精選本藥物代謝動(dòng)力學(xué)講義

（優(yōu)選）本藥物代謝動(dòng)力學(xué)本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第1頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分2●藥物代謝動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetics簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)，研究藥物在機(jī)體的作用下所發(fā)生的變化及其規(guī)律的學(xué)科。？本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第2頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分3前瞻思考？1.藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式有哪些？各具的特點(diǎn)？2.什么是吸收、分布、代謝、排泄、首過(guò)消除、再分布、血腦屏障、胎盤(pán)屏障、肝藥酶、肝藥酶誘導(dǎo)劑和抑制劑、肝腸循環(huán)？3.什么是峰濃度、達(dá)峰時(shí)間、AUC、一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除、零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除、生物利用度、表觀分布容積、消除半衰期、血漿清除率、血漿穩(wěn)態(tài)濃度？本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第3頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分4藥物代謝動(dòng)力學(xué)講授內(nèi)容：藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的體內(nèi)過(guò)程體內(nèi)藥量（藥物濃度）-時(shí)間關(guān)系藥物消除動(dòng)力學(xué)房室模型藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第4頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分5●藥物體內(nèi)過(guò)程即：機(jī)體對(duì)藥物的處置 （disposition）?吸收(absorption)?分布(distribution)?代謝(metabolism)→生物轉(zhuǎn)化?排泄(excretion)本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第5頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分6本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第6頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分7第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)一、藥物在體內(nèi)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式●濾過(guò)(filtration)●簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simplediffusion)●載體轉(zhuǎn)運(yùn)(carrier-mediatedtransport)?

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)?

易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)●胞裂外排（exocytosis）

本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第7頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)（MembraneTransfer）ATPADP-Pisimple

diffusioncarrier-mediatedendocytosisactivefacilitated本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第8頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分98（一）濾過(guò)（filtration）?定義：

水溶性的極性藥物分子，借助于膜兩側(cè)的流體靜壓或滲透壓通過(guò)細(xì)胞膜的水性通道，由細(xì)胞膜一側(cè)到達(dá)另一側(cè)。如：腎小球?yàn)V過(guò)。本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第9頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分10?特點(diǎn)：1）水溶性物質(zhì)；2）順濃度差，高低；3）通過(guò)細(xì)胞膜的水性通道；4）不耗能，不需要載體；5）無(wú)飽和性，無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制；本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第10頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分11（二）簡(jiǎn)單擴(kuò)散(Simplediffusion)絕大多數(shù)藥物通過(guò)生物膜的方式，也稱被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(Passivediffusion)。是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的最常見(jiàn)、最重要的形式。?定義：

指非極性藥物分子以其所具有的脂溶性溶解于細(xì)胞膜的脂質(zhì)層，順濃度差通過(guò)細(xì)胞膜。本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第11頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分12?簡(jiǎn)單擴(kuò)散過(guò)程？1.藥物首先分散在水相（利用水溶性）；2.進(jìn)入脂層（利用脂溶性）；3.從脂層通過(guò)擴(kuò)散進(jìn)入膜的另一側(cè)；4.終止時(shí)間：在膜兩側(cè)濃度相等時(shí)，達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。

本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第12頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分131）絕大多數(shù)藥物按此方式轉(zhuǎn)運(yùn)；2）順濃度差，高低；3）通過(guò)細(xì)胞膜脂質(zhì)層；4）不需要載體，不耗能；5）無(wú)飽和性，無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制；?特點(diǎn)7：本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第13頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分146）藥物通過(guò)胞膜的速度受藥物理化性質(zhì)的影響；

?藥物分子大?。?/p>

?藥物脂溶性；

?藥物解離狀況；

分子量小、脂溶性高、極性小、非解離型的藥物容易透過(guò)細(xì)胞膜。本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第14頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分157）藥物通過(guò)細(xì)胞膜的速度受環(huán)境pH的影響?--------------離子障

ion-trapping?大多數(shù)藥物為弱酸性或弱堿性；?原則：藥物解離程度脂溶性跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)效應(yīng)。本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第15頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分16?

