淀粉樣變性心肌病一例

病史簡介現病史★女性，60歲?！镏髟V：間斷胸悶氣短2月余，加重15天★患者2月余前無明顯誘因出現活動后胸悶氣短，經休息后可好轉，未予重視及系統(tǒng)診治。15天前上述癥狀再次發(fā)作，伴四肢無力，伴暈厥，就診于當地醫(yī)院，診斷為“冠心病心力衰竭”，住院期間出現咳嗽、咳痰，痰中帶血，眼結膜出血，并訴“便潛血陽性”，給予利尿、減輕心臟負荷等治療，癥狀未見明顯好轉，現為行進一步診治收入我科。1本文檔共37頁；當前第1頁；編輯于星期三\6點7分病史簡介既往病史

慢性胃炎病史數年，偶有反酸燒心。查體★T36.8℃，P82次/分，R19次/分，BP100/67mmHg神清，輕度貧血貌，雙肺呼吸音粗，可聞及少量濕性啰音。心率82次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及明顯病理性雜音。腹軟，肝肋4cm可觸及。雙下肢輕度指凹性水腫。本文檔共37頁；當前第2頁；編輯于星期三\6點7分輔助檢查★

心電圖（入院）示：竇性心律，肢導低電壓。3本文檔共37頁；當前第3頁；編輯于星期三\6點7分當地化驗結果：NT-proBNP:3590pg/mlD-二聚體：1.36mg/L腹部超聲：肝臟彌漫性病變，考慮淤血肝。膽囊炎伴膽汁稠厚。腹水。超聲心動圖：左室肥厚，雙房增大，二尖瓣中量返流，EF%正常入院動脈血氣分析：本文檔共37頁；當前第4頁；編輯于星期三\6點7分入院診斷

1.冠心??？

心力衰竭

心功能II級

2.肺栓塞？3.慢性胃炎

消化道出血？診斷有沒有問題？？肺栓塞？OR腫瘤？5本文檔共37頁；當前第5頁；編輯于星期三\6點7分胸片6本文檔共37頁；當前第6頁；編輯于星期三\6點7分肺動脈CTA及肺CT本文檔共37頁；當前第7頁；編輯于星期三\6點7分上腹部CT本文檔共37頁；當前第8頁；編輯于星期三\6點7分上腹部CT本文檔共37頁；當前第9頁；編輯于星期三\6點7分上腹部CT本文檔共37頁；當前第10頁；編輯于星期三\6點7分上腹部CT本文檔共37頁；當前第11頁；編輯于星期三\6點7分上消化道造影本文檔共37頁；當前第12頁；編輯于星期三\6點7分化驗結果本文檔共37頁；當前第13頁；編輯于星期三\6點7分化驗結果血常規(guī)：Hb89g/L尿常規(guī)：尿蛋白++便常規(guī)：潛血陽性凝血常規(guī)未見異常本文檔共37頁；當前第14頁；編輯于星期三\6點7分思考病例特點：檢查結果不支持肺栓塞的診斷心衰不能完全解釋病情患者表現為全身系統(tǒng)受累4.全身性的疾病有哪些？腫瘤？免疫系統(tǒng)疾??？感染？結核？本文檔共37頁；當前第15頁；編輯于星期三\6點7分心臟彩超16本文檔共37頁；當前第16頁；編輯于星期三\6點7分心肌核磁本文檔共37頁；當前第17頁；編輯于星期三\6點7分最后診斷：原發(fā)性淀粉樣變性

