳原子長度為最好若有甲基取代，N樣作用大為減弱，M樣作用與乙酰膽堿相當(dāng)若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2代替活性下降氮上以甲基取代為最好，若以氫或大基團如乙基取代則活性降低，若三個乙基則為抗膽堿活性膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系

若有甲基取代可阻止膽堿酯酶的作用，延長作用時間，且N樣作用大于M樣作用被乙基或苯基取代活性下降五原子規(guī)則

帶正電荷的氮是活性必需的，

O氨甲?；〈辊ユI穩(wěn)定當(dāng)前第17頁\共有105頁\編于星期一\1點名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用乙酰膽堿Acetylcholine

O

+

N(CH)

33CH3O—醋甲膽堿Methacholine

OCH3 +-

N(CH)Cl

33H3CO口腔粘膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑卡巴膽堿Carbachol

O

+-

N(CH)Cl

33H2NO青光眼；縮瞳氯貝膽堿Bethanechol

OCH3

+-

N(CH)Cl

33H2NO腹氣脹；尿潴留18膽堿酯類M受體激動劑當(dāng)前第18頁\共有105頁\編于星期一\1點膽堿酯類M受體激動劑

氯貝膽堿BethanecholChloride（±）-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl- 1-propanaminiumchloride

19OOH2NN+(CH3)3Cl-CH3當(dāng)前第19頁\共有105頁\編于星期一\1點20Bethanechol的手性:S-異構(gòu)體的活性大大高于R-異構(gòu)體.CH3OHO

CH2N+(CH3)3NH2HOH3C O

CH2N+(CH3)3NH2S-(+)-BethanecholR-(-)-Bethanechol當(dāng)前第20頁\共有105頁\編于星期一\1點名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用

毒蕈堿Muscarine

HO

+

N(CH)

33HC

3O—毛果蕓香堿

Pilocarpine

O O NHC

3

N CH

3縮瞳、青光眼

檳榔堿Arecoline

O CH

3

ONCH

3驅(qū)絳蟲藥，瀉藥21

生物堿類M受體激動劑

生物堿（alkaloid）是存在于自然界（主要為植物，但有的也存在于動物）中的一類含氮的堿性有機化合物，有似堿的性質(zhì)大多數(shù)有復(fù)雜的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，氮素多包含在環(huán)內(nèi)，有顯著的生物活性，是中草藥中重要的有效成分之一。當(dāng)前第21頁\共有105頁\編于星期一\1點

叔胺類化合物。但在體內(nèi)仍以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式。不穩(wěn)定。

22生物堿類M受體激動劑

毛果蕓香堿PilocarpineNNOH3CCH3OepimerizationNaOH,H2ONH3COONaOHNNOH3CCH3OH

N CH3毛果蕓香酸鈉鹽異毛果蕓香堿1/6~1/20蕓香科植物當(dāng)前第22頁\共有105頁\編于星期一\1點23NNH3COOR'ORPilocarpine的衍生藥物

前藥：生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性

CH3氨甲酸酯類似物：長效NOH3C

NNCH3O當(dāng)前第23頁\共有105頁\編于星期一\1點選擇性M受體亞型激動劑

西維美林Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥癥呫諾美林Xanomeline（M1） 阿爾茨海默病N

OSCH3NSNOCH3NCH3

24當(dāng)前第24頁\共有105頁\編于星期一\1點25黑寡婦蜘蛛釋放的毒液可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)所有的囊泡釋放出全部的乙酰膽堿。痙攣性疼痛和肌肉強直；煩躁、焦慮、出汗、頭痛、眩暈、眼瞼下垂和水腫、皮膚出疹、瘙癢，嚴(yán)重的有呼吸困難、惡心、嘔吐、流涎增加和體弱無力、傷口周圍皮膚溫度升高。當(dāng)前第25頁\共有105頁\編于星期一\1點26二、乙酰膽堿酯酶抑制劑AcetylcholinesteraseInhibitors乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)及其水解乙酰膽堿的機理可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑當(dāng)前第26頁\共有105頁\編于星期一\1點27乙酰膽堿的合成乙酰膽堿儲存于囊泡乙酰膽堿的釋放與受體結(jié)合乙酰膽堿的降解膽堿的再利用ACh的生物合成、貯存、釋放和攝取當(dāng)前第27頁\共有105頁\編于星期一\1點28乙酰膽堿的生物合成及降解CholineCholineacetyltransferaseCholineN-methyltransferaseSerinedecarboxylaseHON+(CH3)3HONH2HOCOOH