離子型分子帶有正電荷或負(fù)電荷不易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，被限制在膜的一側(cè)的現(xiàn)象稱為離子障（iontrapping）。離子障（iontrapping）本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第16頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分17Handerson-Hasselbalch公式pKa是解離常數(shù)(Ka)pKa決定藥物分子解離量本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第17頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分18pKa值的概念pKa值——是弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時(shí)溶液的pH值。注意：pKa值不是藥物自身的pH值。藥物離子化程度受自身pKa值及所在溶液的pH值決定。本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第18頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分19體液pH值對(duì)弱酸或弱堿性藥物解離的影響本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第19頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分20小結(jié)pH值較高（堿化），酸性藥物解離多，堿性藥物解離少。pH值較低（酸化），酸性藥物解離少，堿性藥物解離多。--------酸酸堿堿易跨膜，酸堿堿酸難跨膜。本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第20頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分21pKa值概念的應(yīng)用

在生理情況下細(xì)胞內(nèi)液pH為7.0，細(xì)胞外液及血漿為7.4。例子：（弱酸性藥物）

1、提升血液pH值可使弱酸性藥物向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)；2、降低血液pH值使其向細(xì)胞內(nèi)濃集。本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第21頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分22某人過(guò)量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿中排出？問(wèn)題本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第22頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分23?定義：跨膜蛋白在細(xì)胞膜的一側(cè)與藥物或生理性物質(zhì)結(jié)合 后，發(fā)生構(gòu)型改變，在細(xì)胞膜的另一側(cè)將結(jié)合的內(nèi)源性物 質(zhì)或藥物 釋出的過(guò)程。?特點(diǎn)：–

選擇性(seletivity)–

飽和性(saturation)–

競(jìng)爭(zhēng)性（competition,競(jìng)爭(zhēng)性抑制）（三）載體轉(zhuǎn)運(yùn)本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第23頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分241.易化擴(kuò)散facilitateddiffusion1）順濃度差，高低；2）不消耗能量；3）需要載體；4）有選擇性，飽和性，競(jìng)爭(zhēng)性；

本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第24頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分252.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)activetransport1）是少數(shù)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)方式；2）逆濃度差，低高，耗能；3）需要載體；4）有飽和性和競(jìng)爭(zhēng)性抑制；

本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第25頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分26被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)定義依賴膜兩側(cè)濃度差順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)（高→低）不依賴膜兩側(cè)濃度差逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)（低→高）特點(diǎn)?不需要載體?不消耗能量?無(wú)飽和現(xiàn)象?不同藥物同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象?當(dāng)可跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物分子在膜兩側(cè)濃度相等時(shí)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡?需要載體特異性選擇性?消耗能量?有飽和現(xiàn)象?同一載體同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)不同藥物時(shí)，有競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象?當(dāng)膜一側(cè)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)完畢時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)即停止應(yīng)用大多數(shù)脂溶性藥物少數(shù)藥物和關(guān)鍵離子（如Na+

、Ca2+

、K+

）

被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（簡(jiǎn)單擴(kuò)散）與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的區(qū)別？本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第26頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分27二、影響藥物通透細(xì)胞膜的因素?藥物的物化性質(zhì)（分子量、脂溶度、解離度—通透系數(shù)）

1.影響因素

?膜面積、厚度

?體液pH

?膜兩側(cè)藥物濃度差（C1－C2）

?組織血流量2.Fick定律

本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第27頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分28吸收Absorption

；分布Distribution；代謝Metabolism；排泄Excretion；第二節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第28頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分29一、吸收absorption定義：用藥部位血液循環(huán)；意義:反映藥物起效快慢、作用強(qiáng)弱；重要參數(shù)：達(dá)峰時(shí)間（Tmax

