級(jí)醫(yī)本藥理學(xué)總論藥效學(xué)影響因素演示文稿

級(jí)醫(yī)本藥理學(xué)總論藥效學(xué)影響因素演示文稿1本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第1頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分2（優(yōu)選）級(jí)醫(yī)本藥理學(xué)總論藥效學(xué)影響因素本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第2頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（pharmacodynamics）Thestudyoftheeffectsofdrugsandthemechanismsofactionaretermedaspharmacodynamics.本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第3頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分§1藥物的基本作用Basicactionsofdrugs一、藥物作用與藥理效應(yīng)

Actions＆pharmacologicaleffects作用（action）：藥物對(duì)機(jī)體的初始作用。效應(yīng)（effect）：初始作用引起的機(jī)體機(jī)能改變。阿托品（-）M-R→擴(kuò)瞳(mydriasis)actioneffect本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第4頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分興奮（excitation）：使機(jī)體原有功能水平↑Excitation(興奮)isanincreaseofthefunctioncausedbyadrug.抑制（inhibition）：使機(jī)體原有功能水平↓Inhibition(抑制)isadecreaseofthefunctioncausedbyadrug.本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第5頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分

藥物在適當(dāng)劑量時(shí)只影響機(jī)體的某種功能，而對(duì)其它功能影響很小或沒有影響。藥物作用的選擇性（selectivity）意義(significanceofselectivity)(1)藥物分類依據(jù);(2)臨床選藥基礎(chǔ)Note:

選擇性不同與特異性。本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第6頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分二、治療效果（therapeuticeffect）1.

對(duì)因治療：消除致病因素

Etiologicaltreatmentaimstoeradicate(消除)thepathogenic(致病的)factors.2.

對(duì)癥治療：改善癥狀

Symptomatictreatmentaimstoreduce(減輕)orimprove(改善)thesymptoms.本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第7頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分三、不良反應(yīng)（adversereaction）1.副作用（sidereaction）在治療量產(chǎn)生的與治療目的無關(guān)的作用。特點(diǎn)（properties）(1)不嚴(yán)重(

notserious)(2)可預(yù)知

(predictable)(3)

與治療作用可以互相轉(zhuǎn)化

(Mayexchangewiththerapeuticeffect)本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第8頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分松馳平滑肌HR↑阿托品(atropine)治療作用副作用緩解胃腸絞痛便秘心動(dòng)過速心動(dòng)過緩副作用治療作用本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第9頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分2.毒性反應(yīng)（toxicreaction）

用藥量過大或用藥時(shí)間過長(zhǎng)引起的危害性反應(yīng)。(1)急性毒性（acutetoxicity）Acutetoxicityoccursimmediatelyandfrequentlydamages(損害)thecirculation(循環(huán)),respiratory(呼吸)andnervoussystem（神經(jīng)系統(tǒng)）.本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第10頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分(2)慢性毒性(chronictoxicity)Chronictoxicitycommonlydamagesliver(肝),kidney(腎),bonemarrow(骨髓)andendocrine(內(nèi)分泌)system.沙利度胺

(反應(yīng)停

)海豹兒潛在毒性：致癌、致畸、致突變本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第11頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第12頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分3.后遺效應(yīng)（residualeffect）

血藥濃度降至有效濃度以下時(shí)殘存的效應(yīng)。4.停藥反應(yīng)（withdrawalreaction）回躍反應(yīng)（reboundreaction）突然停藥后原有疾病加劇。本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第13頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分時(shí)效曲線（time-effectcurve）TE基本療效水平潛伏期持續(xù)期殘留期本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第14頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分5.變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）

過敏反應(yīng)（hypersensitivereaction）(1)與劑量無關(guān)(unconcernedwithdose)(2)因藥而異，因人而異

(varyfromdrugtodrugandpersontoperson)

6.特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncraticreaction）由于先天遺傳異常所致的對(duì)某些藥物高敏。本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第15頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分§2藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系Dose-effectrelationship一、劑量（dose/dosage）（補(bǔ)充）極量：臨床允許使用的最大劑量。

即用藥的份量。按藥物的效應(yīng)由小到大，把劑量分為幾種。本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第16頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分劑量作用強(qiáng)度最小有效量常用量（治療量）極量最小中毒量最小致死量本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第17頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分二、量效關(guān)系（dose-effectrelationship）在一定的范圍內(nèi)藥物效應(yīng)與劑量成正比。（一）量反應(yīng)的量效曲線量反應(yīng)（gradedresponse）:

藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱呈連續(xù)增減的變化，可用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示。如血壓等。本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第18頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分LogCEEC長(zhǎng)尾S型曲線對(duì)稱S型曲線100%50%Emax圖3-1藥物作用的量效關(guān)系曲線（A）（B）本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第19頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分1.

