兒童肝功能衰竭

兒童急性肝衰竭急性肝衰竭（ALF）是嚴(yán)重的肝病癥候群。臨床上雖屬罕見(jiàn)或少見(jiàn)，但因?yàn)橐坏┌l(fā)生病死率極高，因此必須予以足夠重視。多年來(lái)，各國(guó)學(xué)者對(duì)肝衰竭的定義、分類(lèi)、診斷和治療等問(wèn)題不斷進(jìn)行探索，2005年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)發(fā)布了對(duì)急性肝衰竭處理的建議[1]。為適應(yīng)臨床工作的需要，規(guī)范我國(guó)肝衰竭的診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專(zhuān)家于2006年制定了我國(guó)第一部《肝衰竭診療指南》[2]。這些建議和指南針對(duì)成人肝衰竭而制定，兒童肝衰竭的病因及臨床表現(xiàn)等與成人都有較大差別。2008年8月28-30日在上海召開(kāi)的第九次全國(guó)兒科肝病學(xué)術(shù)會(huì)議由中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)主辦，上海市肝病學(xué)會(huì)和上海市感染病學(xué)會(huì)協(xié)辦，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)小兒肝病及感染學(xué)組和復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院承辦。為提高對(duì)兒童急性肝功能衰竭的診斷水平和救治能力，會(huì)議特邀中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)主任委員李蘭娟院士和英國(guó)國(guó)王學(xué)院醫(yī)院兒童肝病科主任、歐洲兒童肝病專(zhuān)委會(huì)主席AnilDhawan教授等就有關(guān)問(wèn)題作了專(zhuān)題報(bào)告。特將其中的新進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。一、兒童肝衰竭的定義急性肝衰竭最初的定義為無(wú)慢性肝病的患者，在起病8周內(nèi)出現(xiàn)大塊的肝壞死伴肝性腦病。以后許多學(xué)者認(rèn)為一些先前無(wú)癥狀的慢性肝病，包括肝豆?fàn)詈俗冃?、垂直獲得性HBV或自身免疫性肝炎患者可能已存在肝硬化,但呈急性起病者,仍應(yīng)納入ALF范疇。還有學(xué)者不以最早出現(xiàn)癥狀的時(shí)間，而以出現(xiàn)黃疸到進(jìn)展為肝性腦病的時(shí)間進(jìn)行分類(lèi)。2005年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)定義為原來(lái)沒(méi)有肝硬化的患者,在發(fā)病26周內(nèi)出現(xiàn)凝血障礙(INR≥1.5)和不同程度神智障礙(肝性腦病)，包括急性起病表現(xiàn)的肝豆?fàn)詈俗冃缘取＜韧鶉?guó)內(nèi)對(duì)于肝衰竭多稱(chēng)為重型肝炎，但命名、分類(lèi)和定義等和國(guó)際上所稱(chēng)的肝衰竭并不一致。我國(guó)《肝衰竭診療指南》將肝衰竭定義為由多種因素引起肝細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p害，導(dǎo)致其合成、解毒和生物轉(zhuǎn)化等功能障礙，出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝性腦病和腹水等為主要臨床表現(xiàn)的一種臨床綜合征。臨床上可將其分為急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭四種。急性肝衰竭指起病2周以?xún)?nèi)出現(xiàn)肝衰竭表現(xiàn)，亞急性肝衰竭指起病15天至24周出現(xiàn)肝衰竭，分別相當(dāng)于既往的急性或亞急性重癥肝炎。慢加急性肝衰竭之在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)急性或亞急性肝衰竭，是本次肝衰竭標(biāo)準(zhǔn)中新提出的。