）；峰濃度（Cmax）；藥-時(shí)曲線下面積（AUC）本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第29頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分30hPlasmaconcentrationAUCAreaundercurve峰濃度（Cmax）曲線下面積（AUC）單位：ngh/mL反映藥物體內(nèi)總量達(dá)峰時(shí)間（Tmax）本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第30頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分31?影響藥物吸收的因素：1.藥物理化性質(zhì)；2.給藥途徑；3.藥物劑型；4.影響藥物從消化道內(nèi)吸收的主要因素；本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第31頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分321.藥物理化性質(zhì)：●分子量；●脂溶性；●解離度；問(wèn)題：什么樣的藥物容易被吸收？本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第32頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分332.給藥途徑●常見(jiàn)的給藥方式：靜脈、吸入、舌下和直腸、肌內(nèi)注射、皮下注射、口服、皮膚●吸收速度：？本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第33頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分34（一）口服給藥peros，po1.最常用，方便、經(jīng)濟(jì)和安全；

2.從胃腸粘膜吸收，主要在腸道；

3.吸收慢且不規(guī)則；

4.不適于昏迷、抽搐或不合作的病人；

5.受首過(guò)消除等許多因素影響。

？本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第34頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分3528口服給藥(Oralingestion)吸收部位主要在小腸?停留時(shí)間長(zhǎng)，絨毛吸收面積大。?毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富；?

pH5～8，對(duì)藥物解離影響小?！裎改c道各部位的吸收面大小(m2)?口腔0.5-l.0?直腸0.02?胃?小腸100?大腸本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第35頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分3630首過(guò)消除(Firstpasseliminaiton)藥物經(jīng)肝門(mén)靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門(mén)靜脈入肝臟小腸吸收藥物本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第36頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分37?首過(guò)消除(firstpasselimination)某些藥物首次通過(guò)腸壁或經(jīng)肝門(mén)靜脈時(shí)，被其中的酶所代謝，致使進(jìn)入體循環(huán)藥量減少的一種現(xiàn)象。也稱首關(guān)代謝、首關(guān)效應(yīng)或第一關(guān)卡效應(yīng)?！駟?wèn)題：首過(guò)消除高，則生物利用度低？本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第37頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分38（二）吸入（呼吸道給藥，inhalation）

?定義：經(jīng)口鼻吸入的藥物從肺泡吸收的給藥方式；

肺泡上皮細(xì)胞能吸收5μm左右微粒，肺泡表面積大(達(dá)200m2)，●適用于揮發(fā)性藥物和氣體藥物，如鼻炎噴霧劑；

本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第38頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分39（三）局部用藥●完整的皮膚吸收能力差；?適用于脂溶性高的藥或加促皮吸收的藥劑，如皮康王、無(wú)極膏。?問(wèn)題生活當(dāng)中，還有哪些是局部給藥？本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第39頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分40（四）舌下、直腸給藥●口腔吸收

□無(wú)首過(guò)消除現(xiàn)象，起效快；

□吸收面積?。?/p>

□藥物溶出難；

□用于少數(shù)用量小及脂溶性高的藥物。如：硝酸甘油

●直腸吸收□吸收面積??；

□吸收速度慢而不規(guī)則；□仍有首過(guò)消除；

□用于少數(shù)刺激性強(qiáng)的藥物或不能口服藥物的病人。本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第40頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分41（五）注射給藥□靜脈注射(intravenousinjection,iv)；□靜脈滴注(intravenousinfusion,ivindrop)；□肌內(nèi)注射(intramuscularinjection,im)；□皮下注射(subcutaneousinjection,sc)；本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第41頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分42肌內(nèi)和皮下給藥●特點(diǎn)：□通過(guò)毛細(xì)血管壁吸收（簡(jiǎn)單擴(kuò)散、濾過(guò)）；□可避免胃腸液中酸堿及消化酶對(duì)藥物的影響；□可避免首過(guò)消除現(xiàn)象；□給藥劑量準(zhǔn)確；□藥物效應(yīng)快速顯著。●影響因素：