NH2SerineAcetylcholineOOCH3N+(CH3)3AcetylcholinesteraseOHOCH3+HON+(CH3)3AceticacidCholine當(dāng)前第28頁\共有105頁\編于星期一\1點29乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)蛇毒素Fasciculin與鼠乙酰膽堿酯酶復(fù)合物二聚體的條帶結(jié)構(gòu)當(dāng)前第29頁\共有105頁\編于星期一\1點30乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)乙酰膽堿酯酶單體為橢球型分子，其分子結(jié)構(gòu)最顯著的特點是在表面有一向內(nèi)凹陷的深而窄的峽谷。其催化三聯(lián)體的構(gòu)成（Ser-His-Glu）與通常絲氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。AChE活性中心位于谷底，由三個主要區(qū)域組成：酯解部位陰離子部位疏水性區(qū)域當(dāng)前第30頁\共有105頁\編于星期一\1點OO31乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制N+OCCH3ONHNHis-CGluOSerOHN+OHNHN-CGluOSerOCCH3ONHHis-OGluOCSerOOHCH3CO HNNHNHis-OGluOCSerOHACh-AChE可逆復(fù)合物

His乙?；笍V義堿催化乙?；傅乃庥坞x酶當(dāng)前第31頁\共有105頁\編于星期一\1點AChESerOH+(CH3)3N32乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制(CH3)3N+OH(CH3)3N+OCH3HOOSerAChE

A+OCH3OOSerAChEOBH3C+AChESerOH+OOHH3C當(dāng)前第32頁\共有105頁\編于星期一\1點可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿季銨類：溴新斯的明叔胺類：鹽酸多奈哌齊其他類天然資源有限，合成困難；水溶液不穩(wěn)定；毒性大；作用特異性差；成癮性。

33當(dāng)前第33頁\共有105頁\編于星期一\1點34OOHNH3C

CH3NN

CH3CH3

毒扁豆堿Physostigmine用芳香胺代替三環(huán)結(jié)構(gòu)引入季銨離子，增強與酶的結(jié)合，降低中樞作用二甲氨基甲酸酯更穩(wěn)定水解成酚失去酶抑制活 性NNHOOH2NOOH2NONONONONONBr無活性有一定活性活性增強更穩(wěn)定溴新斯的明當(dāng)前第34頁\共有105頁\編于星期一\1點溴新斯的明NeostigmineBromideN+(CH3)3Br-O

O主要抑制神經(jīng)肌肉連接處的膽堿酯酶，而對其他部位很少作用，臨床上用于重癥肌無力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留。

35H3CCH3N可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑當(dāng)前第35頁\共有105頁\編于星期一\1點NeostigmineBromide的代謝

主要代謝物是酯水解產(chǎn)物溴化3-羥基苯基三甲銨， 具有與Neostigmine相似但較弱的活性。N+(CH3)3Br-HON+(CH3)3Br-OO

36H3CCH3N水解當(dāng)前第36頁\共有105頁\編于星期一\1點Neostigmine與乙酰膽堿酯酶的相互作用過程OH37ON+(CH3)3Br-HOO(CH3)2NOCSerAChEN+(CH3)3Br-O(CH3)2NOAChE-Ser-OH+(CH3)2NH2O+AChE-Ser-OH