慢性肝衰竭指在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)肝功能進(jìn)行性減退或造成失代償，是慢性肝硬化的結(jié)果，和國(guó)際上的定義相同。上述定義的共同特點(diǎn)是肝性腦病是診斷肝衰竭的必備條件。然而近年來(lái)認(rèn)識(shí)到肝性腦病在兒童肝衰竭出現(xiàn)晚，部分嬰兒和較小的兒童根本不出現(xiàn)肝性腦病,直接進(jìn)入終末期。King’s的資料顯示僅51%的兒童急性肝衰竭出現(xiàn)肝性腦病。其次兒童肝性腦病診斷困難，尤其是在年幼兒童，特別是小嬰兒更加困難。因此現(xiàn)在兒童急性肝衰竭比較公認(rèn)的定義為在無(wú)已知慢性肝病的病人，出現(xiàn)嚴(yán)重急性肝功能受損的多系統(tǒng)紊亂，伴或不伴與肝細(xì)胞壞死有關(guān)的腦病。根據(jù)這個(gè)定義，腦病不是兒童急性肝衰竭的必備條件，同時(shí)無(wú)已知的慢性肝病意味著急性起病的肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝炎或感染時(shí)間未知的乙型肝炎均可包括在內(nèi)。二、兒童急性肝衰竭的病因和病因診斷的重要性成人ALF和兒童ALF在病因?qū)W上有很大區(qū)別。英國(guó)資料顯示約53%成人患者由對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量所致，乙型肝炎占9%，而非甲-戊型肝炎占17%；在兒童中，對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量所致占比較小。在一項(xiàng)由歐洲和美洲多中心參加的研究中，331名兒童ALF病人，<20%和對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量相關(guān)，病因未明患兒多達(dá)50%，其他較普遍原因是代謝性疾病、自身免疫性疾病、感染性肝炎、嬰兒原發(fā)性皰疹病毒感染等。病因未明的比例如此之高可能和該研究系多中心研究，而并非每個(gè)中心在ALF病因診斷上都經(jīng)驗(yàn)豐富，且并非都盡力明確病因有關(guān)。King’s總結(jié)236例兒童ALF，原因不明病例占31%。盡力明確ALF的病因非常重要。因?yàn)槿缒苊鞔_病因，整個(gè)病程過(guò)程可能因此而改變。嬰幼兒尤其是小嬰兒臨床表現(xiàn)不像成人那么典型，診斷有一定困難，應(yīng)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。病史詢(xún)問(wèn)包括發(fā)病癥狀如黃疸、精神改變、出血傾向、嘔吐和發(fā)熱；肝炎接觸史、輸血史、使用處方藥和非處方藥情況、靜脈用藥史，以及肝豆?fàn)詈俗冃?、?1抗胰蛋白酶缺乏癥、感染性肝炎、嬰兒死亡、自身免疫性疾病的家族史。如果有生長(zhǎng)遲緩或癲癇發(fā)作的證據(jù)，應(yīng)該及早進(jìn)行代謝病評(píng)估。伴有瘙癢、腹水或生長(zhǎng)遲滯考慮慢性肝病。實(shí)驗(yàn)室檢查應(yīng)包括全血常規(guī)、電解質(zhì)、腎功能試驗(yàn)、血糖、血鈣、血磷、氨基酸、凝血情況、總膽紅素、直接膽紅素以及血培養(yǎng)等。肝移植是ALF最重要的治療手段，但某些病因是肝移植的禁忌癥。比如King’s在診斷為特發(fā)性ALF前常規(guī)進(jìn)行骨髓檢查，因?yàn)楣撬铏z查對(duì)診斷噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥、白血病、淋巴瘤、某些類(lèi)型的貯積性疾病、線粒體病具有非常重要的意義。這些疾病都必須針對(duì)原發(fā)病進(jìn)行治療，而非肝移植。三、腸道微生態(tài)和肝衰竭浙江大學(xué)第一醫(yī)院李蘭娟院士課題組對(duì)腸道微生態(tài)失衡和肝衰竭發(fā)生間的關(guān)系進(jìn)行了系列研究。微生態(tài)平衡是人體健康的重要標(biāo)志，是提供人體營(yíng)養(yǎng)、調(diào)控上皮發(fā)育和先天性免疫的不可缺少的“器官”。