□藥物在組織間液的溶解度；□注射部位血流量；□注射藥物劑型。本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第42頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分43血管內(nèi)給藥□方式：靜脈注射、靜脈滴注?！鯚o(wú)吸收過(guò)程，可迅速起效；

□適用于治療指數(shù)小、藥物容積大、不易吸收或刺激性強(qiáng)的藥物●不同途徑給藥吸收速度排序：吸入>舌下、直腸給藥>肌內(nèi)>皮下>口服>皮膚給藥本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第43頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分44給藥方式與血藥濃度的關(guān)系本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第44頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分“能吃藥最好不打針，能打針最好不掛水?！北疚臋n共100頁(yè)；當(dāng)前第45頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分464.影響藥物從消化道內(nèi)吸收的主要因素A.物理化學(xué)因素B.生物學(xué)因素

(1)胃腸pH(2)胃排空速度和腸蠕動(dòng)(3)胃腸食物及其他內(nèi)容物3.藥物劑型本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第46頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分47二、分布(distribution)□大部分藥物的分布過(guò)程屬于被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，少數(shù)為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。定義：藥物從血循環(huán)器官組織；特點(diǎn)：不同步，不均勻；靶器官的濃度決定藥理作用的強(qiáng)度；藥物局部的蓄積可能產(chǎn)生毒性作用。本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第47頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分48藥物分布規(guī)律藥物由靜脈回流到心臟，從動(dòng)脈先向體循環(huán)血流量相對(duì)大的組織器官分布，再轉(zhuǎn)向血流量相對(duì)小的組織器官，最后達(dá)到各組織間分布的動(dòng)態(tài)平衡。本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第48頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分49●血漿蛋白結(jié)合率；●器官血流量；●組織細(xì)胞結(jié)合；●體液pH值和藥物理化性質(zhì)；●體內(nèi)屏障；

影響分布的因素本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第49頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分50本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第50頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分51□特點(diǎn)：

●分子量大；

●不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)；

●暫時(shí)失去藥理活性；

●不被肝代謝滅活；

●不被腎排泄。□性質(zhì)：結(jié)合型藥物

藥物與血漿蛋白結(jié)合

游離型藥物+血漿蛋白可逆性、飽和性、競(jìng)爭(zhēng)性置換。本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第51頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分52A藥：99%B藥：98%＋藥物與血漿蛋白結(jié)合-競(jìng)爭(zhēng)置換A藥：釋放98%A藥游離型藥物濃度上升98%，理論上可達(dá)100%。本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第52頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分533.組織細(xì)胞結(jié)合具選擇性、特殊的親和力，不均勻分布。

2.器官血流量?高灌注量組織分布速度快,藥量多；低灌注量相反。本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第53頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分54胞內(nèi)外分布pH7.4

●PH值對(duì)藥物分布的影響：

?弱酸性藥物

?弱堿性藥物●理化性質(zhì)對(duì)藥物分布的影響：

?分子大小

?脂溶性高低

?解離度

4.體液pH值和藥物理化性質(zhì)pH7.0本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第54頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分55□血腦屏障(blood-brainbarrier,BBB)

是血－腦、血－腦脊液及腦脊液－腦三種屏障的總稱。能阻礙藥物穿透的主要是前二者。特點(diǎn)：●脂溶性或小分子藥物可通過(guò)；●葡萄糖以載體轉(zhuǎn)運(yùn)方式通過(guò)；●可變性，炎癥時(shí)通透性↑5.體內(nèi)屏障本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第55頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分56血腦屏障(Blood-brain

barrier,BBB)由毛細(xì)血管壁和N膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成

非腦細(xì)胞 腦細(xì)胞本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第56頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分57□血眼屏障(blood-eyebarrier)

循環(huán)血液與眼球內(nèi)組織液之間的屏障?！跆ケP(pán)屏障(placentalbarrier)

?

是胎盤(pán)絨毛與子宮血竇間的屏障；

?

與一般毛細(xì)血管無(wú)顯著差別；

?

