第六章類藥性質(zhì)

一、Introduction類藥化合物:具有足以可接受的吸收、分布、代謝、排泄和安全性(ADME/Tox),能在人體一期臨床試驗(yàn)后生存下來的化合物。類藥性質(zhì)是分子的內(nèi)在性質(zhì)，藥物化學(xué)家的責(zé)任不僅在于優(yōu)化這些分子的藥理性質(zhì)，而且還在于優(yōu)化它們的類藥性質(zhì)。

本文檔共78頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分類藥性質(zhì)是藥物發(fā)現(xiàn)的組成部分之一結(jié)構(gòu)特征決定了化合物在體內(nèi)的藥動學(xué)和毒性性質(zhì)良好的化合物，可減少低效的研究、失敗率和費(fèi)用評估優(yōu)化ADME/Tox性質(zhì)是藥物發(fā)現(xiàn)的重要方面最佳候選藥物具活性和性質(zhì)上的平衡本文檔共78頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分藥物發(fā)現(xiàn)中應(yīng)關(guān)注的諸多性質(zhì)結(jié)構(gòu)特征氫鍵親脂性分子量極性表面積形狀反應(yīng)性本文檔共78頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分物理化學(xué)性質(zhì)溶解度滲透性化學(xué)穩(wěn)定性生物化學(xué)性質(zhì)代謝（一相、二相）蛋白結(jié)合和組織結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)（攝取、外排）本文檔共78頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分藥動學(xué)(PK)和毒性清除率t1/2生物利用度藥物-藥物相互作用LD50本文檔共78頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分藥動學(xué)和毒性：清除率，半衰期，生物利用度，LD50物理化學(xué)性質(zhì)：溶解度，滲透性，化學(xué)穩(wěn)定性生物化學(xué)性質(zhì)：代謝，轉(zhuǎn)運(yùn)體親和，蛋白結(jié)合，靶標(biāo)親和結(jié)構(gòu)特征：分子量，氫鍵，親脂性，極性表面積，pKa，形狀，反應(yīng)性生物系統(tǒng)物理環(huán)境蛋白質(zhì)化合物的結(jié)構(gòu)決定了其基本特征，基本特征決定了其物理化學(xué)和生物化學(xué)性質(zhì)，后者最終決定了它的藥動學(xué)和毒性。本文檔共78頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分化合物性質(zhì)影響藥物發(fā)現(xiàn)研究質(zhì)量溶解度低:體外生物活性低或不一致試驗(yàn)介質(zhì)中不穩(wěn)定:引起生物活性低滲透性差：酶或受體活性與細(xì)胞活性(大幅下降)不一致血腦屏障通透性差：CNS藥物體內(nèi)效價(jià)低PK差、生物利用度低或血中不穩(wěn)定：體內(nèi)藥效差。本文檔共78頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分從1991年到2000年，由于藥動學(xué)（PK）和生物利用度導(dǎo)致的開發(fā)失敗率大幅降低。毒性、臨床安全性和劑型仍然是突出的類藥性質(zhì)問題。

本文檔共78頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分改變候選藥物策略，從專注于活性到平衡地關(guān)注活性和性質(zhì)?；钚詢?yōu)化活性和性質(zhì)優(yōu)化活性好的藥物好的配體性質(zhì)本文檔共78頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分新穎性藥動性安全性活性選擇性穩(wěn)定性溶解性藥物發(fā)現(xiàn)的成功需要同時平衡不同的變量本文檔共78頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分生命系統(tǒng)中藥物暴露的屏障屏障包括生物膜、PH、代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體生物屏障使給予的藥物到達(dá)靶標(biāo)的量減少類藥性佳，良好的吸收和分布、低代謝、合理的消除和低毒性。本文檔共78頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分藥物經(jīng)體內(nèi)屏障輸送到靶器官的概述上皮滲透性?被動?pH3~8?Pgp外排血-器官特殊滲透性?被動?Pgp外排胃小腸門靜脈肝血液腎器官細(xì)胞靶標(biāo)溶解度pH3~8穩(wěn)定性?代謝穩(wěn)定性?一相?二相蛋白結(jié)合腎單位?滲透性?尿排泄分布（全身）細(xì)胞內(nèi)分配和代謝穩(wěn)定性?pH2?酶穩(wěn)定性?pH3~8?酶膽汁排泄穩(wěn)定性?酶滲透性?被動?Pgp外排本文檔共78頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分二、物理化學(xué)性質(zhì)

