芳酸類藥物的分析演示文稿

芳酸類藥物的分析演示文稿本文檔共96頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分優(yōu)選芳酸類藥物的分析本文檔共96頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分第六章芳酸及其酯類藥物的分析

本文檔共96頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分常見的芳酸及其酯類藥物水楊酸類本文檔共96頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分本文檔共96頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分本文檔共96頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分貝諾酯本文檔共96頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分苯甲酸類本文檔共96頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分氨甲苯酸羥苯乙酯本文檔共96頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分丙磺舒（pKa3.4）布美他尼本文檔共96頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分其他芳酸類藥物氯貝丁酯本文檔共96頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分·酚磺乙胺本文檔共96頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分第一節(jié)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

一、結(jié)構(gòu)分析包括：芳酸、芳酸酯、芳酸鹽

共同點(diǎn)：苯環(huán)、羧基

不同點(diǎn)：不同的取代基（如酚羥基、芳伯氨基等）

本文檔共96頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分二、性質(zhì)

（一）物理性質(zhì)

（1）固體具有一定的熔點(diǎn)

（2）溶解性游離芳酸類藥物幾乎不溶于水，易溶于有機(jī)溶劑；芳酸堿金屬鹽及其它鹽易溶于水，難溶于有機(jī)溶劑。

本文檔共96頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分（二）化學(xué)性質(zhì)

1.芳酸具游離羧基，呈酸性，其pKa在3～6之間，屬中等強(qiáng)度的酸或弱酸；

—X、—NO2、—OH等吸電子取代基存在使酸性增強(qiáng)本文檔共96頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分—CH3、—NH2等斥電子取代基存在使酸性減弱

鄰位取代>間位、對位取代，尤其是鄰位取代了酚羥基，由于形成分子內(nèi)氫健，酸性大為增強(qiáng)本文檔共96頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分2.芳酸堿金屬鹽易溶于水，水解，溶液呈堿性，但堿性太弱，所以其含量測定方法為雙相滴定法或非水堿量法。

本文檔共96頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分3.芳酸酯可水解，利用其水解得到酸和醇的性質(zhì)可進(jìn)行鑒別；利用芳酸酯水解定量消耗氫氧化鈉的性質(zhì)，芳酸酯類藥物可用水解后剩余滴定法測定含量；芳酸酯類藥物還應(yīng)檢查因水解而引入的特殊雜質(zhì)。4.UV本文檔共96頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分5.IR6.取代芳酸類藥物可利用其取代基的性質(zhì)進(jìn)行鑒別和含量測定。如具有酚羥基的藥物可用FeCl3反應(yīng)鑒別；具芳伯氨基的藥物可用重氮化—偶合反應(yīng)鑒別、亞硝酸鈉滴定法測定含量。7.色譜法—制劑分析本文檔共96頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分第二節(jié)鑒別試驗(yàn)

一、FeCl3反應(yīng)

具酚羥基或水解后能產(chǎn)生酚羥基的藥物本文檔共96頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分

直接：水楊酸、對氨基水楊酸鈉、雙水楊酯、水楊酸二乙胺、酚磺乙胺、對乙酰氨基酚

水楊酸ChP（2000）[鑒別]（1）取本品的水溶液，加三氯化鐵試液1滴，即顯紫堇色。本文檔共96頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分

間接：阿司匹林、貝諾酯

阿司匹林ChP（2000）[鑒別]（1）取本品約0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化鐵試液1滴，即顯紫堇色。本文檔共96頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分本文檔共96頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分二、重氮化—偶合反應(yīng)

芳香第一胺類鑒別反應(yīng)具芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物

本文檔共96頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分

直接：對氨基水楊酸鈉、鹽酸普魯卡因、苯佐卡因、鹽酸普魯卡因胺

間接：對乙酰氨基酚（撲熱息痛）、醋氨苯砜、貝諾酯

本文檔共96頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分三、水解反應(yīng)