不能保護(hù)胎兒免遭外源性化合物的影響。本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第57頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分58定義：藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理活性的變化，是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑?！袼幬锏南绞街饕獮樯镛D(zhuǎn)化：1.有效物無(wú)效物大多數(shù)藥物；2.無(wú)效物有效物可的松氫化可的松；3.無(wú)毒有毒對(duì)乙酰氨基酚代謝物肝毒性；4.有效物有效物利福平乙?；Ｆ?；三、代謝（生物轉(zhuǎn)化）本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第58頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分59

藥物極性水溶性酶排泄(Ⅱ相)結(jié)合化學(xué)結(jié)構(gòu)改變活化失活(Ⅰ相)氧化還原水解酶藥物代謝過(guò)程引入或脫去(-OH、-CH3、-NH2、-SH)本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第59頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分60藥物代謝酶專(zhuān)一性酶AChEMAO非專(zhuān)一性酶●肝臟微粒體混合功能酶系統(tǒng)（肝藥酶）特點(diǎn)：1.主要氧化酶是細(xì)胞色素P-450；

2.作用專(zhuān)一性低；

3.多態(tài)性，個(gè)體差異性大；

4.活性易變，可被誘導(dǎo)或抑制。本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第60頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分61細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)（cytochromeP450enzymaticsystem）□藥酶的誘導(dǎo)與抑制：–

肝藥酶誘導(dǎo)（劑）：如，利福平、乙醇、卡馬西平–

肝藥酶抑制（劑）：

如，紅霉素、異煙肼對(duì)華法林、丙磺舒；雙香豆素、保泰松對(duì)苯妥英的代謝產(chǎn)物；西咪替丁對(duì)華法林、地西泮；□自身誘導(dǎo)：藥物本身就是它們誘導(dǎo)的藥物代謝酶的底物，致使藥物自身代謝加快。（苯巴比妥、苯妥英、保泰松）–基礎(chǔ)藥物的藥理作用和毒性反應(yīng)增強(qiáng)或減弱。本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第61頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分62CYP2E1

CYP1A1/2

Non-CYP enzymesCYP3A4/5/7CYP1B1

CYP2A6

CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9

CYP2C19 CYP2D6細(xì)胞色素P450(CytochromeP450,CYP)一類(lèi)亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋白的超家族本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第62頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分63四、排泄excretion藥物原形/代謝產(chǎn)物通過(guò)排泄器官排出體外的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。排泄器官：腎臟（尿），膽道（糞），肺，腺體等。

本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第63頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分64腎臟排泄

腎臟是最重要的排泄器官。本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第64頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分651）腎小球?yàn)V過(guò)

□濾過(guò)，取決于分子大??；□僅游離型藥物及其代謝產(chǎn)物能通過(guò)；2）腎小管分泌□主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)；□競(jìng)爭(zhēng)性抑制（青霉素&丙磺舒）抑制分泌。?。”疚臋n共100頁(yè)；當(dāng)前第65頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分663）腎小管重吸收●

（簡(jiǎn)單）擴(kuò)散-被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)；□分子量低、脂溶性高、非解離型多，重吸收，排泄慢?！跄蛞簆H：弱酸性藥物在堿性尿中解離多，排泄多（阿司匹林）；弱堿性藥物在酸性尿中解離多，排泄多（苯丙胺）；本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第66頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分67腎臟排泄的意義藥物經(jīng)腎濃縮，在尿中濃度高?！踔委熋谀蛳到y(tǒng)感染（如鏈霉素）；□引起不良反應(yīng)（如磺胺藥損害腎臟）；2.改變pH可使藥物療效增加/藥物排泄增加。□堿化尿液使氨基糖苷類(lèi)抗菌作用增強(qiáng)；□巴比妥類(lèi)中毒時(shí)，堿化尿液加速其排出；3.腎功能不良時(shí)，慎用或禁用經(jīng)腎排泄的藥物。本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第67頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分68