1.從結(jié)構(gòu)快速描述特征的規(guī)則Lipinski規(guī)則(類藥性5原則)分子量<500ClogP<5氫鍵給予體<5(NH,OH數(shù)目的總和)氫鍵接受體<10(N,O數(shù)目的總和)口服吸收好的化合物中，90%符合此規(guī)則;同時違背上述兩項(xiàng)的化合物,成藥的概率較小。

(Lipinski,CAetal.AdvDrugDeliveryRev.1997,23:3)本文檔共78頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分Lipinski規(guī)則計(jì)算氫鍵數(shù)目實(shí)例官能團(tuán)氫鍵供體氫鍵受體羥基1(OH)1(O)羧酸1(OH)2(2O)—C(O)—N—R202(N,O)伯胺2(NH2)1(N)仲胺1(NH)1(N)醛01(O)酯02(O)醚01(O)腈01(N)吡啶01(N)本文檔共78頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分Veber規(guī)則良好口服生物利用度（大鼠）應(yīng)符合；≤10個可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵≤140?2極性表面積，或≤12個氫鍵總數(shù)（受體加供體）分子柔性、極性表面積(PSA)、氫鍵數(shù)目是決定口服生物利用度的重要因素Veber.D.F.J.Med.Chem.2002,45;2615-2623.本文檔共78頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分例:Lipinski規(guī)則Veber規(guī)則----------------------------------氫鍵供體數(shù)=7可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)=11分子量=543PSA=206ClogP=-1.7氫鍵總數(shù)=19氫鍵受體數(shù)=12根據(jù)計(jì)算，其口服生物利用度約5%本文檔共78頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分例:神經(jīng)肽YY1拮抗劑效價(jià)=2μmol/L氫鍵供體數(shù)=0氫鍵受體數(shù)=3分子量=369Logp=5.7PSA=17可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)=6效價(jià)=1nmol/L,口服吸收差氫鍵供體數(shù)=1氫鍵受體數(shù)=6分子量=591Logp=7.3PSA=50可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)=14氫鍵總數(shù)=6本文檔共78頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分“Ruleof3”規(guī)則(Oprea,T.I.)

--類先導(dǎo)化合物(Leadlikecompound)規(guī)則MW≤300ClogP≤3可自由旋轉(zhuǎn)鍵≤3氫鍵供體≤3氫鍵受體≤3極性表面積≤60?2本文檔共78頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分作用于中樞的化合物結(jié)構(gòu)特征血腦屏障理化性質(zhì)規(guī)則(Pardridge)氫鍵總數(shù)＜8~10分子量<400~500非酸類化合物Clark和Lobell規(guī)則N+O<6PSA<60~70?2分子量<450LogD=1~3ClogP-(N+O)＞0本文檔共78頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分例:三氟拉嗪堿類pka=7.81CNS+吲哚美辛酸類pka=4.18CNS-本文檔共78頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分2.親脂性親脂性是許多ADME/Tox性質(zhì)的主要決定因素之一LogP:化合物的所有分子均以中性形式存在的pH條件下，其分配系數(shù)的對數(shù)

LogP=Log([Compd.organic]/[Compd.aqueous])LogD:某一特定pH(x)條件下，化合物部分以離子形式、部分以中性分子形式存在，此pH條件下其分配系數(shù)的對數(shù)

LogDpH(x)=Log([Compd.organic]/[Compd.aqueous])本文檔共78頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分親脂性的影響LogP

影響系列化合物的口服生物利用度?？诜蟊粍訑U(kuò)散滲透的化合物，通常LogP中等者(1-3)吸收最佳，而LogP值更高或更低時，吸收都將降低。本文檔共78頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分LogD7.4對類藥性的影響LogD7.4對類藥性的影響在體內(nèi)的一般影響<1溶解度高分布容積低被動跨細(xì)胞擴(kuò)散滲透率低口服吸收和血腦屏障通透不利分子量<200時，可能細(xì)胞旁路滲透代謝低腎清除率可能高1～3溶解度中等分布容積平衡滲透性中等口服吸收和血腦屏障通透有利代謝低3～5溶解度低口服生物利用度中至低滲透性高口服吸收變異大代謝中至高>5溶解度低高分布容積（特別是胺類）滲透性高口服吸收不利，且變異大代謝高本文檔共78頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分計(jì)算機(jī)預(yù)測親脂性本文檔共78頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分70個市售藥物L(fēng)ogD的文獻(xiàn)值與計(jì)算值(PrologD軟件)本文檔共78頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分反相法測定親脂性Lombardo,F.etal.J.Med.Chem.2000,43,2922-2928.本文檔共78頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分3.pkaPka顯示一種化合物的離子化能力；離子化能力是決定溶解度和滲透性的主要因素;當(dāng)pH=pka時，溶液中離子化分子與中性分子濃度相同；隨著pka增加，堿性化合物的堿性增加；酸性化合物的酸性則隨pka降低而增強(qiáng)。

