惡性腫瘤分子靶向治療

Contents分子靶向治療的概念1分子靶向治療藥物的分類2分子靶向治療藥物的作用機(jī)制3分子靶向診療基本步驟4結(jié)語(yǔ)5本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第1頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分概念針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)（如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等），從分子水平來(lái)逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。

是近年來(lái)腫瘤治療學(xué)最重要的進(jìn)展之一。本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第2頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分狹義的定義:

腫瘤靶向治療是利用具有一定特異性的載體,將藥物或其他殺傷腫瘤細(xì)胞的活性物質(zhì)選擇性地運(yùn)送到腫瘤部位,把治療作用或藥物效應(yīng)盡量限定在特定的靶細(xì)胞、組織或器官內(nèi),而不影響正常細(xì)胞、組織或器官的功能,從而提高療效、減少毒副作用的一種方法。靶向治療本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第3頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分靶向治療和傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物對(duì)比：

靶向治療細(xì)胞毒藥物1靶向性：高度特異性靶向性差高度選擇性高度親和作用2非細(xì)胞毒性，副反應(yīng)輕細(xì)胞毒性，副反應(yīng)重3療效/毒性比高療效/毒性比低4個(gè)體化程度高個(gè)體化治療較難實(shí)施5對(duì)腫瘤細(xì)胞起調(diào)有殺傷和抑制作用節(jié)和穩(wěn)定作用本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第4頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分分子靶向治療藥物的分類(1)按作用機(jī)制分類：1.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑；2.新生血管抑制劑；3.環(huán)氧合酶抑制劑；4.葉酸抑制劑。按藥物特點(diǎn)可分為二類：小分子化合物()smartdrugs)單克隆抗體（Mab）本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第5頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分

小分子化合物（Smartdrugs）1.表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑2.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑3.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）抑劑制4.多激酶抑制劑本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第6頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分單克隆抗體（monoclonalantibodies）1.抗EGFR單抗：西妥昔單抗（Cetuximab,Erbitux愛(ài)必妥）

2.抗HER-2單抗：曲妥珠單抗（Trastuzumab,Herceptin赫賽?。?.抗CD20單抗：利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）4.抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)單抗：貝伐單抗Bevacizumab（Avastin）本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第7頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分大分子單克隆抗體（Mab）

1974年，英國(guó)劍橋大學(xué)博士將小鼠骨髓瘤細(xì)胞和經(jīng)綿羊紅細(xì)胞(SRBC)免疫的小鼠脾細(xì)胞(B淋巴細(xì)胞)在體外進(jìn)行兩種細(xì)胞融合，結(jié)果發(fā)現(xiàn)部分形成的雜交細(xì)胞既能繼續(xù)在體外培養(yǎng)條件下生長(zhǎng)繁殖，又能分泌抗SRBC抗體。他們稱這種雜交細(xì)胞系為雜交瘤(Hybridoma)。該項(xiàng)科學(xué)成就獲得了1984年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

單抗特異的靶：腫瘤組織表面的蛋白結(jié)構(gòu)。

健康細(xì)胞基本不受影響。本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第8頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分

單克隆抗體已經(jīng)從鼠源性、人鼠嵌合性轉(zhuǎn)向完全人源化，從而最大限度降低由于人體免疫系統(tǒng)識(shí)別藥物中的鼠蛋白而引發(fā)的免疫應(yīng)答，在提供有效治療的同時(shí)減少毒副反應(yīng)。

本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第9頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第10頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分靶向治療藥物的作用機(jī)制及常見(jiàn)藥物舉例本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第11頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制

⑴基因調(diào)控與腫瘤轉(zhuǎn)移⑵粘附分子與腫瘤轉(zhuǎn)移細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附整合素粘附因子的種類和作用鈣連接素免疫球蛋白粘附因子選擇素⑶血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移：VEGF、EGF、和FGF通過(guò)促進(jìn)血管生長(zhǎng)增加腫瘤轉(zhuǎn)移的幾率⑷纖維蛋白溶解酶與腫瘤轉(zhuǎn)移本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第12頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分TextText本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第13頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分腫瘤發(fā)展的機(jī)制1.腫瘤細(xì)胞分泌促進(jìn)細(xì)胞增生的特異性分子----生長(zhǎng)因子(GF)2.腫瘤細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞膜表面生長(zhǎng)因子選擇結(jié)合的特異性蛋白----生長(zhǎng)因子受體(GFR)的異常過(guò)度表達(dá)而獲得自主性及失調(diào)性增生的能力。兩種過(guò)程均觸發(fā)一系列細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)血管形成及轉(zhuǎn)移。本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第14頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分（一）表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）在腫瘤發(fā)展中的作用受體、配體結(jié)合受體活化，構(gòu)象改變激發(fā)MAPK、PI3K通路生長(zhǎng)刺激信號(hào)傳至細(xì)胞核阻止凋亡激活侵襲轉(zhuǎn)移刺激血管生成絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase,MAPK）磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositide3-kinasePI3K）本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第15頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分TKTKEGFRsignaltransductionintumourcellsSurvival