+當(dāng)前第37頁\共有105頁\編于星期一\1點38Neostigmine的合成當(dāng)前第38頁\共有105頁\編于星期一\1點NeostigmineBromide同型藥物N+(CH3)3Br-OOH3CCH3NBr-OON(CH3)2CH3OON(CH3)2

+N

+NON(CH3)3N+OBr-

CH3(CH2)10NON+(CH3)3CH3O.2Br-溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide芐吡溴銨BenzpyriniumBromide地美溴銨DemecariumBromide

39當(dāng)前第39頁\共有105頁\編于星期一\1點敵敵畏Dichlorvos,DDVP

40OCl有機磷酸酯的抗膽堿酯酶作用

不可逆膽堿酯酶抑制劑

ClpO

OCH3OCH3當(dāng)前第40頁\共有105頁\編于星期一\1點41沙林Sarin神經(jīng)毒劑！當(dāng)前第41頁\共有105頁\編于星期一\1點42NHNHis-OGluOCSerOOHCH3CO H膽堿酯酶復(fù)能藥

√ √x當(dāng)前第42頁\共有105頁\編于星期一\1點膽堿酯酶復(fù)能藥對形成不久的磷?；憠A酯酶有復(fù)能作用，對老化的磷酰膽堿酯酶復(fù)能效果差。難透過血腦屏障，對中樞系統(tǒng)的解毒作用效果差。

43易透過BBB，兼有阿托品樣作用。當(dāng)前第43頁\共有105頁\編于星期一\1點

擬膽堿藥小結(jié)擬膽堿藥

直接作用乙酰膽堿氯貝膽堿卡巴膽堿毛果蕓香堿

44間接作用（可逆）

毒扁豆堿

溴新斯的明間接作用（不可逆）

敵敵畏 樂果 沙林乙酰膽堿酯酶復(fù)活藥

碘解磷定 雙復(fù)磷當(dāng)前第44頁\共有105頁\編于星期一\1點45非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥--抗AD藥——《神經(jīng)退行性疾病治療藥物》NH2N(CH3)2CH3NOOH3CCH3OCH3OCH3ON他克林Tacrine多奈哌齊Donepezil卡巴拉汀Rivastigmine

第一個治療AD的藥物…N當(dāng)前第45頁\共有105頁\編于星期一\1點46本節(jié)要求掌握：M受體激動劑的臨床應(yīng)用膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用機制溴新斯的明名稱、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)及用途熟悉：乙酰膽堿的生物合成及降解過程氯貝膽堿、毛果蕓香堿的結(jié)構(gòu)及特點了解：M受體的結(jié)構(gòu)及功能當(dāng)前第46頁\共有105頁\編于星期一\1點47第二節(jié)抗膽堿藥Anti-cholinergicAgents當(dāng)前第47頁\共有105頁\編于星期一\1點48臨床——膽堿受體拮抗劑：能與膽堿能受體結(jié)合，但不能引發(fā)受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)。分為M和N膽堿受體拮抗劑當(dāng)前第48頁\共有105頁\編于星期一\1點

擬膽堿藥小結(jié)擬膽堿藥

直接作用乙酰膽堿氯貝膽堿卡巴膽堿毛果蕓香堿

49間接作用（可逆）

毒扁豆堿

溴新斯的明間接作用（不可逆）

敵敵畏 樂果 沙林乙酰膽堿酯酶復(fù)活藥

碘解磷定 雙復(fù)磷當(dāng)前第49頁\共有105頁\編于星期一\1點OOHNH3C

CH3NN

CH3CH3

毒扁豆堿Physostigmine

50用芳香胺代替三環(huán)結(jié)構(gòu)引入季銨離子，增強與酶的結(jié)合，降低中樞作用二甲氨基甲酸酯更穩(wěn)定水解成酚失去酶抑制活 性當(dāng)前第50頁\共有105頁\編于星期一\1點51臨床——膽堿受體拮抗劑：能與膽堿能受體結(jié)合，但不能引發(fā)受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)。分為M和N膽堿受體拮抗劑當(dāng)前第51頁\共有105頁\編于星期一\1點52一、M受體拮抗劑MuscarinicReceptorantagonists可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M受體。當(dāng)前第52頁\共有105頁\編于星期一\1點53