?肝腸循環(huán)經(jīng)膽汁排入腸腔的藥物部分可再經(jīng)小腸上皮細(xì)胞吸收，經(jīng)肝臟進(jìn)入血液循環(huán)，形成的肝—膽汁—小腸間的循環(huán)。

Liver

BileductGut2.消化道排泄本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第68頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分69肝腸循環(huán)hepatoenteralcirculation意義●治療膽道感染（如四環(huán)素、紅霉素等）；●有肝腸循環(huán)藥物，作用明顯延長(zhǎng)，若中止肝腸循環(huán)，促進(jìn)藥物排出，可解毒（如洋地黃毒苷）。本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第69頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分703.其它排泄途徑肺－揮發(fā)性藥物，酒精；乳汁－（偏酸性），弱堿性藥物（嗎啡，丙基硫氧嘧啶）容易自乳汁排出，哺乳期婦女慎用或禁用；唾液腺，汗腺等；本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第70頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分71一、一次給藥的藥-時(shí)曲線下面積藥－時(shí)曲線下面積(AUC)：藥－時(shí)曲線下覆蓋的面積。與吸收后進(jìn)入體循環(huán)的藥量成正比，反映進(jìn)入體循環(huán)藥物的總量，其單位是μg/(ml·h)。第三節(jié)藥量-時(shí)間關(guān)系本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第71頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分72□峰濃度(Cmax)

用藥后所能達(dá)到的最高血藥濃度。通常與藥物劑量成正比，反映藥物吸收程度的大小?！踹_(dá)峰時(shí)間(Tmax)

用藥后達(dá)到最高濃度的時(shí)間，反映藥物的吸收速度。

本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第72頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分73AUC的計(jì)算方法Bβ

Aα+=AUC0→∞□積分法：Cn

β+□梯形面積法：AUC0→∞=AUC0→n本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第73頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分7468梯形面積法求AUC0→tt本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第74頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分75藥-時(shí)曲線的意義□藥-時(shí)曲線上升段的斜率：吸收快時(shí)，斜率大；吸收慢時(shí)，斜率?。弧踅刀蔚钠露龋合斓乃幬?，下降坡度大；消除慢的藥物，則較平坦；□Cmax的高低和Tmax的長(zhǎng)短：反映藥物吸收程度的大小和吸收速度的快慢；□給藥途徑、劑量、分布可影響藥一時(shí)曲線的形態(tài)。本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第75頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分76二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度□穩(wěn)態(tài)濃度(坪濃度，Css)

按照一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物，連續(xù)恒速給藥或分次恒量給藥，當(dāng)進(jìn)入體內(nèi)的藥物量等于消除的藥物量時(shí)，血藥濃度維持基本穩(wěn)定的水平。本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第76頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分

連續(xù)恒速給藥時(shí)的時(shí)效曲線□經(jīng)4-5個(gè)半衰期血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)；本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第77頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分78□提高給藥頻率或增加給藥劑量均不能提前到達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，只能改變體內(nèi)藥物總量或峰濃度與谷濃度之差?！醴€(wěn)態(tài)濃度的波動(dòng)幅度與給藥間隔成正比

靜脈恒速滴注能維持穩(wěn)態(tài)濃度而無(wú)明顯的上下波動(dòng)。分次肌注或口服給藥可使穩(wěn)態(tài)濃度有明顯上下波動(dòng)。□穩(wěn)態(tài)濃度的高低與給藥總量成正比

劑量大則穩(wěn)態(tài)濃度高，劑量小則穩(wěn)態(tài)濃度低。穩(wěn)態(tài)濃度的特點(diǎn)本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第78頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分79□某病人病情危急，需立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度以控制，應(yīng)如何給藥其它方法縮短給藥間隔時(shí)間加大劑量?臨床上常采用負(fù)荷量給藥。本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第79頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第80頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分81第四節(jié)速率類(lèi)型●

一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除（first-orderkineticselimination，恒比消除，線性消除）–