淀粉樣變性心肌病

肝淀粉樣變性？

胃腸道淀粉樣變性？治療：給予利尿、化痰、抑酸等對癥治療，建議上級醫(yī)院進一步確診與治療本文檔共37頁；當前第18頁；編輯于星期三\6點7分淀粉樣變性（amyloidosis）淀粉樣變性（amyloidosis）指不可溶性纖維蛋白在細胞外沉積，使正常組織結構損傷和器官功能障礙甚至衰竭的一類疾病，它屬于蛋白質構象?。╬roteinconformationaldiseases，PCD）。其主要蛋白成分為免疫性輕鏈蛋白(AC)、非免疫性淀粉蛋白(AA)、類降鈣素蛋白(AEI)以及老年性淀粉樣變的血漿前蛋白(SA)等4種。是一組涉及多個系統(tǒng)的代謝性疾病。最常累及的器官依次為：腎臟、心臟、皮膚、消化系統(tǒng)和骨髓。本文檔共37頁；當前第19頁；編輯于星期三\6點7分發(fā)病機理1.蛋白質的去穩(wěn)定性：淀粉樣變性發(fā)生的首要條件。當某蛋白質序列不能夠快速完成正確折疊并保持高度穩(wěn)定性時，就易發(fā)生錯構，產生局部聚集，形成難溶性纖維蛋白。蛋白質的穩(wěn)定性與多種因素相關，目前發(fā)現的主要影響因素有：(1)遺傳因素特定遺傳背景可以破壞蛋白質結構的穩(wěn)定，增加構象變異的危險性，使蛋白質更易發(fā)生解鏈和局部積聚。即具有致病潛力的蛋白質本身往往具有形成病態(tài)構象的內在傾向。（2）環(huán)境因素體外研究發(fā)現，低pH，變性劑如尿素、鹽酸胍，有機溶劑的存在均可導致蛋白質的去穩(wěn)定、部分折疊及原纖維的形成。（3）年齡因素目前認為生物學年齡的增長可以增加蛋白質合成過程中翻譯后相錯誤的發(fā)生率，使蛋白質穩(wěn)定性受到影響，從而導致疾病的發(fā)生。2.異常的淀粉樣蛋白物質生成:取代正常結構，影響細胞和組織的功能許多淀粉樣物質的前體具有細胞的載體作用，并能形成多肽復合物。蛋白質穩(wěn)定性受損的前提下，在蛋白質生理性折疊過程中發(fā)生異常構象，使得正常情況下可溶性的蛋白質轉變?yōu)殡y溶性的致病性蛋白，以β片層結構纖維蛋白形式在組織中成束聚集沉積，逐漸取代正常結構，影響正常細胞和組織的功能。本文檔共37頁；當前第20頁；編輯于星期三\6點7分臨床分類原發(fā)性淀粉樣變（AL型）：

淀粉樣物質前體為免疫球蛋白輕鏈蛋白N末端，源于漿細胞單克隆群體，是后者產生的免疫球蛋白輕鏈kap2pa(κ)或Lambda（λ）片段；或是κ或λ輕鏈由巨噬細胞裂解成的碎片。這些輕鏈片或碎片的自身聚合或與其他成分如淀粉樣蛋白P、氨基聚糖的相互作用，即形成了多聚纖維絲樣結構。淀粉樣變性AL蛋白多累及由間葉細胞組成的臟器，如心血管系統(tǒng)、胃腸道、肌肉組織等，可沉積于舌、心、脾、腎、淋巴結、腕韌帶、關節(jié)、周圍神經和皮膚。原發(fā)性淀粉樣變性是預后最差的淀粉樣變性，平均存活12～15個月，未累及腎臟、心臟兩個臟器者，其生存期相對較長，主要死于因吸收障礙及蛋白丟失過多而造成的營養(yǎng)不良；心臟受累者平均生存期不足5個月，主要死因為猝死、心力衰竭等。本文檔共37頁；當前第21頁；編輯于星期三\6點7分臨床分類2.