本文檔共96頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分本文檔共96頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分1.分解產(chǎn)物的反應(yīng)

苯甲酸鹽四、特殊反應(yīng)本文檔共96頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分2.與汞離子及茚三酮反應(yīng)

本文檔共96頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分3.氧化反應(yīng)含硫的藥物本文檔共96頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分4.異羥肟酸鐵反應(yīng)

六、IR五、UV本文檔共96頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查

一、阿司匹林中水楊酸的檢查

1.雜質(zhì)來源原料殘存（生產(chǎn)過程中乙?；煌耆⑺猱a(chǎn)生（貯存過程中水解產(chǎn)生）本文檔共96頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分2.檢查方法對照法

反應(yīng)原理三氯化鐵反應(yīng)限量原料：0.1%；阿司匹林片：0.3%；阿司匹林腸溶片：1.5%；阿司匹林栓：1.0%（HPLC法）本文檔共96頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分其他雜質(zhì)：乙酰水楊酸酐（ASAN）、乙酰水楊酰水楊酸（ASSA）、水楊酰水楊酸（SSA）

本文檔共96頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分二、對氨基水楊酸鈉中間氨基酚的檢查1.雜質(zhì)來源原料殘存、脫羧產(chǎn)生2.檢查方法ChP（2000）含量測定法（雙相滴定法）。本文檔共96頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分

利用對氨基水楊酸鈉不溶于乙醚，間氨基酚溶于乙醚的性質(zhì)，使二者分離后，在乙醚中加水適量，用鹽酸滴定，控制鹽酸滴定液體積以控制間氨基酚限量。USP（24）離子對HPLC法（內(nèi)標(biāo)法）

本文檔共96頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分三、雙水楊酯中有關(guān)物質(zhì)的檢查

BP（1998）TLC水楊酸：雜質(zhì)對照品法有關(guān)物質(zhì)：高低濃度對比法本文檔共96頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分1.雜質(zhì)對照品法

方法：

供試品→供試品溶液雜質(zhì)對照品→對照品溶液本文檔共96頁；當(dāng)前第38頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分供試品對照品本文檔共96頁；當(dāng)前第39頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分

判斷：供試品中所含雜質(zhì)斑點(diǎn)不得超過相應(yīng)的雜質(zhì)對照斑點(diǎn)

優(yōu)點(diǎn)：同一物質(zhì)，同一Rf值比較，準(zhǔn)確度高、直觀性強(qiáng)；缺點(diǎn)：需要雜質(zhì)對照品。本文檔共96頁；當(dāng)前第40頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分

2.高低濃度對比法

方法：

本文檔共96頁；當(dāng)前第41頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分供試品對照品本文檔共96頁；當(dāng)前第42頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分

判斷：②供試品溶液所顯雜質(zhì)斑點(diǎn)不得深于對照溶液的主斑點(diǎn)（或熒光強(qiáng)度）①控制雜質(zhì)斑點(diǎn)個數(shù)，控制雜質(zhì)種類本文檔共96頁；當(dāng)前第43頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分

缺點(diǎn)：不同物質(zhì)，不同Rf值比較，準(zhǔn)確度差、直觀性差。

優(yōu)點(diǎn)：以供試品的稀溶液作為對照液，不需要雜質(zhì)對照品，簡單、價廉，還可配成幾種限量的對照溶液；本文檔共96頁；當(dāng)前第44頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分四、羥苯乙酯中有關(guān)物質(zhì)的檢查BP（1998）反相TLC高低濃度對比法本文檔共96頁；當(dāng)前第45頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分五、酚磺乙胺中氫醌的檢查ChP（2000）HPLC法六、氯貝丁酯中對氯酚及揮發(fā)性雜質(zhì)的檢查GC本文檔共96頁；當(dāng)前第46頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分第四節(jié)含量測定1.直接滴定法pKa3～6本文檔共96頁；當(dāng)前第47頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分阿司匹林ChP（2000）