乙酰膽堿N膽堿受體無神經(jīng)節(jié)

乙酰膽堿N膽堿受體

去甲腎上腺素腎上腺素能受體

乙酰膽堿M膽堿受體乙酰膽堿N膽堿受體效應(yīng)器骨骼肌神經(jīng)節(jié)神經(jīng)節(jié)自主神經(jīng)運動神經(jīng)CNS解痙（松弛平滑?。?散瞳 抑制腺體分泌 加快心律 有機磷中毒解救臨床用途M受體阻斷藥大多對運動神經(jīng)無影響：當(dāng)前第53頁\共有105頁\編于星期一\1點54（一）茄科生物堿類M受體拮抗劑（二）合成M受體拮抗劑當(dāng)前第54頁\共有105頁\編于星期一\1點（一）茄科生物堿類M受體拮抗劑NOOHCH3NOOHCH3ONCH3OOHHO

O

阿托品Atropine

O

東莨菪堿Scopolamine

O

山莨菪堿AnisodamineNO

O

樟柳堿AnisodineCH3OHOOH

顛茄生物堿是一類從茄科植物如顛茄、莨菪和曼陀羅等提取的生物堿，具有對M受體阻斷作用。這類生物堿都是由莨菪醇（Tropine）與不同有機酸所成的酯。

55當(dāng)前第55頁\共有105頁\編于星期一\1點曼陀羅花（醉心花）學(xué)名：Daturastramonium英文名:thornapple原產(chǎn)印度，花名亦系梵語音譯。主要成份為莨菪堿、東莨菪堿及少量阿托品?！奥榉猩ⅰ?、“蒙汗藥”關(guān)云長“刮骨療傷”、曹操

56當(dāng)前第56頁\共有105頁\編于星期一\1點茄科生物堿類的結(jié)構(gòu)特征NOOHCH3NOOHCH3ONCH3OOHHO

O

(-)-莨菪堿

天仙子胺Hyoscyamine

O

東莨菪堿Scopolamine

O

山莨菪堿AnisodamineNO

O

樟柳堿Anisodine

57CH3OHOOHTropineTropicAcid當(dāng)前第57頁\共有105頁\編于星期一\1點58托品（莨菪醇）Tropine的立體化學(xué)123457

8N6

N

HOHOH椅式構(gòu)象船式構(gòu)象托烷（莨菪烷）和托品：各有2個手性碳原子C-1和C-5，由于內(nèi)消旋無旋光性。

H N當(dāng)前第58頁\共有105頁\編于星期一\1點59（1）硫酸阿托品AtropineSulphate有機磷酸酯的中毒的解救（why？）。

（莨菪堿的外消旋體）

天然：S-(-)-托品酸 托品酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化（why）

左旋體抗M膽堿作用比消旋體強2倍 左旋體的中樞興奮作用比右旋體強8~50倍，毒性 更大 所以臨床用更安全、也更易制備的外消旋體。治療內(nèi)臟絞痛（本品與東莨菪堿可能是已知最強的解痙藥）。散瞳（阻斷眼部所有膽堿能作用）。當(dāng)前第59頁\共有105頁\編于星期一\1點R=-CH360Atropine的半合成類似物N+H3CRNCH3

.Br-OH

OH

O O

溴甲阿托品

AtropineMethobromide，胃腸道R=-CH(CH3)2異丙托溴銨

IpratropiumBromide，支氣管

季銨，中樞作用弱。

O O

后馬托品

Homatropine

眼科散瞳，不抑制腺體分泌。當(dāng)前第60頁\共有105頁\編于星期一\1點61NCH3O（2）東莨菪堿及其衍生物NCH3

OO

OH O O

氧化東莨菪堿是東莨菪堿的N-氧化產(chǎn)物，進 入體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)闁|莨菪堿其 作用，可看為前藥。