遺傳性淀粉樣變性：多為常染色體顯性遺傳，已發(fā)現100多種突變（1）家族性淀粉樣變性（familialamyloidoticpolyneuropathy,FAP）家族性淀粉樣變是由于編碼血漿中甲狀腺激素結合蛋白（transthyretin,TTR）的基因發(fā)生突變所致。腎臟和心臟損害較AL淀粉樣變性少見，預后也較好。

（2

）溶菌酶性淀粉樣變性（lysosymeamyloidosis）溶菌酶是一種普遍存在于分泌液中溶解細菌的酶，由巨噬細胞、胃腸道細胞和肝細胞合成，所有突變均位于溶菌酶基因的第二外顯子區(qū)域。易累及胃腸道和肝臟，引起胃腸道出血和肝脾腫大。（3

）ApoAI淀粉樣變性ApoAI是高密度脂蛋白的主要成分。大多數ApoAI的突變發(fā)生在蛋白結構的N端，以腎臟受累為主，其中缺失型突變可伴明顯的心臟淀粉樣變性（4）纖維蛋白原A-α鏈淀粉樣變性最常見的纖維蛋白原A-α鏈基因突變是526位谷氨酸替代纈氨酸（Glu526Val）。纖維蛋白原A-α鏈淀粉樣變性臨床主要表現為蛋白尿或高血壓，4～8年進展為終末期腎臟疾病。本文檔共37頁；當前第22頁；編輯于星期三\6點7分臨床分類3.老年性系統(tǒng)性淀粉樣變性（Senilesystemicamyloid,SSA）SSA與衰老有關，大于80歲的老年人SSA發(fā)生率為22%～25%。通常在發(fā)現病因前數月到數年即表現有慢性心力衰竭?？捎行姆款潉踊騻鲗д系K并需要安裝起搏器。SSA心臟受累患者預后較好，即使有心力衰竭，平均生存時間仍近5年。SSA導致的心力衰竭對藥物治療的反應比其他型淀粉樣變性好4.繼發(fā)性淀粉樣變性（AA型）由于全身急性反應如結核、麻風、風濕性關節(jié)炎、家族性地中海熱、感染性腸綜合征、慢性肺部疾患和慢性感染等，導致血清淀粉樣A蛋白（serumamyloidAprotein,SAA）反應性增生。臨床上主要累及腎臟，最常見的臨床表現為蛋白尿和腎衰。累及心臟者，常見于多發(fā)性骨髓瘤、青少年風濕性關節(jié)炎、結節(jié)病、銀屑病、脊椎關節(jié)病及多灶性神經源性神經病所致的淀粉樣變性。一旦超聲心動圖表現有心室壁明顯增厚、室壁運動異常，預后差。相關研究發(fā)現，抑制SAA產生的藥物可一定程度逆轉功能障礙。本文檔共37頁；當前第23頁；編輯于星期三\6點7分臨床分類6.單純心房性淀粉樣變性（AANP）單純心房性淀粉樣變可見于任何有心房利鈉肽（Atrialnatriureticpeptide,ANP）表達的地方，但只有心房是其靶器官。有報道稱90歲以上的老人中，尸檢40%有心房淀粉樣變性。在慢性風濕性心臟病和二尖瓣疾病的患者和女性中發(fā)生率明顯增高。目前無需特殊治療，但很容易發(fā)展為心房纖顫。5.透析相關性淀粉樣變性（DRA）慢性腎功能衰竭、長期透析的患者，由于體內β2微球蛋白（β2microglobulin,β2M）排出障礙，在體內蓄積，并沉積于骨關節(jié)周圍組織及消化道和心臟等部位，引起關節(jié)的病變及器官的損害，稱為透析相關性淀粉樣變（kialysisrelatedamilosis），它是長期透析患者常見而嚴重的并發(fā)癥。主要表現為關節(jié)和關節(jié)周圍組織的淀粉樣沉積，導致骨和關節(jié)病變，累及心臟者較少。