取本品約0.4g，精密稱定，加中性乙醇（對酚酞指示液顯中性）20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1mo1/L）滴定。每lml的氫氧化鈉滴定液（0.1mo1/L）相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4。本文檔共96頁；當(dāng)前第48頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分本文檔共96頁；當(dāng)前第49頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分（1）測定方法及計算

Ka=3.27×10-4

反應(yīng)摩爾比為1∶1

（2）討論①中性乙醇溶解阿司匹林且防止酯鍵水解。“中性”是對中和法所用的指示劑而言本文檔共96頁；當(dāng)前第50頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分②優(yōu)點(diǎn)：簡便、快速缺點(diǎn)：酯鍵水解干擾（不斷攪拌、快速滴定）酸性雜質(zhì)干擾（如水楊酸）③適用范圍：不能用于含水楊酸過高或制劑分析，只能用于合格原料藥的含量測定本文檔共96頁；當(dāng)前第51頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分2.水解后剩余滴定法酯的一般含量測定方法阿司匹林本文檔共96頁；當(dāng)前第52頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分USP（24）方法：取本品約1.5g，精密稱定,加入氫氧化鈉滴定液（0.5mo1/L）50.0m1，混合，緩緩煮沸10min，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴定液（0.25mo1/L）滴定剩余的氫氧化鈉，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml的氫氧化鈉滴定液（0.5mol/l）相當(dāng)于45.04mg的C9H8O4。本文檔共96頁；當(dāng)前第53頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分2NaOH（過量）＋H2SO4

＝Na2SO4＋2H2O剩余滴定：水解：本文檔共96頁；當(dāng)前第54頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分

反應(yīng)摩爾比為1∶2

優(yōu)點(diǎn)：消除了酯鍵水解的干擾缺點(diǎn)：酸性雜質(zhì)干擾

羥苯乙酯含量測定亦可用此法

本文檔共96頁；當(dāng)前第55頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分3.兩步滴定法阿司匹林片、阿司匹林腸溶片氯貝丁酯

如阿司匹林片的測定：本文檔共96頁；當(dāng)前第56頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分

取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于阿司匹林0.3g），置錐形瓶中，加中性乙醇（對酚酞指示液顯中性）溶解后，振搖使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴，滴加氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）至溶液顯粉紅色，再精密加氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）40m1，置水浴上加熱15分鐘并時時振搖，迅速放冷至室溫，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每lml的氫氧化鈉滴定液（0.1mo1/L）相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4。

本文檔共96頁；當(dāng)前第57頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分第一步中和本文檔共96頁；當(dāng)前第58頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分第二步水解后滴定水解：本文檔共96頁；當(dāng)前第59頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分2NaOH（過量）＋H2SO4

＝Na2SO4＋2H2O

反應(yīng)摩爾比為1∶1

本法消除了酸性雜質(zhì)的干擾，降低了酯鍵水解的干擾

剩余滴定：

氯貝丁酯：消除供試品中共存的酸性雜質(zhì)本文檔共96頁；當(dāng)前第60頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分片劑含量測定結(jié)果的計算

本文檔共96頁；當(dāng)前第61頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分剩余滴定法

本文檔共96頁；當(dāng)前第62頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分3.雙相滴定法芳酸堿金屬鹽

如苯甲酸鈉ChP(2000)溶劑：水——乙醚本文檔共96頁；當(dāng)前第63頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分

取本品1.5g，精密稱定，置分液漏斗中，加水25m1、乙醚50ml及甲基指示液2滴，用鹽酸滴定液（0.5mo1/L）滴定，隨滴隨振搖，至水層顯橙紅色，分取水層，置具塞錐形瓶中，乙醚層用水5ml洗滌，洗液并入錐形瓶中,加乙醚20m1，繼續(xù)用鹽酸滴定液0.5mo1/L)滴定，隨滴定隨振搖，至水層顯持續(xù)的橙紅色。每1ml的鹽酸滴定液（0.5mol/L）相當(dāng)于72.06mg的C7H5NaO2。