(anti-apoptosis)PI3-KSTAT3AKTPTENMEKGenetranscriptionMAPKProliferation/

maturationChemotherapy/

radiotherapy

resistanceAngiogenesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG2本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第16頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第17頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第18頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分抗EGFR單克隆抗體如:C-225（愛(ài)必妥）小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑如:埃羅替尼及吉非替尼.目前，兩種EGFR拮抗劑已成功經(jīng)過(guò)3期臨床驗(yàn)證并廣泛應(yīng)用于臨床

本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第19頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分舉例：Gefitinib（Iressa，易瑞沙）本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第20頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分吉非替尼（Iressa，Gefitinib，易瑞沙）作用機(jī)制：

一種口服表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶（EGFR-TK）拮抗劑，是信號(hào)傳導(dǎo)干預(yù)治療藥物(屬小分子化合物)。臨床應(yīng)用：

目前Iressa主要用于治療NSCLC。主要毒副作用:消化道反應(yīng)和痤瘡樣皮疹

。

Text本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第21頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分VEGF4種cDNA克隆:VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C及VEGF-D。VEGF受體有VEGFR-1（c-fms樣酪氨酸激酶，flt-1）、VEGFR-2(胎兒肝激酶，flk-1/KDR)和VEGFR-3（flt-4）本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第22頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分（二）VEGF在腫瘤發(fā)展中的作用VEGFR-1.VEGF-A、B，主要分布于腫瘤血管內(nèi)皮表面，調(diào)節(jié)腫瘤血管的生成并影響微血管的數(shù)量；2.VEGFR-2，相應(yīng)配體為VEGF-A、D，主要分布于腫瘤血管內(nèi)皮表面及原發(fā)性腫瘤細(xì)胞表面，調(diào)節(jié)腫瘤血管的生成3.VEGFR-3，相應(yīng)配體為VEGF-C、D，分布于淋巴管內(nèi)皮表面，調(diào)節(jié)腫瘤淋巴管的生成。VEGF旁分泌、自分泌方式特異性地刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第23頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分

VEGF旁分泌、自分泌方式主要與flt-1及flk-1/KDR）結(jié)合激活酪氨酸激酶導(dǎo)致DNA合成和細(xì)胞分化血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第24頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分

VEGF強(qiáng)表達(dá)腫瘤:乳腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、腎及腎上腺腫瘤等。人類VEGF/VPF引物含有四個(gè)功能強(qiáng)大的AP1位點(diǎn)，它是ras基因信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的關(guān)鍵部分,所以突變的ras基因通過(guò)VEGF/VPF直接的轉(zhuǎn)錄控制而上調(diào)血管形成的活性。本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第25頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分第1個(gè)抗血管形成的抑制劑被美國(guó)FDA批準(zhǔn)通過(guò)bevacizumab:化療聯(lián)合一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。Bevacizumab:化療方案聯(lián)合一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌其它sorafenib和sunitinib，已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)分子受體酪氨激酶抑制劑（RTKIs）單藥治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌證明有效sorafenib單藥治療肝癌有效，

故被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性肝癌。本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第26頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分常見(jiàn)靶向治療藥物ConceptTextText本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第27頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分舉例：Bevacizumab（

Avastin貝伐單抗）作用機(jī)制：

Avastin是針對(duì)VEGF人工合成的一種重組人源化IgG1型單克隆抗體，特異性結(jié)合于VEGF后能阻礙后者與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體Flt-1及KDR結(jié)合，使VEGF不能發(fā)揮促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及腫瘤內(nèi)血管新生的作用，從而阻斷血液、氧氣和其他生長(zhǎng)必需的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)

本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第28頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分Bevacizumab（貝伐單抗）臨床應(yīng)用：2004年2月FDA批準(zhǔn)的首個(gè)血管生成抑制劑。主要用于一線治療晚期結(jié)直腸癌。不良反應(yīng)：高血壓、出血等副作用，極少情況下會(huì)有胃腸穿孔。

本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第29頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分舉例：Endostar，恩度作用機(jī)制：

一種廣譜的血管生成抑制劑，能全面阻斷新生血管生成。Endostar作用機(jī)制包括作用于VEGF的受體KDR/Flk-1，直接阻斷VEGF；能結(jié)合MMP-2的催化活性區(qū)，阻斷其作用；可破壞微絲的完整性，通過(guò)抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來(lái)達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的。

本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第30頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分舉例：索拉非尼（Sorafenib多吉美

）

multikinaseinhibition作用機(jī)制：靶向作用于Raf和RTKs的多激酶抑制劑。阻斷野生型和突變型B-Raf的活性。阻斷VEGFR和PDGFR-β的活性。本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第31頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分Diagrameeeeeeee本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第32頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分索拉菲尼適應(yīng)癥1、治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的或者Ⅳ期且由于內(nèi)科疾病、外科原因無(wú)法手術(shù)切除的中晚期腎細(xì)胞癌。2、治療無(wú)法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌。本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第33頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第34頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分索拉非尼在HCC中的應(yīng)用