在兒科濫用抗生素是造成的腸道微生態(tài)失衡的最重要原因。通過(guò)血或者準(zhǔn)備實(shí)施侵入性外科手術(shù)，應(yīng)輸入血漿或其它促凝制品如重組凝血因子Ⅶ，以糾正血漿PT/INR。不推薦預(yù)防性使用新鮮冷凍血漿（FFP）或重組凝血因子Ⅶ糾正凝血障礙。預(yù)防性使用FFP的好處是可能減少出血和感染，然而對(duì)照研究中并未顯出對(duì)提高生存率有任何益處。由于PT/INR是反映肝臟合成功能的重要指標(biāo)，預(yù)防性使用FFP干擾對(duì)肝臟功能的監(jiān)測(cè)，同時(shí)使用FFP還可引起液體過(guò)量和高粘綜合征。肝功能衰竭時(shí)，復(fù)合凝血酶原復(fù)合物的使用更應(yīng)該被認(rèn)為是禁忌證。因?yàn)閺?fù)合凝血酶原復(fù)合物制劑中含有少部分活化的凝血酶，由于肝功能的障礙不能將其及時(shí)有效清除，因此可誘發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）的發(fā)生。七、顱內(nèi)壓升高的處理顱內(nèi)壓增高在ALF患者中常見(jiàn)，也是導(dǎo)致死亡的主要原因。80%死于ALF的患者存在腦水腫。要嚴(yán)密檢測(cè)ALF病人顱內(nèi)壓增高的情況，因?yàn)榕R床體征和CT掃描對(duì)ALF病人來(lái)說(shuō)并不敏感。由于患者存在嚴(yán)重的凝血功能障礙，放置顱內(nèi)壓檢測(cè)儀有較大風(fēng)險(xiǎn)，可進(jìn)行血漿置換糾正凝血功能障礙后再放置顱內(nèi)壓檢測(cè)儀。所有ALF患兒都可請(qǐng)神經(jīng)外科醫(yī)生會(huì)診。患兒出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高時(shí)要降顱壓并保持腦灌流。亞低溫（Hypothermia）動(dòng)物模型顯示一定益處，目前已開(kāi)始在兒童試用。八、人工肝支持治療肝衰竭時(shí)大塊肝壞死，藥物治療常難以奏效，人工肝技術(shù)可暫時(shí)替代肝臟功能，可使部分急性或亞急性肝衰竭時(shí)肝細(xì)胞有機(jī)會(huì)再生，同時(shí)也可為肝細(xì)胞不能再生者進(jìn)行肝移植爭(zhēng)取時(shí)間。人工肝主要有三種類(lèi)型，非生物型、生物型和混合型。非生物型技術(shù)已成熟，包括血液灌注、血漿吸附、血漿置換等。選擇性血漿置換可減少用血漿量、避免低蛋白血癥?？筛鶕?jù)病情不同選用不同技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，個(gè)性化治療。非生物型人工肝可去除毒性物質(zhì)，補(bǔ)充生物活性物質(zhì)，在全國(guó)成人肝衰竭中已有普遍應(yīng)用，僅浙江大學(xué)第一醫(yī)院近年就治療超過(guò)千例，但在小年齡兒童中應(yīng)用需要更多的研究。生物型人工肝是目前國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，通過(guò)使用外源性肝細(xì)胞生物反應(yīng)器可較全面代替肝臟的功能，包括代謝和分泌等功能，已在動(dòng)物模型等應(yīng)用，初步結(jié)果令人鼓舞?；旌闲腿斯じ问菍⒎巧镄秃蜕镄拖嘟Y(jié)合，目前也處于研究階段。連續(xù)性血液濾過(guò)透析（CHDF)與分子吸咐再循環(huán)系統(tǒng)(MARS)是近年先后用于ALF治療的新型血液凈化技術(shù)。均能全面清除蛋白結(jié)合毒素及水溶性毒素、降低顱內(nèi)壓、改善腎功能，有助于腦水腫、肝腎綜合征及多器官功能衰竭的防治。分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS），利用有白蛋白相關(guān)結(jié)合位點(diǎn)的膜，將患者血與白蛋白透析液分離開(kāi)來(lái)。白蛋白結(jié)合的物質(zhì)，如膽紅素，芳香族氨基酸，內(nèi)源性苯二氮卓類(lèi)產(chǎn)物，轉(zhuǎn)移到膜結(jié)合位點(diǎn)，繼而進(jìn)入白蛋白透析液中被移除[4,12]。