上市藥物：堿性75%、酸性20%、非離子化5%本文檔共78頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分Handerson公式本文檔共78頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分弱酸(堿)在不同pH值時分子態(tài)、離子態(tài)所占的比例pKa–pH[HA]%or[BH+]%[A-]%or[B]%399.910.09299.010.99190.919.09050.050.0-19.0990.91-20.9999.01-30.0999.91本文檔共78頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分酸性和堿性亞結(jié)構(gòu)及其對應(yīng)的pKa舉例酸類pKa三氟乙酸0.23三氯乙酸0.9二氯乙酸1.3氯乙酸2.9甲酸3.8苯甲酸4.2琥珀酸4.2，5.6乙酸4.8苯硫酚6.5對硝基苯酚7.2間硝基苯酚9.3苯酚10.0堿類pKa胍13.6乙酰胺12.4四氫吡咯11.3哌啶11.1甲胺10.6哌嗪9.8，5.3三甲胺9.8甘氨酸9.8嗎啉8.4咪唑6.8吡啶5.2喹啉4.9苯胺4.9三唑2.5嘌呤2.4嘧啶1.2二苯胺0.8本文檔共78頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分藥物pKa舉例酸類pKa青霉素V2.7水楊酸3.0，13.8乙酰水楊酸3.5雙氯芬酸4.1磺胺噻唑7.1苯巴比妥7.4，11.8苯妥英8.3對乙酰氨基酚9.9咖啡因14堿類pKa咖啡因0.6奎尼丁4.1，8.0甲苯磺丁脲5.3可卡因8.4麻黃堿9.4丙咪嗪9.5阿托品9.7本文檔共78頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分pKa對系列化合物活性的影響化合物IC50（μM/L）pKa4-OCH3759.34H459.104-Cl358.564-I258.172-Cl,4-OCH3198.813-CF3157.982-Cl148.184-COCH3117.524-CN77.364-NO276.972-OCH3,4-NO267.272-Cl,4-NO266.172-NO2,4-CF356.102-Br,4-NO245.70本文檔共78頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分計(jì)算機(jī)軟件預(yù)測pKa方法本文檔共78頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分本文檔共78頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分4.溶解度