第一個(gè)用于HCC治療的靶向藥物本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第35頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第36頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分索拉非尼治療腎細(xì)胞癌療效本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第37頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分其他臨床常見(jiàn)靶向藥物舉例：

Gliveec（STI571，imatinib，格列衛(wèi)）作用機(jī)制：

一種能抑制酪氨酸激酶第571號(hào)信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑，可選擇性抑制bcr-abl、c-Kit和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）等酪氨酸激酶，屬小分子化合物。本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第38頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分

Gliveec（STI571，imatinib，格列衛(wèi)）臨床應(yīng)用：慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）惡性胃腸間質(zhì)瘤（GIST）特發(fā)性嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征

本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第39頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分胃腸間質(zhì)瘤（GIST）

指主要發(fā)生于消化管道含有梭形細(xì)胞、非普通型上皮樣細(xì)胞或含有兩種細(xì)胞的間葉細(xì)胞瘤。特點(diǎn):CD117陽(yáng)性

CD34陽(yáng)性本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第40頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分胃腸間質(zhì)瘤2特異的表達(dá)c-kit3超過(guò)30％是惡性的（即轉(zhuǎn)移性或浸潤(rùn)性）4對(duì)常規(guī)化療和放療抗拒5能手術(shù)切除的病人占很小一部分STI571producedresponseratesof60%PRand20%SD>6mosinmetastaticGIST.

特點(diǎn)1占胃腸道腫瘤10%本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第41頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分西妥昔單抗（cetuximab，愛(ài)必妥）作用機(jī)制：

針對(duì)EGF受體的IgG1單克隆抗體，兩者特異性結(jié)合后，通過(guò)對(duì)與EGF受體結(jié)合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。抑制癌細(xì)胞的增殖誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡減少基質(zhì)金屬蛋白酶抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生。

本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第42頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分西妥昔單抗（cetuximab，愛(ài)必妥）臨床應(yīng)用：

單用西妥昔單抗伊立替康(irinotecan)/樂(lè)沙定/CF+西妥昔單抗治療轉(zhuǎn)移性直腸癌

本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第43頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分曲妥珠單抗（Herceptin，赫賽?。┳饔脵C(jī)制：是一種針對(duì)HER2/neu原癌基因產(chǎn)物的人/鼠嵌合單抗，能特異地作用于HER2受體過(guò)度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞。

HER2/neu(+++)病人

單用

H---RR15%化療+H---RR

80%

本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第44頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分曲妥珠單抗（Herceptin，赫賽?。?998年9月美國(guó)FDA批臨床應(yīng)用：準(zhǔn)上市，是第一個(gè)以癌基因?yàn)榘悬c(diǎn)的針對(duì)HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。與紫杉醇聯(lián)用，可作為HER2/neu過(guò)度表達(dá)或不適合采取蒽環(huán)類藥物治療的晚期乳腺癌的一線治療方案。單藥可作為TAX、蒽環(huán)類藥物及激素治療失敗的晚期乳腺癌的三線治療方案。主要的毒副作用是寒戰(zhàn)、發(fā)熱和有一定的心臟毒性，因此，不提倡與蒽環(huán)類藥物同時(shí)應(yīng)用。本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第45頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）作用機(jī)制：利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）是一種針對(duì)CD20的人/鼠嵌合單抗，通過(guò)與B淋巴瘤細(xì)胞上表達(dá)的CD20抗原結(jié)合，導(dǎo)致B細(xì)胞溶解，從而抑制B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，并提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第46頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）臨床應(yīng)用：1997年11月美國(guó)FDA批準(zhǔn)

CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞性NHLCLL及毛細(xì)胞性白血病本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第47頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第48頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分腫瘤分子靶向診療的基本程序

本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第49頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分（一）治療靶點(diǎn)的確定手術(shù)活檢、穿刺活檢、脫落細(xì)胞學(xué)取材常規(guī)病理免疫組化基因分型（Southern、PCR、ELISH、FISH、CISH）確定組織分子病理標(biāo)志本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第50頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分附表部分常見(jiàn)腫瘤相關(guān)的組織分子病理標(biāo)志

本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第51頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分附表常用分子靶向治療模式及舉例

（聯(lián)合或序貫的常用模式）

分子靶向+免疫治療

Iressa+CIK/IL-2

分子靶向+內(nèi)分泌治療

Herceptin+TAM

分子靶向+中醫(yī)藥治療

Iressa+中醫(yī)辯證施治

分子靶向+放療

IMC-225+放療

分子靶向+化療

Avastin+IFL或CPT11(單藥)Avastin+Gemzar

IMC-C225+IFL或CPT11(單藥)、

Herceptin+Taxol或NVB

CD20McAb+CHOP

常用模式舉例本文檔共59頁(yè)；當(dāng)前第52頁(yè)；編輯于星期三\5點(diǎn)15分（三）療效的評(píng)價(jià)

化學(xué)治療：追求腫瘤縮小和生存率的提高，以