兒童肝功能衰竭

兒童急性肝衰竭急性肝衰竭（ALF）是嚴重的肝病癥候群。臨床上雖屬罕見或少見，但因為一旦發(fā)生病死率極高，因此必須予以足夠重視。多年來，各國學(xué)者對肝衰竭的定義、分類、診斷和治療等問題不斷進行探索，2005年美國肝病學(xué)會發(fā)布了對急性肝衰竭處理的建議[1]。為適應(yīng)臨床工作的需要，規(guī)范我國肝衰竭的診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會感染病分會和中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會組織國內(nèi)有關(guān)專家于2006年制定了我國第一部《肝衰竭診療指南》[2]。這些建議和指南針對成人肝衰竭而制定，兒童肝衰竭的病因及臨床表現(xiàn)等與成人都有較大差別。2008年8月28-30日在上海召開的第九次全國兒科肝病學(xué)術(shù)會議由中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會主辦，上海市肝病學(xué)會和上海市感染病學(xué)會協(xié)辦，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會小兒肝病及感染學(xué)組和復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院承辦。為提高對兒童急性肝功能衰竭的診斷水平和救治能力，會議特邀中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會主任委員李蘭娟院士和英國國王學(xué)院醫(yī)院兒童肝病科主任、歐洲兒童肝病專委會主席AnilDhawan教授等就有關(guān)問題作了專題報告。特將其中的新進展進行總結(jié)。一、兒童肝衰竭的定義急性肝衰竭最初的定義為無慢性肝病的患者，在起病8周內(nèi)出現(xiàn)大塊的肝壞死伴肝性腦病。以后許多學(xué)者認為一些先前無癥狀的慢性肝病，包括肝豆?fàn)詈俗冃?、垂直獲得性HBV或自身免疫性肝炎患者可能已存在肝硬化,但呈急性起病者,仍應(yīng)納入ALF范疇。還有學(xué)者不以最早出現(xiàn)癥狀的時間，而以出現(xiàn)黃疸到進展為肝性腦病的時間進行分類。2005年美國肝病學(xué)會(AASLD)定義為原來沒有肝硬化的患者,在發(fā)病26周內(nèi)出現(xiàn)凝血障礙(INR≥1.5)和不同程度神智障礙(肝性腦病)，包括急性起病表現(xiàn)的肝豆?fàn)詈俗冃缘取＜韧鶉鴥?nèi)對于肝衰竭多稱為重型肝炎，但命名、分類和定義等和國際上所稱的肝衰竭并不一致。我國《肝衰竭診療指南》將肝衰竭定義為由多種因素引起肝細胞嚴重損害，導(dǎo)致其合成、解毒和生物轉(zhuǎn)化等功能障礙，出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝性腦病和腹水等為主要臨床表現(xiàn)的一種臨床綜合征。臨床上可將其分為急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭四種。急性肝衰竭指起病2周以內(nèi)出現(xiàn)肝衰竭表現(xiàn)，亞急性肝衰竭指起病15天至24周出現(xiàn)肝衰竭，分別相當(dāng)于既往的急性或亞急性重癥肝炎。慢加急性肝衰竭之在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)急性或亞急性肝衰竭，是本次肝衰竭標準中新提出的。慢性肝衰竭指在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)肝功能進行性減退或造成失代償，是慢性肝硬化的結(jié)果，和國際上的定義相同。上述定義的共同特點是肝性腦病是診斷肝衰竭的必備條件。然而近年來認識到肝性腦病在兒童肝衰竭出現(xiàn)晚，部分嬰兒和較小的兒童根本不出現(xiàn)肝性腦病,直接進入終末期。King’s的資料顯示僅51%的兒童急性肝衰竭出現(xiàn)肝性腦病。其次兒童肝性腦病診斷困難，尤其是在年幼兒童，特別是小嬰兒更加困難。因此現(xiàn)在兒童急性肝衰竭比較公認的定義為在無已知慢性肝病的病人，出現(xiàn)嚴重急性肝功能受損的多系統(tǒng)紊亂，伴或不伴與肝細胞壞死有關(guān)的腦病。根據(jù)這個定義，腦病不是兒童急性肝衰竭的必備條件，同時無已知的慢性肝病意味著急性起病的肝豆?fàn)詈俗冃浴⒆陨砻庖咝愿窝谆蚋腥緯r間未知的乙型肝炎均可包括在內(nèi)。二、兒童急性肝衰竭的病因和病因診斷的重要性成人ALF和兒童ALF在病因?qū)W上有很大區(qū)別。