單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物濃度按恒定比例消除?！窳慵?jí)動(dòng)力學(xué)消除（zero-orderkineticselimination，恒量消除，非線性消除）□消除(elimination)：藥物代謝與排泄的總和。本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第81頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分82□正常用量時(shí)出現(xiàn)；□單位時(shí)間內(nèi)消除某恒定比例的藥物；□消除速率與血藥濃度有關(guān)；?□在普通坐標(biāo)系中為曲線，半對(duì)數(shù)坐標(biāo)圖中為直線；□t1/2恒定，與血藥濃度無(wú)關(guān)；□Ct=C0e-kett1/2=0.693/ke?一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除特點(diǎn)（機(jī)體的消除能力超過(guò)劑量）dc/dt=-kC本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第82頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分83?Ct=-k0t+C0t1/2=0.5C0/K

?過(guò)量用藥時(shí)出現(xiàn)；?單位時(shí)間消除恒量的藥物；?消除速率與藥量或濃度無(wú)關(guān)，與初始濃度無(wú)關(guān)；??在普通坐標(biāo)系中為直線，半對(duì)數(shù)坐標(biāo)圖中為曲線；?t1/2不恒定，與初始血藥濃度有關(guān)，劑量越大，t1/2越長(zhǎng)；

?零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除特點(diǎn)（劑量超過(guò)機(jī)體的消除能力）dc/dt=-k0本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第83頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分84時(shí)間

時(shí)間零級(jí)

一級(jí)

零級(jí)

對(duì)數(shù)濃度

一級(jí)濃度

本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第84頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分85類(lèi)型衰減方式半衰期血濃度下降不良反應(yīng)發(fā)生率一級(jí)恒比不變快低零級(jí)恒量變慢高●一級(jí)與零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的比較本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第85頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分86dC dt=―Vmax·

C Km+C

□混合消除動(dòng)力學(xué)?

一些藥物在低濃度或低劑量時(shí)，按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，達(dá)到一定高濃度或高劑量時(shí)，因消除能力飽和，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量不再改變，按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。如：水楊酸 米-曼方程式本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第86頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分87

第五節(jié)房室模型（自學(xué)）

房室模型僅是便于進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)分析的一個(gè)概念。是假設(shè)人體作為一系統(tǒng)，內(nèi)分成若干房室。藥物進(jìn)人體內(nèi)可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把該系統(tǒng)分為一室和二室開(kāi)放型模型等。1.一室模型

假定身體由一個(gè)房室組成。藥物進(jìn)入全身血液循環(huán)后迅速分布，并在血液與細(xì)胞間液之間達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，此時(shí)整個(gè)機(jī)體可視作單一房室，此房室的容積就是藥物在體內(nèi)的分布容積。2.二室模型

假定機(jī)體由兩個(gè)室組成，分別稱中央室與周邊室，藥物首先進(jìn)入中央室并在該室瞬間均勻分布，然后再緩慢地分布到周邊室。多數(shù)藥物屬二室模型藥物。

本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第87頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分88□視身體為一系統(tǒng)，按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分若干房室；□為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無(wú)關(guān)；□轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同的部位均視為同一房室；□因藥物可進(jìn)、出房室，故稱開(kāi)放性房室系統(tǒng)；□開(kāi)放性一室模型和開(kāi)放性二室模型為常見(jiàn)；房室模型特點(diǎn)小結(jié)（compartmentopenmodel）本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第88頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分89第六節(jié)藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)4□消除半衰期(t1/2,halflife)

血漿藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間。一、消除半衰期t1/2本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第89頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分90意義：?確定給藥間隔，一般略等于或接近該藥的t1/2。?反映藥物消除快慢和間接反映肝腎功能，調(diào)整給藥劑量。?預(yù)測(cè)連續(xù)給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度或稱坪值的時(shí)間。

(即需經(jīng)過(guò)該藥的4~5個(gè)t1/2才能達(dá)到。)按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)，t1/2=0.693/kt?

為一常數(shù)，不受藥物初始濃度和給藥劑量的影響本文檔共100頁(yè)；當(dāng)前第90頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)17分91