演示文稿工業(yè)結晶過程與設備

演示文稿工業(yè)結晶過程與設備本文檔共51頁；當前第1頁；編輯于星期三\11點37分2工業(yè)結晶過程與設備本文檔共51頁；當前第2頁；編輯于星期三\11點37分結晶是固體物質(zhì)以晶體狀態(tài)從蒸汽、溶液或熔融物中析出的過程。晶體的化學成分均一，具有各種對稱的晶體，其特征為離子和分子在空間晶格的結點上呈規(guī)則的排列。結晶析出速度慢，溶質(zhì)分子有足夠時間進行排列，粒子排列有規(guī)則無定形固體析出速度快，粒子排列無規(guī)則8.1概述本文檔共51頁；當前第3頁；編輯于星期三\11點37分結晶過程的特點能從雜質(zhì)含量相當多的溶液或組分的熔融混合物中形成純凈的晶體。結晶過程可賦予固體產(chǎn)品以特定的晶體結構和形態(tài)。能量消耗少，操作溫度低，對設備材質(zhì)要求不高，一般亦很少有三廢排放，有利于環(huán)境保護。結晶產(chǎn)品包裝、運輸、儲存或使用都很方便。本文檔共51頁；當前第4頁；編輯于星期三\11點37分1.晶體結構與特征結晶多面體：晶面晶體及其的特征：均勻性、各向異性，有固定的熔點。如雪花，食鹽等晶體規(guī)則的外形和宏觀特征由其內(nèi)部結構決定。本文檔共51頁；當前第5頁；編輯于星期三\11點37分晶胞：最小的重復單元晶格：微粒按一定方式有規(guī)則周期性排列構成的空間結構

晶格結點：在晶格中有微粒排列的哪些點本文檔共51頁；當前第6頁；編輯于星期三\11點37分

晶胞參數(shù)：晶胞的大小和形狀由晶胞參數(shù)a,b,c及α，β及γ(實際上由微粒的電荷和大小決定）決定。由于晶胞參數(shù)不同，可決定晶體分為七種晶系。本文檔共51頁；當前第7頁；編輯于星期三\11點37分14種晶格七種晶系本文檔共51頁；當前第8頁；編輯于星期三\11點37分幾種典型的晶體結構本文檔共51頁；當前第9頁；編輯于星期三\11點37分2.晶體的粒度分布晶體粒度分布(CSD)：是晶體產(chǎn)品的重要質(zhì)量指標，指不同粒度的晶體質(zhì)量（或粒子數(shù)目）與粒度的分布關系。中間粒度MS：篩下累計質(zhì)量分數(shù)為50％時對應的篩孔尺寸值。變異系數(shù)CV：本文檔共51頁；當前第10頁；編輯于星期三\11點37分3.結晶過程及其在制藥中的重要性結晶的步驟過飽和溶液的形成晶核的形成晶體生長其中，溶液達到過飽和狀態(tài)是結晶的前提；過飽和度是結晶的推動力。本文檔共51頁；當前第11頁；編輯于星期三\11點37分飽和溶液：當溶液中溶質(zhì)濃度等于該溶質(zhì)在同等條件下的飽和溶解度時，該溶液稱為飽和溶液；過飽和溶液：溶質(zhì)濃度超過飽和溶解度時，該溶液稱之為過飽和溶液；溶質(zhì)只有在過飽和溶液中才能析出；晶漿：在結晶器中結晶出來的晶體和剩余的溶液（或熔液）所構成的混懸物。母液：去除懸浮于其中的晶體后剩下的溶液（或熔液）。本文檔共51頁；當前第12頁；編輯于星期三\11點37分藥物多晶型與生物利用度的相互關系，是藥物多晶型現(xiàn)象研究的核心內(nèi)容之一。藥物多晶型對生物利用度的影響，決定了藥物的臨床療效和安全性。一般而言，同一藥物不同晶型中，亞穩(wěn)定型的生物利用度較高，而穩(wěn)定型的生物利用度低，甚至無效；不同藥物中，難溶性藥物多晶型現(xiàn)象對生物利用度影響較大。因此多晶型現(xiàn)象，是影響藥品質(zhì)量與臨床療效的重要因素之一。本文檔共51頁；當前第13頁；編輯于星期三\11點37分