TheimportanceofeffectivesolubilityindrugmoleculeswasconfirmedbyTakagietal.,whoreportedthatover55%oftheTop200orallyadministered,immediatereleasedrugsintheUK,Japan,USandSpainintheyear2006,areclassedashighsolubility.Takagi,T.etal.AProvisionalbiopharmaceuticalclassificationofthetop200oraldrugproductsintheUnitedStates,GreatBritain,Spain,andJapan.Mol.Pharm.,2006,6,631-643.本文檔共78頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分低溶解度化合物口服給藥,吸收與生物利用度差人為造成生物測定活性值低測定結(jié)果錯誤（生物學(xué)和性質(zhì)試驗(yàn)）藥物開發(fā)困難，開發(fā)時間延長(制劑)無法制成靜注劑型藥物的腸道吸收和口服生物利用度，溶解度是決定因素之一。本文檔共78頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分影響溶解度的基本結(jié)構(gòu)特征親脂性：取決于范德華力、偶極矩、氫鍵、離子作用分子大小、分子量、分子形狀Pka:取決于官能團(tuán)的電離能力晶格能：由晶體堆積和熔點(diǎn)決定LogS=0.8-LogPow-0.01(MP-25)S:溶解度本文檔共78頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分a.溶解度效應(yīng)L-685,434IC50=0.3nmol/LClC95=400nmol/L無口服生物利用度茚地那韋IC50=0.41nmol/LClC95=24~100nmol/L人口服生物利用度為60%溶解度對口服生物利用度的影響本文檔共78頁；當(dāng)前第38頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分b.標(biāo)準(zhǔn)和分類最大吸收量（MAD，mg）777070700700人體劑量（mg/kg)0.10.1111010滲透率（Ka，min-1）0.0030.030.0030.030.0030.03（低）（高）（低）（高）（低）（高）最低可接受溶解度（mg/mL）0.0350.00350.350.0353.50.35在給定劑量和滲透率下，達(dá)到人體最大吸收所需要的最低可接受（目標(biāo)）溶解度溶解度和滲透性是實(shí)現(xiàn)最大吸收的兩個主要因素本文檔共78頁；當(dāng)前第39頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分該圖用于估算發(fā)現(xiàn)階段化合物達(dá)到目標(biāo)劑量（mg/kg）時需要的溶解度（μg/mL），這取決于其滲透性（低、中、高Ka）本文檔共78頁；當(dāng)前第40頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分分類<10μg/mL溶解度低10~60μg/mL溶解度中等＞60μg/mL溶解度高生理因素對溶解度及吸收的影響胃腸道:胃pH酸性、小腸pH酸性到中性、結(jié)腸pH堿性消化道種屬差異食物本文檔共78頁；當(dāng)前第41頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分c.改善溶解度的結(jié)構(gòu)修飾策略改善溶解度的方法，首選結(jié)構(gòu)修飾本文檔共78頁；當(dāng)前第42頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分a).加入可電離基團(tuán)本文檔共78頁；當(dāng)前第43頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分R溶解度（μmol/L）AA8IC50UV4IC50EMT6IC50SKOV3IC505,6,7-triOMe320.350.0550.270.635-OMe230.310.0470.230.675-O(CH2)2NMe27000.160.0440.120.265-OMe,6-O(CH2)2NMe2>12000.220.0390.110.155-OMe,7-O(CH2)2NMe2470.140.0290.090.16R為含醚側(cè)鏈，活性良好，但溶解度低；5或6位引入含氨基側(cè)鏈，溶解度大大提高在不損失活性的條件下，抗腫瘤藥物的溶解度提高本文檔共78頁；當(dāng)前第44頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分b).降低LogP編號RCmax（μmol/L）在pH7.4下的溶解度（mg/mL）LogP1芐氧羰基<0.10<0.0014.6728-喹啉磺?；?lt;0.10<0.0013.732,4-二氟苯甲基0.730.00123.6943-吡啶甲基(茚地那韋)11.40.072.92系列蛋白酶抑制劑隨溶解度提高而吸收增加本文檔共78頁；當(dāng)前第45頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分c).加入氫鍵—供體或受體，如：OH,NH2本文檔共78頁；當(dāng)前第46頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分d).加入極性基團(tuán)環(huán)氧化物水解酶抑制劑中引入極性基團(tuán)和可電離基團(tuán)提供了水溶性本文檔共78頁；當(dāng)前第47頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分e).降低分子量低分子量，溶解度提高，低清除率，體內(nèi)效價(jià)提高CDK2抑制劑本文檔共78頁；當(dāng)前第48頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分f).面外取代IC50=81nmol/L溶解度未測出IC50=2.6nmol/L溶解度＞5mg/mL(NMDA受體拮抗劑）本文檔共78頁；當(dāng)前第49頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分PNQX溶解度8.6μg/mL易腎內(nèi)結(jié)晶溶解度150μg/mLAMPA/GlyN受體拮抗劑本文檔共78頁；當(dāng)前第50頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分5.滲透性滲透性:分子通過某個膜屏障的速度,化合物的滲透性因膜而異滲透性是腸道吸收和口服生物利用度的決定因素之一多數(shù)(95%)上市藥物的吸收機(jī)制—被動擴(kuò)散，優(yōu)化的對象主要滲透機(jī)制被動擴(kuò)散主動轉(zhuǎn)運(yùn)胞吞外排細(xì)胞旁路本文檔共78頁；當(dāng)前第51頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分一個化合物的滲透性是上述所有對其可行的滲透機(jī)制的綜合吸收轉(zhuǎn)運(yùn)(absorptivetransport):化合物從胃腸道到血流的通透分泌轉(zhuǎn)運(yùn)(secretorytransport):化合物向胃腸道方向的通透本文檔共78頁；當(dāng)前第52頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分被動擴(kuò)散主動攝取細(xì)胞旁路外排被動擴(kuò)散吸收轉(zhuǎn)運(yùn)分泌轉(zhuǎn)運(yùn)