OH O O

東莨菪堿A.與阿托品相比，結(jié)構(gòu)多了一個氧橋；B.藥理作用類似阿托品，但中樞作用更 強，半衰期更長；（1）本品和阿托品 可能是目前最強的解痙藥；（2）是目 前最有效地抗暈動癥藥物（如何使 用？）；（3）阻斷短期記憶。當(dāng)前第61頁\共有105頁\編于星期一\1點62東莨菪堿的半合成類似物R=-CH3甲溴東莨菪堿ScopolamineMethobromideR=-C2H5氧托溴銨OxitropiumBromideR=-C4H9丁溴東莨菪堿ScopolamineButylbromide.Br-N+OOHOH3C ORN+OOCH3H3C OSSOH.Br-支氣管胃腸道

噻托溴銨

TiotropiumBromideM1，M3，長效吸入劑季銨，中樞作用弱。當(dāng)前第62頁\共有105頁\編于星期一\1點NCH3OHHONCH3OHOOH

O O

山莨菪堿

Anisodamine藥理作用與阿托品類似，具有明顯的外周抗膽堿作用，中樞作用較弱（why）。

63

O O

樟柳堿

Anisodine藥理作用與山莨菪堿類似，中樞作用強于山莨菪堿。（3）山莨菪堿和樟柳堿當(dāng)前第63頁\共有105頁\編于星期一\1點64茄科生物堿類的中樞作用：氧橋↑，羥基↓NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHO阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿AnisodamineNOCH3OHOOOH>>

>樟柳堿Anisodine?當(dāng)前第64頁\共有105頁\編于星期一\1點NACh與M1受體相互作用模式俯視圖

M受體上與乙酰膽堿季銨陽離子結(jié)合的負(fù)離子位點Asp105位于第三跨膜區(qū)，與?；嗷プ饔玫腡hr189位于第五跨膜區(qū)，與乙基橋相互作用的Tyr381位于第六跨膜區(qū)。

65OΟ12467

3Asp105

5T189COO-

+

Y381當(dāng)前第65頁\共有105頁\編于星期一\1點阿托品乙酰膽堿241 57T189Y381

6

3Asp105

COO-阿托品與M受體相互作用模式俯視圖

66當(dāng)前第66頁\共有105頁\編于星期一\1點322321245n23藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基醇酯?；系拇蠡鶊F：阻斷M受體功能

67合成M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式乙酰膽堿阿托品

（二）合成M受體拮抗劑

顛茄生物堿雖是強效的抗膽堿藥，但是由于藥理活性廣泛，在應(yīng)用時常導(dǎo)致如口干、心悸。視力模糊等副作用的產(chǎn)生。當(dāng)前第67頁\共有105頁\編于星期一\1點68力或范德華力與M受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。當(dāng)R1和R2為環(huán)結(jié)構(gòu)時，可產(chǎn)生強的拮抗活性，兩個環(huán)不一樣時活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)。但環(huán)狀基團不能過大，如R1和R2為萘基時則無活性。合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系-1

阿托品

R1和R2部分為較大基團，通過疏水性氨基乙醇酯類

X貝那替秦

X丙胺太林當(dāng)前第68頁\共有105頁\編于星期一\1點69合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系-2R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時，可通過形成氫鍵使與受體結(jié)合增強，比R3為H時抗膽堿活性強，所以大多數(shù)M受體強效拮抗劑的R3為OH。N苯海索二環(huán)丙醇胺類中樞：PD

XO O

OH

貝那替秦氨基乙醇酯類當(dāng)前第69頁\共有105頁\編于星期一\1點X是酯鍵-COO-X是-O-將X去掉且R3為OH氨基醇酯類氨基醚類氨基醇類將X去掉且R3為H，R1為酚苯基氨基酚類X是酰胺或?qū)去掉且R3為甲酰胺，氨基酰胺類