本文檔共37頁；當前第24頁；編輯于星期三\6點7分淀粉樣變性心肌病

（cardiacamyloidosis，CA）淀粉樣變性心肌病（cardiacamyloidosis，CA）指淀粉樣物質在心臟中沉積、浸潤所引起的心肌疾病。最常見的累及心臟的淀粉樣變性類型：1.原發(fā)性淀粉樣變性（AL型）：最常見，預后最差2.家族性淀粉樣變性（familialamyloidoticpolyneuropathy,FAP）：預后相對較好3.繼發(fā)性淀粉樣變性（AA型）：治療首先要處理原發(fā)?。?）由于全身急性反應導致血清淀粉樣A蛋白（serumamyloidAprotein,SAA）反應性增生。類風濕性關節(jié)炎是最常見的好發(fā)因素，其次慢性感染也易發(fā)生。

（2）腫瘤性疾病最常見的是多發(fā)性骨髓瘤。本文檔共37頁；當前第25頁；編輯于星期三\6點7分臨床表現心血管系統(tǒng)：（1）限制型心肌病：最常見。表現為右心功能不全和周圍性水腫，無夜間陣發(fā)性呼吸困難和端坐呼吸。由于心室僵硬，可致左心室舒張早期充盈速度減慢。（2）充血性心力衰竭：較常見。常見者有心悸、氣促、兩肺底濕啰音，系由心肌收縮功能減退所致，隨病情加重，心衰癥狀可進行性加重，予常規(guī)治療多不能奏效。（3）體位性低血壓：約10%患者可出現體位性低血壓，多由血管和自主神經淀粉樣變性所致。（4）心律失常：頗常見，檢出率約占50%～85%，病變累及傳導系統(tǒng)者，多表現為束支傳導阻滯、高度房室傳導阻滯以及發(fā)作性竇性停搏。（5）心絞痛：淀粉樣變性累及冠狀動脈者可引起心絞痛。約80%的病人胸前導聯出現病理性Q波或過渡區(qū)R波遞增不良。（6）瓣膜雜音：一些病例可有二尖瓣關閉不全的心臟雜音。本文檔共37頁；當前第26頁；編輯于星期三\6點7分臨床表現心血管系統(tǒng)以外：腎臟：蛋白尿、低蛋白血癥、腎功能不全肝臟：肝大消化系統(tǒng)：慢性腹瀉、腹脹、惡心、便潛血呼吸系統(tǒng)：咳嗽、咯血神經系統(tǒng)：四肢麻木不同程度的積液：心包積液、胸腔積液、腹腔積液。其他癥狀與體征：暈厥、貧血、體重減輕、舌大、淺表淋巴結腫大等。本文檔共37頁；當前第27頁；編輯于星期三\6點7分輔助檢查心電圖：多數有肢體導聯低電壓?？赡苁堑矸蹣游镔|浸潤干擾心室壁內電傳導所致。（80-90%）超聲心動圖：多數呈肥厚性心肌病樣改變，部分為擴張性心肌病樣改變。心內膜心肌下存在特異性的強烈超聲反光點，為淀粉樣物質集聚所致，稱為“閃耀征”。（三分之一）確診為心肌淀粉樣變性者，82.9%呈肥厚性心肌病樣改變，且心肌肥厚時，心電圖多表現為肢體導聯的低電壓（不同于高血壓心臟病、肥厚性心肌?。?。這種室壁增厚(“質”)而心電圖表現為低電壓(“電”)的“質/電”矛盾現象，是淀粉樣物質心肌浸潤的獨特特征和診斷的重要依據，文獻報道聯合應用這兩個指標診斷心臟淀粉樣變，診斷特異性達9l％，敏感性72％。（1）進行性、難治性心力衰竭（2）“質/電”矛盾現象（3）“閃耀癥”作為無創(chuàng)、宏觀的臨床早期識別與診斷變性的方法和依據，具有科學性、實用性。其他器官受累本文檔共37頁；當前第28頁；編輯于星期三\6點7分心臟MRI在診斷中的地位BMCCardiovascularDisorders(2016)16:129Table1

入選7個studies，共329patients結果顯示：LGE—CMR：敏感性：85%特異性：92%lategadoliniumenhancement（延遲釓顯像）--cardiovascularmagneticresonanceimaging（心肌核磁成像）