氨芐青霉素水化物與無水物的生物利用度不同，其無水物為三水化物的1.2倍，如圖以氨芐青霉素血清中的濃度對時間作圖，給出水化物與無水物的血藥濃度—時間曲線?？梢郧宄闯鏊幬锷锢枚鹊牟顒e。人口服250mg氨芐青霉素平均血清濃度變化曲線本文檔共51頁；當前第14頁；編輯于星期三\11點37分了解藥物的多晶型及其性質(zhì)，將有助于解決以下問題：保證藥物在制備、貯存過程中藥物的有效晶型和穩(wěn)定性；提高溶出速度和生物利用度，減小毒性，增進治療效果；確定制劑工藝，保證每批生產(chǎn)藥品間的等效性；改善藥物粉末的壓片性能等，為制備高效、低毒、安全等優(yōu)質(zhì)的口服固體制劑提供科學基礎。本文檔共51頁；當前第15頁；編輯于星期三\11點37分8.2結晶過程的相平衡及介穩(wěn)區(qū)1.溶解度晶體產(chǎn)量取決于溶液與固體之間的溶解—析出平衡；溶解度：固體與其溶液相達到固液相平衡時，單位質(zhì)量的溶劑所能溶解的固體的量。固體溶質(zhì)加入未飽和溶液——溶解；固體溶質(zhì)加入飽和溶液——平衡（Vs=Vd）固體溶質(zhì)加入過飽和溶液——晶體析出本文檔共51頁；當前第16頁；編輯于星期三\11點37分溫度與溶解度的關系由于物質(zhì)在溶解時要吸收熱量、結晶時要放出結晶熱。因此，結晶也是一個質(zhì)量與能量的傳遞過程，它與體系溫度的關系十分密切。溶解度與溫度的關系可以用溶解度曲線表示。溶解度隨溫度升高迅速增大溶解度隨溫度升高以中等速度增加溶解度隨溫度升高反而下降本文檔共51頁；當前第17頁；編輯于星期三\11點37分本文檔共51頁；當前第18頁；編輯于星期三\11點37分2.兩組分物系的固液相圖特征1.雙組分低共熔物系固液相圖2.雙組分固體溶液物系固液相圖AAS(A+B)BLA+LB+LLBL+SS(A+B)低共熔型固體溶液型本文檔共51頁；當前第19頁；編輯于星期三\11點37分3.溶劑化合物熔化為同組成液相的物系固液相圖A+AmBnLA+LB+LAmBn+BBAmBn（AmBn+L）4.溶劑化合物熔化為異組成液相的物系固液相圖AA+AmBnLA+LB+LAmBn+BBAmBn（AmBn+L）化合物形成型本文檔共51頁；當前第20頁；編輯于星期三\11點37分5.晶型轉(zhuǎn)變溫度高于低共熔點6.晶型轉(zhuǎn)變溫度低于低共熔點LA+LB+LA+α－BBAA+β－BLA+LL+α

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BBAA+β－BL+β

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B晶型轉(zhuǎn)變型本文檔共51頁；當前第21頁；編輯于星期三\11點37分3.沉淀過程的溶度積原理XxYyxXy++yYx-[Xy+]x[Yx-]y=Kc=常數(shù)“同離子效應”：增加溶液中電解質(zhì)的正離子或負離子濃度，會導致電解質(zhì)溶解度的下降。本文檔共51頁；當前第22頁；編輯于星期三\11點37分4.溶液的過飽和與介穩(wěn)區(qū)過飽和度—結晶過程的推動力飽和曲線是固定的過飽和曲線受攪拌、攪拌強度、晶種、晶種大小和多少、冷卻速度的快慢等因素的影響。本文檔共51頁；當前第23頁；編輯于星期三\11點37分穩(wěn)定區(qū)和亞穩(wěn)定區(qū)在溫度-溶解度關系圖中，SS曲線下方為穩(wěn)定區(qū)，在該區(qū)域任意一點溶液均是穩(wěn)定的；而在SS曲線和TT曲線之間的區(qū)域為亞穩(wěn)定區(qū)，此刻如不采取一定的手段（如加入晶核），溶液可長時間保持穩(wěn)定；加入晶核后，溶質(zhì)在晶核周圍聚集、排列，溶質(zhì)濃度降低，并降至SS線；介于飽和溶解度曲線和過飽和溶解度曲線之間的區(qū)域，可以進一步劃分刺激結晶區(qū)和養(yǎng)晶區(qū)。本文檔共51頁；當前第24頁；編輯于星期三\11點37分不穩(wěn)定區(qū)在TT曲線的上半部的區(qū)域稱為不穩(wěn)定區(qū)，在該區(qū)域任意一點溶液均能自發(fā)形成結晶，溶液中溶質(zhì)濃度迅速降低至SS線（飽和）；晶體生長速度快，晶體尚未長大，溶質(zhì)濃度便降至飽和溶解度，此時已形成大量的細小結晶，晶體質(zhì)量差；因此，工業(yè)生產(chǎn)中通常采用加入晶種，并將溶質(zhì)濃度控制在養(yǎng)晶區(qū)，以利于大而整齊的晶體形成。本文檔共51頁；當前第25頁；編輯于星期三\11點37分常用的工業(yè)起晶方法自然起晶法：溶劑蒸發(fā)進入不穩(wěn)定區(qū)形成晶核、當產(chǎn)生一定量的晶種后，加入稀溶液使溶液濃度降至亞穩(wěn)定區(qū)，新的晶種不再產(chǎn)生，溶質(zhì)在晶種表面生長。刺激起晶法：將溶液蒸發(fā)至亞穩(wěn)定區(qū)后，冷卻，進入不穩(wěn)定區(qū)，形成一定量的晶核，此時溶液的濃度會有所降低，進入并穩(wěn)定在亞穩(wěn)定的養(yǎng)晶區(qū)使晶體生長。本文檔共51頁；當前第26頁；編輯于星期三\11點37分晶種起晶法：將溶液蒸發(fā)后冷卻至亞穩(wěn)定區(qū)的較低濃度，加入一定量和一定大小的晶種，使溶質(zhì)在晶種表面生長。該方法容易控制、所得晶體形狀大小均較理想，是一種常用的工業(yè)起晶方法。本文檔共51頁；當前第27頁；編輯于星期三\11點37分過飽和溶液的形成熱飽和溶液冷卻（等溶劑結晶） 適用于溶解度隨溫度升高而增加的體系；同時，溶解度隨溫度變化的幅度要適中； 自然冷卻、間壁冷卻（冷卻劑與溶液隔開）、直接接觸冷卻（在溶液中通入冷卻劑）部分溶劑蒸發(fā)法（等溫結晶法） 適用于溶解度隨溫度降低變化不大的體系，或隨溫度升高溶解度降低的體系；