反映效應(yīng)的量隨劑量而變化的情況2.

效應(yīng)可用實(shí)測(cè)值或最大效應(yīng)百分?jǐn)?shù)表示3.

以對(duì)數(shù)劑量為橫坐標(biāo)時(shí)，為對(duì)稱S形。4.

可通過測(cè)定藥物的效價(jià)強(qiáng)度(potency)和效能(efficacy)來評(píng)價(jià)藥效。量反應(yīng)量效曲線特點(diǎn)補(bǔ)充本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第20頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分曲線分析(analysisofthecurve)：LogC最小有效濃度最大效應(yīng)(Emax

)（效能）

半最大效應(yīng)濃度(EC50)斜率較陡：藥效較劇烈較平坦：藥效較溫和EEC50Emax本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第21頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分最大效應(yīng)（maximaleffect,Emax）效能(efficacy)藥物所能產(chǎn)生的最大效應(yīng)。效能與內(nèi)在活性成正比。

Efficacy(效能)

referstothemaximalresponseproducedbydrug.Itdependsondrug’s

intrinsicactivity(內(nèi)在活性).

P13本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第22頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分半最大效應(yīng)濃度（EC50）

concentrationfor50%ofmaximaleffect引起50%最大效應(yīng)的藥物濃度。效價(jià)強(qiáng)度（potency）

能引起等效反應(yīng)的相對(duì)濃度或劑量，其值越小藥物作用越強(qiáng)。Potencyisrelatedtotheaffinityofdrug.

效價(jià)強(qiáng)度與親和力成正比。本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第23頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分圖3-2各種利尿藥的效價(jià)強(qiáng)度和最大效應(yīng)比較環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪呋噻米氯噻嗪本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第24頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分（二）質(zhì)反應(yīng)的量-效曲線質(zhì)反應(yīng)（quantalresponse）

藥理效應(yīng)以陽(yáng)性或陰性，全或無（all-or-none）的方式表示，如死亡或生存，驚厥或不驚厥。本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第25頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分質(zhì)反應(yīng)量效曲線特點(diǎn)1.

表示效應(yīng)的性質(zhì)隨劑量變化的情況，劑量由小到大，效應(yīng)從無到有。2.

觀察各劑量組中某效應(yīng)出現(xiàn)的百分率（頻數(shù)）3.

求得所測(cè)指標(biāo)的中值劑量（median

dose），進(jìn)行藥效及安全性評(píng)價(jià)。補(bǔ)充本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第26頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分圖3-3

質(zhì)反應(yīng)的量-效曲線本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第27頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分質(zhì)反應(yīng)的量-效曲線本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第28頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分反應(yīng)數(shù)%死亡數(shù)%對(duì)數(shù)劑量對(duì)數(shù)劑量半數(shù)有效量（medianeffectivedose,ED50)半數(shù)致死量（medianlethaldose,LD50)本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第29頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分半數(shù)有效量（medianeffectdose,ED50）引起50%的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)的藥物劑量。ED50isthedoseofadrugatwhich50%ofthepopulationoccurpositivereaction.ThelowertheED50,themorepotentthedrug.本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第30頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分半數(shù)致死量（medianlethaldose,LD50）引起50%實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的藥物劑量。LD50isthedoseofadrugtocause50%oftheexperimentalanimalstodie.ThelowertheLD50,themoretoxicthedrug.本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第31頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分

LD50istheindextomeasurethetoxicityofdrug,butitisnotaexactone,the

therapeuticindex

shouldbeconsidered.A藥LD50400mgB藥200mgED50200mg50mgTI24本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第32頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分治療指數(shù)（therapeuticindex,TI）TherapeuticindexistheratioofLD50toED50.TI＝LD50ED50﹥3藥物的半數(shù)致死量與半數(shù)有效量的比值。本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第33頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分ED50LD50對(duì)數(shù)劑量效應(yīng)A藥ED曲線A藥LD曲線B藥ED曲線B藥LD曲線A藥與B藥的TI相等。是否同樣安全呢？本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第34頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分結(jié)論：TI評(píng)價(jià)藥物安全性不完全可靠對(duì)數(shù)劑量A藥ED曲線效應(yīng)A藥LD曲線本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第35頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分可靠安全系數(shù)（certainsafetyfactor,CSF)CSF=LD1/ED99