70OH合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系-3

ON

O貝那替秦苯海索當(dāng)前第70頁\共有105頁\編于星期一\1點71OCH3N+

CH3

OOHBr-ONCH3NOHOHH3CHNCH3H3CH3CNOOHCH3N+H3CCH3CH3.I-OH3C格隆溴銨CH3CH3

奧芬那君CH3

丙環(huán)定托特羅定

N托吡卡胺NH2CH3

異丙碘銨當(dāng)前第71頁\共有105頁\編于星期一\1點72N上取代基也可形成雜環(huán)。苯海索合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系-4

丙胺太林

氨基部分通常為季銨鹽或叔胺 結(jié)構(gòu)。

R4、R5通常以甲基、乙基或異 丙基等較小的烷基為好。當(dāng)前第72頁\共有105頁\編于星期一\1點合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系-5環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長度一般在2~4個碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失。

731245n23當(dāng)前第73頁\共有105頁\編于星期一\1點溴丙胺太林Br-

O

中樞副作用小，外周抗M膽堿作用與Atropine類似，及弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用。特點是對胃腸道平滑肌有選擇性，主要用于胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療。

74OH3C OPropanthelineBromide

CH3CH3

CH3CH3

+N當(dāng)前第74頁\共有105頁\編于星期一\1點75Br-OOH3C OCH3CH3

CH3CH3

+NOSynthesisofPropanthelineBromide

OOHOCOOHClC6H5OHCOOHOH2SO4Zn,NaOHCNOCOOHOHOCH2CH2N(CH(CH3)2)2CH3BrOONH3C OCH3CH3CH3

NaOH,Cu醚化反應(yīng)親核取代傅克?；€原反應(yīng)

NaCN CH2COOH親核取代

1)NaOH 2)HCl氰基水解酯化反應(yīng)成鹽：季銨化當(dāng)前第75頁\共有105頁\編于星期一\1點M受體亞型選擇性拮抗劑（了解）NNO

H NOO

NH NO

SCH3

N N CH3哌侖西平Pirenzepine

N N CH3替侖西平TelenzepineM1，M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎

76當(dāng)前第76頁\共有105頁\編于星期一\1點M受體亞型選擇性拮抗劑（了解）M2，竇性心動過緩，心傳導(dǎo)阻滯

77HNOONNCH3

CH3奧騰折帕Otenzepad

ONOCH3H3CN

H3C喜巴辛Himbacine當(dāng)前第77頁\共有105頁\編于星期一\1點M受體亞型選擇性拮抗劑（了解）索非那新Solifenacin達(dá)非那新DarifenacinM3，尿頻、尿失禁

78NOONNOH2NO當(dāng)前第78頁\共有105頁\編于星期一\1點79二、N受體拮抗劑NicotinicReceptorAntagonists可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的N受體。當(dāng)前第79頁\共有105頁\編于星期一\1點80N受體的分布和N受體拮抗劑的作用N1受體分布：神經(jīng)節(jié)N1受體拮抗劑——神經(jīng)節(jié)阻斷藥主要藥理作用：治療高血壓N2受體分布：神經(jīng)骨骼肌N2受體拮抗劑——神經(jīng)肌肉阻斷藥主要藥理作用：松弛骨骼肌當(dāng)前第80頁\共有105頁\編于星期一\1點81配體門控受體家族，本身既是受體，又是離子通道。N受體的結(jié)構(gòu)：5個亞基及其跨膜結(jié)構(gòu)當(dāng)前第81頁\共有105頁\編于星期一\1點82N受體的結(jié)構(gòu)配體門控受體家族，本身既是受體，又是離子通道。神經(jīng)節(jié)和腎上腺髓質(zhì)為N1受體亞型，骨骼肌為N2受體亞型。由五個亞基圍成一個百合花瓣狀的中部較細(xì)的跨細(xì)胞膜通道。隨分布不同五個亞基的類型和數(shù)目有所不同。每一個亞基都有四段疏水性的跨膜區(qū)（M1-M4），第二跨膜區(qū)M2在通道內(nèi)壁表面。當(dāng)前第82頁\共有105頁\編于星期一\1點83乙酰膽堿激動N受體打開離子通道的機制在每個α亞基上各有一個高親和性的乙酰膽堿結(jié)合位點，當(dāng)乙酰膽堿與這兩個位點結(jié)合后，離子通道發(fā)生變構(gòu)，從關(guān)閉狀態(tài)變?yōu)殚_放狀態(tài)，產(chǎn)生Na＋、Ca2＋內(nèi)流，K＋外流，使細(xì)胞膜去極化，從而發(fā)揮相應(yīng)功能。當(dāng)前第83頁\共有105頁\編于星期一\1點84N受體拮抗劑的分類NicotinicReceptorAntagonists