加壓、減壓或常壓蒸餾本文檔共51頁；當前第28頁；編輯于星期三\11點37分真空蒸發(fā)冷卻法 使溶劑在真空下迅速蒸發(fā)，并結合絕熱冷卻，是結合冷卻和部分溶劑蒸發(fā)兩種方法的一種結晶方法。 設備簡單、操作穩(wěn)定化學反應結晶 加入反應劑產(chǎn)生新物質(zhì)，當該新物質(zhì)的溶解度超過飽和溶解度時，即有晶體析出； 其方法的實質(zhì)是利用化學反應，對待結晶的物質(zhì)進行修飾，一方面可以調(diào)節(jié)其溶解特性，同時也可以進行適當?shù)谋Ｗo；本文檔共51頁；當前第29頁；編輯于星期三\11點37分8.3結晶過程的動力學1.結晶成核動力學晶核的形成是一個新相產(chǎn)生的過程，需要消耗一定的能量才能形成固液界面；結晶過程中，體系總的自由能變化分為兩部分，即：表面過剩吉布斯自由能（ΔGs）和體積過剩吉布斯自由能（ΔGv）晶核的形成必須滿足：ΔG=ΔGs+ΔGv<0

通常ΔGs>0，阻礙晶核形成；ΔGv<0本文檔共51頁；當前第30頁；編輯于星期三\11點37分初級成核在沒有晶體存在的條件下自發(fā)產(chǎn)生晶核的過程稱為初次成核。包括：均相初級成核：非均相初級成核：均相初級成核速率臨界粒徑工業(yè)簡單經(jīng)驗公式本文檔共51頁；當前第31頁；編輯于星期三\11點37分二次成核在已有晶體存在的條件下產(chǎn)生晶核的過程為二次成核。機理：剪應力成核接觸成核影響因素：溫度過飽和度碰撞能量晶體的粒度與硬度攪拌槳的材質(zhì)半經(jīng)驗公式：本文檔共51頁；當前第32頁；編輯于星期三\11點37分2.結晶生長動力學2.1機理在過飽和溶液中已有晶體形成或加入晶種后，以過飽和度為推動力，溶質(zhì)質(zhì)點會繼續(xù)一層層地在晶體表面有序排列，晶體將長大，這個過程稱為晶體生長。晶體的擴散學說本文檔共51頁；當前第33頁；編輯于星期三\11點37分溶質(zhì)通過擴散作用穿過靠近晶體表面的一個滯流層，從溶液中轉(zhuǎn)移到晶體的表面；到達晶體表面的溶質(zhì)長入晶面，使晶體增大，同時放出結晶熱；結晶熱傳遞回到溶液中。根據(jù)以上擴散學說，溶質(zhì)依靠分子擴散作用，穿過晶體表面的滯留層，到達晶體表面；此時擴散的推動力是液相主體的濃度與晶體表面濃度差；而第二步溶質(zhì)長入晶面，則是表面化學反應過程，此時反應的推動力是晶體表面濃度與飽和濃度的差值。本文檔共51頁；當前第34頁；編輯于星期三\11點37分2.2結晶生長速率溶質(zhì)擴散控制：表面反應控制：共同控制：質(zhì)量生長速率R與線生長速率G：經(jīng)驗表達式：本文檔共51頁；當前第35頁；編輯于星期三\11點37分3.結晶物理環(huán)境對晶體生長過程的影響主要因素：晶體內(nèi)部單元對晶面的各種應力；晶面與周圍環(huán)境的各種作用。雜質(zhì)：改變晶體和溶液之間界面的滯留層特性，影響溶質(zhì)長入晶體、改變晶體外形、因雜質(zhì)吸附導致的晶體生長緩慢；攪拌：加速晶體生長、加速晶核的生成；溫度：促進表面化學反應速度的提高，增加結晶速度；本文檔共51頁；當前第36頁；編輯于星期三\11點37分提高晶體質(zhì)量的方法晶體質(zhì)量包括三個方面的內(nèi)容：