英國資料顯示約53%成人患者由對乙酰氨基酚過量所致，乙型肝炎占9%，而非甲-戊型肝炎占17%；在兒童中，對乙酰氨基酚過量所致占比較小。在一項由歐洲和美洲多中心參加的研究中，331名兒童ALF病人，<20%和對乙酰氨基酚過量相關(guān)，病因未明患兒多達50%，其他較普遍原因是代謝性疾病、自身免疫性疾病、感染性肝炎、嬰兒原發(fā)性皰疹病毒感染等。病因未明的比例如此之高可能和該研究系多中心研究，而并非每個中心在ALF病因診斷上都經(jīng)驗豐富，且并非都盡力明確病因有關(guān)。King’s總結(jié)236例兒童ALF，原因不明病例占31%。盡力明確ALF的病因非常重要。因為如能明確病因，整個病程過程可能因此而改變。嬰幼兒尤其是小嬰兒臨床表現(xiàn)不像成人那么典型，診斷有一定困難，應(yīng)進行綜合評價。病史詢問包括發(fā)病癥狀如黃疸、精神改變、出血傾向、嘔吐和發(fā)熱；肝炎接觸史、輸血史、使用處方藥和非處方藥情況、靜脈用藥史，以及肝豆?fàn)詈俗冃?、?1抗胰蛋白酶缺乏癥、感染性肝炎、嬰兒死亡、自身免疫性疾病的家族史。如果有生長遲緩或癲癇發(fā)作的證據(jù)，應(yīng)該及早進行代謝病評估。伴有瘙癢、腹水或生長遲滯考慮慢性肝病。實驗室檢查應(yīng)包括全血常規(guī)、電解質(zhì)、腎功能試驗、血糖、血鈣、血磷、氨基酸、凝血情況、總膽紅素、直接膽紅素以及血培養(yǎng)等。肝移植是ALF最重要的治療手段，但某些病因是肝移植的禁忌癥。比如King’s在診斷為特發(fā)性ALF前常規(guī)進行骨髓檢查，因為骨髓檢查對診斷噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥、白血病、淋巴瘤、某些類型的貯積性疾病、線粒體病具有非常重要的意義。這些疾病都必須針對原發(fā)病進行治療，而非肝移植。三、腸道微生態(tài)和肝衰竭浙江大學(xué)第一醫(yī)院李蘭娟院士課題組對腸道微生態(tài)失衡和肝衰竭發(fā)生間的關(guān)系進行了系列研究。微生態(tài)平衡是人體健康的重要標志，是提供人體營養(yǎng)、調(diào)控上皮發(fā)育和先天性免疫的不可缺少的“器官”。在兒科濫用抗生素是造成的腸道微生態(tài)失衡的最重要原因。通過血或者準備實施侵入性外科手術(shù)，應(yīng)輸入血漿或其它促凝制品如重組凝血因子Ⅶ，以糾正血漿PT/INR。不推薦預(yù)防性使用新鮮冷凍血漿（FFP）或重組凝血因子Ⅶ糾正凝血障礙。預(yù)防性使用FFP的好處是可能減少出血和感染，然而對照研究中并未顯出對提高生存率有任何益處。由于PT/INR是反映肝臟合成功能的重要指標，預(yù)防性使用FFP干擾對肝臟功能的監(jiān)測，同時使用FFP還可引起液體過量和高粘綜合征。肝功能衰竭時，復(fù)合凝血酶原復(fù)合物的使用更應(yīng)該被認為是禁忌證。因為復(fù)合凝血酶原復(fù)合物制劑中含有少部分活化的凝血酶，由于肝功能的障礙不能將其及時有效清除，因此可誘發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）的發(fā)生。七、顱內(nèi)壓升高的處理顱內(nèi)壓增高在ALF患者中常見，也是導(dǎo)致死亡的主要原因。80%死于ALF的患者存在腦水腫。要嚴密檢測ALF病人顱內(nèi)壓增高的情況，因為臨床體征和CT掃描對ALF病人來說并不敏感。由于患者存在嚴重的凝血功能障礙，放置顱內(nèi)壓檢測儀有較大風(fēng)險，可進行血漿置換糾正凝血功能障礙后再放置顱內(nèi)壓檢測儀。所有ALF患兒都可請神經(jīng)外科醫(yī)生會診?；純撼霈F(xiàn)顱內(nèi)壓增高時要降顱壓并保持腦灌流。亞低溫（Hypothermia）動物模型顯示一定益處，目前已開始在兒童試用。八、人工肝支持治療肝衰竭時大塊肝壞死，藥物治療常難以奏效，人工肝技術(shù)可暫時替代肝臟功能，可使部分急性或亞急性肝衰竭時肝細胞有機會再生，同時也可為肝細胞不能再生者進行肝移植爭取時間。人工肝主要有三種類型，非生物型、生物型和混合型。非生物型技術(shù)已成熟，包括血液灌注、血漿吸附、血漿置換等。選擇性血漿置換可減少用血漿量、避免低蛋白血癥。可根據(jù)病情不同選用不同技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，個性化治療。非生物型人工肝可去除毒性物質(zhì)，補充生物活性物質(zhì)，在全國成人肝衰竭中已有普遍應(yīng)用，僅浙江大學(xué)第一醫(yī)院近年就治療超過千例，但在小年齡兒童中應(yīng)用需要更多的研究。生物型人工肝是目前國內(nèi)外研究的熱點，通過使用外源性肝細胞生物反應(yīng)器可較全面代替肝臟的功能，包括代謝和分泌等功能，已在動物模型等應(yīng)用，初步結(jié)果令人鼓舞。