特定化合物的綜合滲透性是其所在部位各項(xiàng)條件動態(tài)相互作用，以及它們影響各種滲透機(jī)制的結(jié)果，這些條件包括濃度梯度、pH梯度、轉(zhuǎn)運(yùn)體親和力、分子大小和極性。本文檔共78頁；當(dāng)前第53頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分a.滲透性的影響a).滲透性對生物利用度的影響滲透性對一個酸性化合物口服生物利用度的影響示例化合物前藥PAMPA(Pe×10-6cm/s)0.17.0口服生物利用度<1%18%

該化合物具有良好的效價(jià)（Ki=7nmol/L），但滲透性和生物利用度很低，它的前藥有良好的滲透性和生物利用度。PAMPA：平行人工膜滲透性試驗(yàn)。本文檔共78頁；當(dāng)前第54頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分b).滲透性對細(xì)胞活性試驗(yàn)的影響化合物體外Ki（μmol/L）PAMPA（Pe×10-6cm/s）細(xì)胞IC50（μmol/L）A0.0074.910.5B0.021.022.1C0.010.02無活性D0.050.1無活性E3.514.3無活性F176.6無活性G4.30.01無活性本文檔共78頁；當(dāng)前第55頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分c.改善滲透性的結(jié)構(gòu)修飾策略離子化基團(tuán)變?yōu)榉请x子化基團(tuán)增加親脂性極性基團(tuán)的等排取代羧酸酯化減少氫鍵和降低極性縮小分子引入非極性側(cè)鏈前藥本文檔共78頁；當(dāng)前第56頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分a).離子化基團(tuán)變?yōu)榉请x子化基團(tuán)RETA,Ki(nmol/L)Caco-2(cm/h)%F(大鼠)CO2H0.430.00754CH2OH1.10.204566滲透性對口服生物利用度的影響本文檔共78頁；當(dāng)前第57頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分b).增加親脂性RFXaKi(nmol/L)Caco-2Papp(×10-6cm/s)Cl[L/(h?kg)]T1/2(h)Vdss(L/kg)F(%)CH2NHCH30.120.21.13.74.624CH2N(CH3)20.195.61.13.45.384將Xa因子抑制劑的R取代基從CH2NHCH3變?yōu)镃H2N(CH3)2后，Caco-2滲透性和生物利用度均增加本文檔共78頁；當(dāng)前第58頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分c).極性基團(tuán)的等排取代羧酸被四氮唑等排取代后，酶活性保持不變，而滲透性提高，導(dǎo)致其具有了細(xì)胞試驗(yàn)活性。Ki(PTP1B)=2μmol/LCaco-2<1.9×10-7cm/s

具有細(xì)胞活性Ki(PTP1B)=2μmol/LCaco-2<1×10-7cm/s無細(xì)胞活性本文檔共78頁；當(dāng)前第59頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分d).羧酸酯化滲透性對PTP1B先導(dǎo)化合物細(xì)胞活性的影響二元羧酸二乙酯前藥體外（PTP1B）效價(jià)和選擇性口服生物利用度（大鼠）13%未測定滲透性（MDCK）低高C2C12細(xì)胞中2-DOG的吸收無活性70%本文檔共78頁；當(dāng)前第60頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分e).減少氫鍵、降低極性極性或氫鍵增加導(dǎo)致被動擴(kuò)散滲透性降低(PAMPA試驗(yàn))本文檔共78頁；當(dāng)前第61頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分f).縮小分子R4R2Caco-2滲透性（×10-7cm/s，n=3）CF3Cl11±4HCl61±7CH3Cl62±6CH2CH3Cl58±9CH2CH2CH3Cl31±9CH2CF3Cl9±9ClCl31±6PhCl9±7CF3F19±6不同取代基對滲透性的影響本文檔共78頁；當(dāng)前第62頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分g).引入非極性側(cè)鏈該系列苯丙氨酸二肽類化合物的Caco-2滲透性（頂膜側(cè)到基底側(cè)，單位為10-6cm/s）隨著親脂性的增加而改善。本文檔共78頁；當(dāng)前第63頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分h前藥前藥策略是增加滲透性的好方法本文檔共78頁；當(dāng)前第64頁；編輯于星期二\20點(diǎn)39分溶解度和滲透性的分子特征常相互對立電荷電離熔點(diǎn)溶解度滲透性親脂性氫鍵大小電荷分布形狀結(jié)構(gòu)特征對溶解度和滲透性的影響本文檔共78頁；當(dāng)前第65頁；編輯于星