晶體大小、形狀和純度影響晶體大小的因素： 溫度、晶核質(zhì)量、攪拌等影響晶體形狀的因素：

改變過飽和度、改變?nèi)軇w系、雜質(zhì)影響晶體純度的因素：母液中的雜質(zhì)、結晶速度、晶體粒度及粒度分布本文檔共51頁；當前第37頁；編輯于星期三\11點37分晶體結塊晶體結塊是一種導致結晶產(chǎn)品品質(zhì)劣化的現(xiàn)象，導致晶體結塊的主要原因有：結晶理論：由于某些原因造成晶體表面溶解并重結晶，使晶粒之間在接觸點上形成固體晶橋，呈現(xiàn)結塊現(xiàn)象；毛細管吸附理論：由于晶體間或晶體內(nèi)的毛細管結構，水分在晶體內(nèi)擴散，導致部分晶體的溶解和移動，為晶粒間晶橋的形成提供飽和溶液，導致晶體結塊。本文檔共51頁；當前第38頁；編輯于星期三\11點37分重結晶經(jīng)過一次粗結晶后，得到的晶體通常會含有一定量的雜質(zhì)。此時工業(yè)上常常需要采用重結晶的方式進行精制。重結晶是利用雜質(zhì)和結晶物質(zhì)在不同溶劑和不同溫度下的溶解度不同，將晶體用合適的溶劑再次結晶，以獲得高純度的晶體的操作。本文檔共51頁；當前第39頁；編輯于星期三\11點37分重結晶的操作過程選擇合適的溶劑；將經(jīng)過粗結晶的物質(zhì)加入少量的熱溶劑中，并使之溶解；冷卻使之再次結晶；分離母液；洗滌；本文檔共51頁；當前第40頁；編輯于星期三\11點37分8.4溶液結晶過程與設備1.溶液結晶：晶體從過飽和的溶液中析出的過程。冷卻結晶法蒸發(fā)結晶法真空冷卻結晶法鹽析（溶析）結晶法反應結晶法本文檔共51頁；當前第41頁；編輯于星期三\11點37分（1）冷卻結晶：不去除溶劑，通過冷卻降溫使溶液變成過飽和。自然冷卻：將熱的結晶溶液置于無攪拌的有時甚至是敞口的結晶釜中，靠大氣自然冷卻而降溫結晶。間壁冷卻：冷卻結晶所需的冷卻量由夾套或外換熱器傳遞。直接接觸冷卻：通過冷卻介質(zhì)與熱結晶母液的直接混合而達到冷卻結晶的目的。本文檔共51頁；當前第42頁；編輯于星期三\11點37分（2）蒸發(fā)結晶：除去一部分溶劑，使溶液在常壓或減壓下蒸發(fā)濃縮而達到過飽和。優(yōu)點：操作簡單，可減壓操作缺點：消耗熱能較多（3）真空絕熱冷卻結晶：溶劑在真空下閃急蒸發(fā)而使溶液絕熱冷卻。優(yōu)點：設備簡單，無換熱面，操作穩(wěn)定缺點：較高真空度本文檔共51頁；當前第43頁；編輯于星期三\11點37分（4）鹽析（溶析）結晶：向溶液中加入某些物質(zhì)，降低溶質(zhì)在原溶劑中的溶解度，從而產(chǎn)生過飽和度，進而結晶。優(yōu)點：溫度較低，除雜容易缺點：需回收設備（5）反應結晶：氣體與液體或液體與液體之間發(fā)生化學反應，反應產(chǎn)物在液相中的濃度超過飽和弄得以產(chǎn)生固體沉淀。優(yōu)點：速度快缺點：控制過飽和度本文檔共51頁；當前第44頁；編輯于星期三\11點37分2.典型的溶液結晶器強迫外循環(huán)結晶器流化床型結晶器DTB型結晶器本文檔共51頁；當前第45頁；編輯于星期三\11點37分本文檔共51頁；當前第46頁；編輯于星期三\11點37分DTB(Draft-tub