在自主神經(jīng)系統(tǒng)選擇性拮抗N1受體，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。神經(jīng)肌肉阻斷劑（N2受體拮抗劑）

與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛，因此又稱為骨骼肌松弛藥。臨床用作麻醉輔助藥。神經(jīng)節(jié)阻斷劑（N1受體拮抗劑）本節(jié)不詳述當(dāng)前第84頁\共有105頁\編于星期一\1點85神經(jīng)肌肉阻斷劑(N2受體拮抗劑)NeuromuscularBlockingAgents非去極化型（nondepolarizing）肌松藥：

和乙酰膽堿競爭，與N2受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，通過阻斷乙酰膽堿與N2受體的結(jié)合，使骨骼肌松弛，因此又稱為競爭性肌松藥。去極化型（depolarizing）肌松藥：

與N2受體結(jié)合并激動受體，使終板膜及鄰近肌細(xì)胞膜長時間去極化，阻斷神經(jīng)沖動的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。臨床應(yīng)用較少，本節(jié)不詳述。當(dāng)前第85頁\共有105頁\編于星期一\1點86非去極化型肌松藥NondepolarizingNeuromuscularBlockingAgents四氫異喹啉類N受體拮抗劑氯筒箭毒堿(天然生物堿)苯磺阿曲庫銨甾類N受體拮抗劑馬洛易亭(天然生物堿)泮庫溴銨當(dāng)前第86頁\共有105頁\編于星期一\1點NH3C+87箭毒木，?？品兰?，防己科

右旋氯筒箭毒堿

d-TubocurarineChloride

臨床上第一個非去極化型肌松藥。H3COHOOCH3CH3HOHONOCH3HH+.2Cl-.5H2O當(dāng)前第87頁\共有105頁\編于星期一\1點88毒標(biāo)槍蛙(poison-dart-frog)毒箭蛙(poison-arrow-frog)當(dāng)前第88頁\共有105頁\編于星期一\1點89HN異喹啉四氫異喹啉芐基NO

右旋氯筒箭毒堿的結(jié)構(gòu)分析

——芐基異喹啉類

NHH3COHOCH3CH3OHN

OOCH3H3CHHH當(dāng)前第89頁\共有105頁\編于星期一\1點90NOHOCH3CH3OOHNH3CHHH2Cl-5H2OAB

右旋氯筒箭毒堿d-TubocurarineChloride

H3CO

OCH3芐基異喹啉是基本藥效團骨架。雙季銨結(jié)構(gòu)，甲基化作用增強。兩季銨氮原子間隔9~12個碳原子是活性必需。有兩個手性中心（A&B):R&S.NOH3COCH3CH3OCH3N

H3CH3CHH

O

2Cl-5H2OOCH3BA

氯甲左箭毒堿l-TubocurarineMethochloride

H3CO我國藥學(xué)工作者從防己科植物海南輪環(huán)藤中分離得到左旋箭毒堿，季銨化得氯甲左箭毒堿，具相似肌松作用。體內(nèi)不易代謝，易蓄積中毒。當(dāng)前第90頁\共有105頁\編于星期一\1點NNa目的：保持或強化活性，降低毒性保留藥效結(jié)構(gòu)