>1安全范圍(marginofsafety)ED95~LD5之間的距離本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第36頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分圖3-4

藥物效應(yīng)和毒性的量效曲線本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第37頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分(三)量效曲線的意義

SignificanceofD-Ecurve

1.評(píng)價(jià)藥效

半數(shù)有效量（ED50）

效能（efficacy）

效價(jià)強(qiáng)度（potency）2.評(píng)價(jià)藥物的安全性治療指數(shù)（therapeuticindex,TI）可靠安全系數(shù)（certainsafetyfactor,CSF）

安全范圍(marginofsafety)補(bǔ)充本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第38頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分§3藥物作用機(jī)理Mechanismofdrugaction一、非特異性作用機(jī)理

Non-specificmechanism1.

理化性質(zhì)的改變：抗酸藥脫水藥2.

影響機(jī)體的代謝：鐵劑3.

通過脂溶性影響神經(jīng)細(xì)胞膜功能：全麻藥4.

消毒防腐本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第39頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分二、特異性作用機(jī)理Specificmechanism1.影響酶的活性

Interferewithactivitiesofenzymes

2.影響離子通道

Interferewithionchannels

3.影響核酸代謝

Interferewithmetabolismofnucleicacid

4.作用于受體

Actonreceptors本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第40頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分三、藥物與受體drug＆receptor(一)受體的概念和特性

受體（receptor）是一類介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，能與特異性配體結(jié)合，并產(chǎn)生效應(yīng)。本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第41頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分Areceptorisaspecificproteinmoleculethatisusuallylocatedinthecellmembrane.Endogenous（內(nèi)源性的）orexogenous（外源性的）ligands（配體）bindtothereceptors,therebycausingactivation（激活）orinactivation（失活）ofthecellandasubsequentcellularresponse.本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第42頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分配體（ligands）內(nèi)源性配體(endogenousligands)

神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitters)

激素（hormones）自體活性物質(zhì)（autacoids）外源性配體（exogenousligands）

藥物（drug）本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第43頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分

Neurotransmitters

arechemicalsthat,afterreleasedfromnerveterminals,canbindtopre-orpostsynapticreceptors.

Hormones

arechemicalsthat,afterreleasedintothebloodstreamfromspecializedcells,canactatneighbouringordistantcells.NA（去甲腎上腺素）Adr（腎上腺素）

本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第44頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分受體特性（characteristics）靈敏性（sensitivity）:劑量小特異性（specificity）：結(jié)構(gòu)要求高飽和性（saturability）：數(shù)目有限可逆性（reversibility）：結(jié)合后可解離多樣性（multiple-variation）：分布不同，效應(yīng)不同本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第45頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分(二)受體與藥物相互作用Drug-receptorinteractions藥物與受體結(jié)合并產(chǎn)生效應(yīng)需要二個(gè)條件：

(1)親和力（affinity）

(2)內(nèi)在活性（intrinsicactivity,α）1.親和力（affinity）

藥物與受體結(jié)合的能力。親和力與效價(jià)強(qiáng)度成正比。P25本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第46頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分D＋RDR-----→Ek1k2

根據(jù)受體占領(lǐng)學(xué)說（occupationtheory），藥物與受體的相互作用可用以下公式表示：平衡時(shí)的解離常數(shù)為KDKD＝k2k1＝〔D〕〔R〕〔DR〕當(dāng)全部受體被占領(lǐng)時(shí)，效應(yīng)達(dá)最大值Emax，KD

＝〔D〕當(dāng)50%受體與藥物結(jié)合時(shí):本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第47頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分KD:表示藥物與受體的親和力。引起最大效應(yīng)的一半時(shí)（即50%受體被占領(lǐng)）所需的藥物劑量，單位為摩爾

。KD越大，藥物與受體的親和力越小。ThehighertheKD,thelowertheaffinity.KD與親和力成反比。本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第48頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分CE(%)10050xyz0.0010.010.1KDKDKD親和力x﹥y﹥zKDz﹥y﹥x10-310-210-1本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第49頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分親和力指數(shù)（pD2）(affinityindex

)pD2＝－lgKDInthisway,KDcanbeexpressedwithoutusingmolunits.pD2andaffinityareindirectratio(呈正比).