本文檔共37頁；當前第29頁；編輯于星期三\6點7分心臟MRI在診斷中的地位BMCCardiovascularDisorders(2016)16:129本文檔共37頁；當前第30頁；編輯于星期三\6點7分LGE–CMRseemstohavearelativelyhighdiagnosticaccuracyforamyloidosispatientswithpossiblecardiacinvolvement.Currently,themostcommonexaminationproceduresusedtoevaluatepatientsorconditionsassociatedwithCAincludeendomyocardialbiopsy(EMB),electrocardiography(ECG),echocardiographyandcardiacmagneticresonance(CMR)withsomenucleartestscontributing.心臟MRI在診斷中的地位BMCCardiovascularDisorders(2016)16:129Inparticular,thelategadoliniumenhancement(LGE)hasacharacteristicpatterninamyloidwithsubendocardial,latertransmuralLGEanddifficultynulling.Thislatterissueappearsresolvedwiththephase-sensitiveinversionrecovery(PSIR)LGEsequenceandithaspotentialtobeakeytechniqueforthediagnosisofpatientswithpotentialCA.本文檔共37頁；當前第31頁；編輯于星期三\6點7分Figure1.Viewofmyocardiumatmicroscopy.Theamorphousextracellularamyloiddeposits(arrow)stainpink,andtheydisrupttheorganizationoftheheartmuscle(hemotoxylin-eosin,originalmagnification400).Figure2.Viewofmyocardiumunderpolarizingmicroscopy.Amyloidinfiltrationofthemyocardium(arrows)formsanapple-greenbirefringenceunderpolarizingmicroscopyowingtothe-pleatedfibrillarstructure(Congoredstain,originalmagnification100).診斷病理診斷：金標準剛果紅染色陽性：偏振光顯微鏡檢呈蘋果綠雙折光本文檔共37頁；當前第32頁；編輯于星期三\6點7分診斷一、心內膜病理活檢是心臟淀粉樣變性最直接的確診方法，但取材困難，患者不易接受。二、臨床上如果在心臟以外活檢，如舌、皮下脂肪墊、腎臟、骨髓、胃黏膜、直腸黏膜等發(fā)現淀粉樣物質沉積，符合以下條件之一者，也可者診斷：a.超聲心動圖顯示左室肥厚（>1．2cm），除外高血壓、瓣膜病等原因所致；b.心電圖有低電壓的表現（肢導電壓<0.5mV或胸導電壓<0.8mV），除外其他原因所致；c.不能用其他原因解釋的心力衰竭的癥狀或體征。本文檔共37頁；當前第33頁；編輯于星期三\6點7分治療1.對癥治療，改善臨床癥狀（1）重用利尿劑AL型淀粉樣變性心肌病患者合并心衰時，部分合并腎病綜合者甚至可大劑量使用。（2）慎用β-受體阻滯劑和血管擴張藥物的應用淀粉樣變性心肌舒張功能受損，累及自主神經系統(tǒng)時，常會出現嚴重的心動過緩和低血壓。（3）慎用抗凝藥物因血管脆性明顯增加。但無論竇性心律或房顫的心衰患者，當心臟中確實有血栓形成時，仍可應用。（4）避免使用洋地黃類藥物和鈣拮抗劑淀粉樣蛋白與洋地黃類藥物有一定親和力，即使小劑量應用，也會誘發(fā)心律失常。地高辛與鈣離子拮抗劑（CCB類）同時應用更易出現地高辛中毒。本文檔共37頁；當前第34頁；編輯于星期三\6點7分治療2.化療（1）MP化療法：針對原發(fā)性淀粉樣變性心肌病馬法蘭（melphalan）和潑尼松等藥物可控制克隆性漿細胞惡性增生，抑制淀粉樣物質的排出。用法：馬法蘭0.15～0.25mg/（