含有芐基四氫異喹啉結(jié)構(gòu)

雙季銨結(jié)構(gòu)

兩季銨氮原子間相隔9~12個原子軟藥原理，加速藥物代謝OOCH3H3CO HO HH3C+

H+

OHCH3CH3 .2Cl-.5H2O

HbO生物堿類N受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化

右旋氯筒箭毒堿d-TubocurarineChloride軟藥(SoftDrug)：本身有活性的藥物，在體內(nèi)起作用后，經(jīng)人為設(shè)計可預(yù)料和可控制的代謝途徑，生成無毒和無藥理活性的代謝產(chǎn)物。硬藥(HardDrug)：本身有活性的藥物，在體內(nèi)很難代謝和排除體外。前藥(Prodrug)：體外無活性或活性小，在體內(nèi)代謝為活性物質(zhì)而發(fā)揮作用。

91當(dāng)前第91頁\共有105頁\編于星期一\1點NNa92OOCH3H3CO HO HH3C+

H+

OHCH3CH3 .2Cl-.5H2O

HbOd-TubocurarineChloride生物堿類N受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化

右旋氯筒箭毒堿目的：保持或強化活性，降低毒性保留藥效結(jié)構(gòu)

含有芐基四氫異喹啉結(jié)構(gòu)

雙季銨結(jié)構(gòu)

兩季銨氮原子間相隔9~12個原子軟藥原理，加速藥物代謝NH3COHOCH3OCH3H3COOONOCH3OHH3COCH3OCH3OOn當(dāng)前第92頁\共有105頁\編于星期一\1點93Hofmann消除反應(yīng)X=吸電子基團：pH=7.4,37CX=H或C：pH=10~14,100Cαβ當(dāng)前第93頁\共有105頁\編于星期一\1點94四氫異喹啉類N受體拮抗劑的主要代謝方式H3COHONCH3OCH3H3COOOOCH3OHNCH3

OCH3OCH3OOHOOOCH3

HNH3COCH

OHOCH3OOaH3CO HONCH3OHO

H3CO OCH3H3COHONCH3H3CO OCH3OOOHbH3CONCH3OCH3

HOH3COOHOHOOHba:Hofmann消除b:酯水解當(dāng)前第94頁\共有105頁\編于星期一\1點AtracuriumBesylate

苯磺阿曲庫銨H3COH3COOCH3H3COOON+OOOCH3OCH3

OCH3OCH3+NCH3H3CSOO O-.2其非去極化型肌松作用強度約為右旋氯筒箭毒堿的1.5倍（活性增強）不影響心、肝、腎功能，無蓄積性，是比較安全的肌松藥，解決了其它神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷－蓄積中毒問題（毒性降低）。臨床上廣泛用作全身麻醉輔助藥。

95當(dāng)前第95頁\共有105頁\編于星期一\1點96Atracurium的同型藥物CH3OCH3 OCH3HOOH3COH3COOOCH3

OCH3

OCH3OCH3

OCH3OH

H3COH3COH3COH3C+

N+N2Cl-2Cl-H3COH3CO

+NHOCH3OCH3HOH3COH3COOCH3

OCH3OCH3

OCH3DoxacuriumChloride

O OMivacuriumChloride多庫氯銨

OCH3米庫氯銨長效？

H3C+

N短效？思考題：米庫氯銨的體內(nèi)主要代謝途徑？當(dāng)前第96頁\共有105頁\編于星期一\1點97(Malouetine)

雙吡咯烷鎓氨基甾體類非去極化型肌松藥

N

馬洛易亭NNN

(Dipyrrolidinium)

Malouetisbequaertiana具有較強的肌松作用，但是作用時間太短。結(jié)構(gòu)改造時發(fā)現(xiàn)，