在量效曲線上，親和力指數(shù)是產(chǎn)生50%最大效應(yīng)所對(duì)應(yīng)的濃度的負(fù)對(duì)數(shù)。即KD的負(fù)對(duì)數(shù)，其值與親和力成正比。本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第50頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分-lgCE(%)pD250100本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第51頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分2.內(nèi)在活性（intrinsicactivity）

藥物與受體結(jié)合后激動(dòng)受體的能力。內(nèi)在活性與藥物的效能成正比。常用α表示，0≤α≤1。

當(dāng)兩藥親和力相等時(shí)，其效應(yīng)強(qiáng)度取決于內(nèi)在活性強(qiáng)弱，當(dāng)內(nèi)在活性相等時(shí)，則取決于親和力大小。本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第52頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分-lgCE(%)pD2abc親和力a＝b=c內(nèi)在活性a﹥b﹥cP26圖3-5本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第53頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分-lgCE(%)10050xyzpD2xpD2ypD2z親和力x﹥y﹥z內(nèi)在活性x=y=z本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第54頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分CE(%)10050xyz0.0010.010.1KDKDKD10-310-210-1-3-2-1

lgC321

-lgCpD2x=3pD2y=2pD2z=1本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第55頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分四、作用于受體的藥物分類Classificationofdrugsactingonthereceptor（一）激動(dòng)藥（agonist）完全激動(dòng)藥（fullagonist）具有高親和力和高內(nèi)在活性（α＝1）Fullagonistshavehighaffinityandhighefficacy（i.e.=1）.Theyareabletoproduceamaximalresponsewhentheyoccupyonlyasmallpercentageofthereceptors.本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第56頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分部分激動(dòng)藥（partialagonist）具有高親和力和較低的內(nèi)在活性（0﹤α﹤1

）。

Partialagonists

havehighaffinityandlowerintrinsicactivity(0﹤α﹤1

).Theycannotbringaboutthesamemaximalresponseasfullagonists,eveniftheiraffinityforthereceptoristhesame.本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第57頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分(二)拮抗藥（antagonist）

具有較強(qiáng)的親和力而無內(nèi)在活性(α=0)的藥物。Antagonistsbindtoreceptorsbutdonotactivatethem.However,becauseantagonistsoccupythereceptor,theypreventagonistsfrombindingandthereforeblocktheiraction.Twotypesofantagonistexist,competitiveandnon-competitive.本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第58頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥（competitiveantagonist）特點(diǎn)（properties）1.與激動(dòng)藥可逆性競(jìng)爭(zhēng)同一受體;2.降低激動(dòng)藥與受體的親和力，但不降低內(nèi)在活性;3.使激動(dòng)藥的量效曲線平行右移，但Emax不變;4.可用拮抗參數(shù)（pA2

）表示其作用強(qiáng)度。本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第59頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分10mg20mg拮抗劑0.1molpA2=-log0.1拮抗參數(shù)（pA2）P27

激動(dòng)藥與拮抗藥合用時(shí)，若2倍濃度激動(dòng)藥所產(chǎn)生的效應(yīng)恰好等于未加入拮抗藥時(shí)激動(dòng)藥所引起的效應(yīng)，則加入的拮抗藥的摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)值為pA2。pA2越大，拮抗作用越強(qiáng)。=1本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第60頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥（non-competitiveantagonist）特點(diǎn)（properties）1.與激動(dòng)藥作用于同一受體，但不可逆結(jié)合;2.使激動(dòng)藥的親和力與內(nèi)在活性均;3.使激動(dòng)藥的量效曲線右移，Emax↓。本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第61頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分ELogCAA+BEALogCA+CCompetitiveantagonistnon-competitiveantagonist本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第62頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分五、受體類型Typesofreceptors1.G蛋白耦聯(lián)受體（Gprotein-coupledreceptor）2.配體門控離子通道受體（ligand-gatedionchannel）3.酪氨酸激酶受體4.細(xì)胞內(nèi)受體5.其他酶類受體本文檔共73頁(yè)；當(dāng)前第63頁(yè)；編輯于星期六\14點(diǎn)28分六、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第一信使（firstmessenger

）多肽類激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子等細(xì)胞外信使物質(zhì)

第一信使→細(xì)胞膜R→細(xì)胞生物學(xué)特性改變（酶、離子通道）→調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。本文檔共73頁(yè)