本文檔共96頁；當(dāng)前第64頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分乙醚的作用是：萃取反應(yīng)生成的苯甲酸，使水相中的中和反應(yīng)進(jìn)行到底滴定中要強(qiáng)力振搖。隨著滴定不斷進(jìn)行，苯甲酸不斷被萃取入有機(jī)溶劑層，使滴定反應(yīng)完全，終點(diǎn)清晰。優(yōu)點(diǎn)：消除了反應(yīng)產(chǎn)物的干擾本文檔共96頁；當(dāng)前第65頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分5.非水堿量法芳酸堿金屬鹽冰醋酸作溶劑高氯酸的冰醋酸溶液作滴定劑結(jié)晶紫作指示劑指示終點(diǎn)或電位法指示終點(diǎn)

本文檔共96頁；當(dāng)前第66頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分6.縮合后酸堿滴定法氨甲苯酸加入甲醛使與氨甲苯酸作用，生成Schiff堿后，用堿液滴定

本文檔共96頁；當(dāng)前第67頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分氨甲苯酸

取本品約0.3g，精密稱定，加水30ml，加熱使溶解，放冷，加甲醛與甲酚紅指示液，用氫氧化鈉滴定液（0.1mo1/L）滴定至溶液顯淡紫色，并將滴定結(jié)果用空白試液校正。每lml的氫氧化鈉滴定液（0.1mo1/L）相當(dāng)于15.12mg的C8H9NO2。本文檔共96頁；當(dāng)前第68頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分二、亞硝酸鈉滴定法具芳伯氨基或潛在芳伯氨基（芳酰氨基水解或硝基還原）的藥物本文檔共96頁；當(dāng)前第69頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分三、紫外分光光度法1.直接紫外分光光度法酚磺乙胺注射液ChP（2000）本文檔共96頁；當(dāng)前第70頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分

精密量取本品適量（約相當(dāng)于酚磺乙胺0.25g），置200ml量瓶中，用乙醇稀釋至刻度，搖勻，精密量取2m1，置100ml量瓶中，用乙醇稀釋至刻度，搖勻。在1cm吸收池中，以溶劑為空白，于305nm的波長處測定吸收度，按C10H17NO5S的吸收系數(shù)（）為159計算含量。本文檔共96頁；當(dāng)前第71頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分注射液含量測定結(jié)果的計算紫外分光光度法吸收系數(shù)法本文檔共96頁；當(dāng)前第72頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分2.過濾后的紫外分光光度法丙磺舒片

取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于丙磺舒60mg），置200m1量瓶中，加乙醇150ml與鹽酸溶液（9→100）4m1，置70℃水浴上加熱30min，放冷，用乙醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液5ml，置100ml量瓶中，加鹽酸溶液（9→100）2m1，用乙醇稀釋至刻度，搖勻。于1cm吸收池中，以溶劑為空白，在249nm的波長處測定吸收度，按C13H19NO4S的吸收系數(shù)（）為338計算。本文檔共96頁；當(dāng)前第73頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分紫外分光光度法吸收系數(shù)法本文檔共96頁；當(dāng)前第74頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分3.柱分配色譜—紫外分光光度法USP（24）阿司匹林膠囊可同時定量測定阿司匹林和水楊酸（1）水楊酸的限量測定固定相：FeCl3SA保留，冰醋酸洗脫，306nm測水楊酸的量（2）含量測定固定相：NaHCO3AAS、SA保留冰醋酸洗脫，280nm測總量本文檔共96頁；當(dāng)前第75頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分4.離子交換后紫外分光光度法氯貝丁酯

強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂吸附酸性雜質(zhì)后，對照法定量測定氯貝丁酯含量本文檔共96頁；當(dāng)前第76頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分原料藥對照法本文檔共96頁；當(dāng)前第77頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分四、HPLC1.阿司匹林栓劑