有關(guān)兒童的資料非常有限，仍處于臨床研究階段。九、肝移植和肝細(xì)胞移植肝移植技術(shù)在ALF治療中發(fā)揮重要作用。近年活體肝移植、劈離式肝移植、部分輔助肝移植等技術(shù)的發(fā)展有效緩解了肝源短缺問(wèn)題，大大增加了需要肝移植的兒科病人的數(shù)量。使發(fā)生多器官功能障礙和不可逆性肝功能衰竭以前進(jìn)行肝移植成為可能。目前肝移植是兒科病人實(shí)體器官移植后存活率最高者。在西方國(guó)家10%-15%的ALF患兒進(jìn)行了肝移植。移植后存活率的高低取決于三個(gè)因素：一是受者的年齡，二是實(shí)施手術(shù)的年代，三是移植物的大小。1歲以?xún)?nèi)的患兒肝移植后的10年存活率為65%，較大兒童的十年存活率為79%。1993年以后進(jìn)行肝移植者的存活率高于1993年以前進(jìn)行移植者。劈離式肝移植的實(shí)施緩解了肝源短缺問(wèn)題，大大增加了需要肝移植的兒科病人的數(shù)量。使發(fā)生多器官功能障礙和不可逆性肝功能衰竭以前進(jìn)行肝移植成為可能。治療ALF的另一關(guān)鍵是對(duì)損傷的肝臟進(jìn)行功能支持直到明確損傷是否可逆。輔助性肝移植即保留患者原來(lái)的部分肝臟，另外再移植一個(gè)或部分肝臟暫時(shí)替代原肝臟的功能。最終患兒的肝臟是去除還是全部保留取決于病情。希望通過(guò)移植足夠的肝臟使患者的肝臟有充分的時(shí)間恢復(fù)，是自體肝臟功能完全恢復(fù)的橋梁。肝細(xì)胞移植是20世紀(jì)70年代發(fā)展起來(lái)的一種細(xì)胞工程技術(shù)。通過(guò)HT增加存活的或有功能的肝細(xì)胞數(shù)量，也可作為肝移植前的過(guò)渡措施或肝臟自身恢復(fù)的過(guò)渡措施。此外，人們還將目光聚焦在干細(xì)胞移植方面。肝細(xì)胞移植和干細(xì)胞移植可成為未來(lái)治療ALF的一種有前途的方法。但需注意的是，某些病因是肝移植的禁忌癥。比如King’s在診斷為特發(fā)性ALF前常規(guī)進(jìn)行骨髓檢查，因?yàn)楣撬铏z查對(duì)診斷噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥、白血病、淋巴瘤、某些類(lèi)型的貯積性疾病、線粒體病具有非常重要的意義。這些疾病都必須針對(duì)原發(fā)病進(jìn)行治療，而非肝移植。十、預(yù)后ALF患兒的近期預(yù)后因病因、年齡、腦病的程度不同而不同。未進(jìn)行肝移植的患者中，APAP引起的ALF生存率最高，為94%,非APAP藥物導(dǎo)致者為41%，代謝性疾病為44%，未明原因所致者為43%。隨腦病程度的加重，死亡率升高。然而，PALF研究中未出現(xiàn)腦病患兒有20%死亡或最終接受肝移植.[3]總之，兒童急性肝衰竭的病因譜和臨床特征與成人不同。一歲以?xún)?nèi)嬰兒的主要病因是感染性和代謝性疾病，青少年時(shí)期ALF病因包括對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量或肝豆?fàn)詈俗冃?，尚?0%ALF患者病因尚不明確。ALF患兒，尤其是年齡偏小者，不出現(xiàn)典型的腦病特征或出現(xiàn)較晚。處理ALF需在病因?qū)W指導(dǎo)下采用多學(xué)科的綜合治療方法，并對(duì)多系統(tǒng)并發(fā)癥進(jìn)行監(jiān)控、預(yù)測(cè)和治療?？傮w來(lái)說(shuō)，兒童ALF短期效果較成人好，但這也取決于正確及時(shí)的診斷和腦病的嚴(yán)重程度。參考文獻(xiàn)[1]PolsonJ,LeeWM.AmericanAssociationfortheStudyofLiverDisease.AASLDpositionpaper:themanagementofacuteliverfailure.Hepatology,2005;41:1179-1197.[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組。肝衰竭診療指南。中華肝臟病雜志，2006;14（9）：643-646。[3]OstapowiczGA,FontanaRJ,SchiodtFV,LarsonA,DavernTJ,HanSBH,