混合型人工肝是將非生物型和生物型相結(jié)合，目前也處于研究階段。連續(xù)性血液濾過透析（CHDF)與分子吸咐再循環(huán)系統(tǒng)(MARS)是近年先后用于ALF治療的新型血液凈化技術(shù)。均能全面清除蛋白結(jié)合毒素及水溶性毒素、降低顱內(nèi)壓、改善腎功能，有助于腦水腫、肝腎綜合征及多器官功能衰竭的防治。分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS），利用有白蛋白相關(guān)結(jié)合位點的膜，將患者血與白蛋白透析液分離開來。白蛋白結(jié)合的物質(zhì)，如膽紅素，芳香族氨基酸，內(nèi)源性苯二氮卓類產(chǎn)物，轉(zhuǎn)移到膜結(jié)合位點，繼而進入白蛋白透析液中被移除[4,12]。有關(guān)兒童的資料非常有限，仍處于臨床研究階段。九、肝移植和肝細胞移植肝移植技術(shù)在ALF治療中發(fā)揮重要作用。近年活體肝移植、劈離式肝移植、部分輔助肝移植等技術(shù)的發(fā)展有效緩解了肝源短缺問題，大大增加了需要肝移植的兒科病人的數(shù)量。使發(fā)生多器官功能障礙和不可逆性肝功能衰竭以前進行肝移植成為可能。目前肝移植是兒科病人實體器官移植后存活率最高者。在西方國家10%-15%的ALF患兒進行了肝移植。移植后存活率的高低取決于三個因素：一是受者的年齡，二是實施手術(shù)的年代，三是移植物的大小。1歲以內(nèi)的患兒肝移植后的10年存活率為65%，較大兒童的十年存活率為79%。1993年以后進行肝移植者的存活率高于1993年以前進行移植者。劈離式肝移植的實施緩解了肝源短缺問題，大大增加了需要肝移植的兒科病人的數(shù)量。使發(fā)生多器官功能障礙和不可逆性肝功能衰竭以前進行肝移植成為可能。治療ALF的另一關(guān)鍵是對損傷的肝臟進行功能支持直到明確損傷是否可逆。輔助性肝移植即保留患者原來的部分肝臟，另外再移植一個或部分肝臟暫時替代原肝臟的功能。最終患兒的肝臟是去除還是全部保留取決于病情。希望通過移植足夠的肝臟使患者的肝臟有充分的時間恢復(fù)，是自體肝臟功能完全恢復(fù)的橋梁。肝細胞移植是20世紀70年代發(fā)展起來的一種細胞工程技術(shù)。通過HT增加存活的或有功能的肝細胞數(shù)量，也可作為肝移植前的過渡措施或肝臟自身恢復(fù)的過渡措施。此外，人們還將目光聚焦在干細胞移植方面。肝細胞移植和干細胞移植可成為未來治療ALF的一種有前途的方法。但需注意的是，某些病因是肝移植的禁忌癥。比如King’s在診斷為特發(fā)性ALF前常規(guī)進行骨髓檢查，因為骨髓檢查對診斷噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥、白血病、淋巴瘤、某些類型的貯積性疾病、線粒體病具有非常重要的意義。這些疾病都必須針對原發(fā)病進行治療，而非肝移植。十、預(yù)后ALF患兒的近期預(yù)后因病因、年齡、腦病的程度不同而不同。未進行肝移植的患者中，APAP引起的ALF生存率最高，為94%,非APAP藥物導(dǎo)致者為41%，代謝性疾病為44%，未明原因所致者為43%。隨腦病程度的加重，死亡率升高。然而，PALF研究中未出現(xiàn)腦病患兒有20%死亡或最終接受肝移植.[3]總之，兒童急性肝衰竭的病因譜和臨床特征與成人不同。一歲以內(nèi)嬰兒的主要病因是感染性和代謝性疾病，青少年時期ALF病因包括對乙酰氨基酚過量或肝豆?fàn)詈俗冃?，尚?0%ALF患者病因尚不明確。ALF患兒，尤其是年齡偏小者，不出現(xiàn)典型的腦病特征或出現(xiàn)較晚。處理ALF需在病因?qū)W指導(dǎo)下采用多學(xué)科的綜合治療方法，并對多系統(tǒng)并發(fā)癥進行監(jiān)控、預(yù)測和治療。總體來說，兒童ALF短期效果較成人好，但這也取決于正確及時的診斷和腦病的嚴重程度。參考文獻[1]PolsonJ,LeeWM.AmericanAssociationfortheStudyofLiverDisease.AASLDpositionpaper:themanagementofacuteliverfailure.Hepatology,2005;41:1179-1197.[2]中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會肝衰竭與人工肝學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會重型肝病與人工肝學(xué)組。肝衰竭診療指南。中華肝臟病雜志，2006;14（9）：643-646。[3]OstapowiczGA,FontanaRJ,SchiodtFV,LarsonA,DavernTJ,HanSBH,