ChP（2000）離子抑制色譜法內(nèi)標(biāo)法定量2.對氨基水楊酸鈉

USP（24）離子對反相HPLC內(nèi)標(biāo)法定量3.丙磺舒

USP（24）離子抑制色譜法外標(biāo)法定量本文檔共96頁；當(dāng)前第78頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分4.酚磺乙胺

ChP（2000）正相HPLC內(nèi)標(biāo)法定量本文檔共96頁；當(dāng)前第79頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分98：80．鑒別水楊酸及其鹽類，最常用的試液是（C）A.碘化鉀B.碘化汞鉀C.三氯化鐵D.硫酸亞鐵E.亞鐵氰化鉀

本文檔共96頁；當(dāng)前第80頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分95：129.乙酰水楊酸片劑可采用的測定方法為（CD）A.非水滴定法B.水解后剩余滴定法C.兩步滴定法D.柱色譜法E.雙相滴定法

本文檔共96頁；當(dāng)前第81頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分98：134．測定阿司匹林片和栓中藥物的含量可采用的方法是（BC）A.重量法B.酸堿滴定法C.高效液相色譜法D.絡(luò)合滴定法E.高錳酸鉀法

本文檔共96頁；當(dāng)前第82頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分99：81.兩步滴定法測定阿司匹林片的含量時，每1ml氫氧化鈉溶液（0.1mol/L）相當(dāng)于阿司匹林（分子量=180.16）的量是（A）A.18.02mgB.180.2mgC.90.08mgD.45.04mgE.450.0mg

本文檔共96頁；當(dāng)前第83頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分反應(yīng)摩爾比為1∶1T——滴定度，每1ml滴定液相當(dāng)于被測組分的mg數(shù)c——滴定液濃度，mol/LM——被測物的摩爾質(zhì)量，g/moln——1mol樣品消耗滴定液的摩爾數(shù)，常用反應(yīng)摩爾比體現(xiàn)，即反應(yīng)摩爾比為1∶n本文檔共96頁；當(dāng)前第84頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分96：78．苯甲酸鈉的含量測定，中國藥典（1995年版）采用雙相滴定法，其所用的溶劑體系為（D）A.水—乙醇B.水—冰醋酸C.水—氯仿D.水—乙醚E.水—丙酮

本文檔共96頁；當(dāng)前第85頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分99：83.雙相滴定法可適用的藥物為（E）A.阿司匹林B.對乙酰氨基酚C.水楊酸D.苯甲酸E.苯甲酸鈉

本文檔共96頁；當(dāng)前第86頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分99x：[121—125]含量測定方法（中國藥典1995年版）為A.直接中和滴定法B.兩步滴定法C.兩者均可D.兩者均不可99x：121．阿司匹林片（B）99x：122．阿司匹林原料藥（A）99x：123.對氨基水楊酸鈉（D）99x：124.阿司匹林栓劑（D）99x：125.阿司匹林腸溶劑（B）

本文檔共96頁；當(dāng)前第87頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分例[1～5]A．兩步酸堿滴定法B．直接酸堿滴定法C．兩者皆是D．兩者皆不是1.苯甲酸鈉的測定（D）2.氯貝丁酯的測定（A）3.鹽酸的測定（B）4.酸堿滴定法（C）5.阿司匹林片的測定（A）

本文檔共96頁；當(dāng)前第88頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分例6.采用直接酸堿滴定法測定阿司匹林的含量時，已知阿司匹林的分子量為180.2，所用氫氧化鈉滴定溶液的濃度為0.1mol/L，請問1ml氫氧化鈉滴定溶液相當(dāng)于阿司匹林的量應(yīng)是（C）A.180.2mgB.180.2gC.18.02mgD.1.802mgE.9.01mg

本文檔共96頁；當(dāng)前第89頁；編輯于星期二\21點(diǎn)50分例7.阿司匹林加