胃內(nèi)漂浮制劑11.3

胃內(nèi)漂浮劑的概況研究胃漂浮劑(floatingtablets)又稱胃內(nèi)滯留片、漂浮給藥系統(tǒng)或水動力平衡系統(tǒng)，是指口服后能保持自身密度小于胃內(nèi)容物密度，而在胃液中呈漂浮狀態(tài)的特殊緩釋制劑，主要是根據(jù)流體動力學(xué)平衡體系設(shè)計的漂浮制劑。2胃漂浮劑的釋藥原理、分類及動力學(xué)規(guī)律胃漂浮片根據(jù)流體動力學(xué)原理設(shè)計，由藥物、一種或多種親水凝膠滯留材料輔以其他材料制成。其釋放機理根據(jù)是否含有起泡劑可分為兩種：（1）含有起泡劑的制劑：當(dāng)與胃液接觸時，起泡劑與胃液作用生成二氧化碳，使藥片開始漂浮，接著親水性凝膠形成膠體屏障膜，控制藥物釋放。（2）不含起泡劑的制劑：當(dāng)與胃液接觸時，基質(zhì)中的孔隙使藥片漂浮，其他過程同（1）。目前廣泛應(yīng)用的是根據(jù)HBS原理，在制劑中加入親水性聚合物，利用其與胃液接觸后產(chǎn)生的水化作用而使制劑體積膨脹、密度減小，當(dāng)制劑密度小于胃液密度時，制劑就能在胃液中保持漂浮狀態(tài)而滯留在胃中。藥物的釋放速率也可通過選擇不同的聚合物凝膠骨架材料或調(diào)整其不同配比加以調(diào)節(jié)和控制。為了提高浮力，通?？捎谥苿┲刑砑舆m量相對密度小的疏水性輔料。也可以加人發(fā)泡劑,遇胃酸產(chǎn)生氣體，包裹于制劑表面的凝膠層，從而減輕制劑密度，增加浮力，同時又能增加藥物的初始釋放量。使其不受胃排空的影響，同時因為膨脹后的片子體積增大，難以通過幽門，故可成為長時間駐留于胃中的藥物儲庫藥物緩慢從凝膠骨架中釋放，逐漸到達吸收部位而吸收，直至負載藥物釋放完全或凝膠層溶蝕后體積變小才最終被排空。胃漂浮劑的制備及實例胃內(nèi)漂浮片的制粒分為干法制粒和濕法制粒。濕法制粒若顆粒較細，藥物的釋放度會明顯變快，如復(fù)方硫酸慶大霉素胃內(nèi)滯留漂浮型緩釋片的制備過程中以目篩制粒，其釋放度比較適宜。膨脹性大的親水膠體適于全粉末直接壓片或干法制粒，因為濕法制粒時會因其巨大的膨脹性而使操作變得困難，且濕法制粒粉末間的空隙較小，不利于制劑在胃內(nèi)產(chǎn)生水化作用。緩釋、速釋兩種顆粒混合壓片制片時壓力的大小對漂浮片的外觀和釋放度有很大影響應(yīng)考慮既能使成型片劑有適當(dāng)?shù)挠捕?，又能使片?nèi)部保留有適當(dāng)空隙以利于漂浮同時片劑表面的親水性高分子顆粒間留有一定的空隙更利于水化。一般壓片時的壓力以控制在臨界壓力為宜，即在保持片形的前提下盡量提高片劑的持浮力。以使漂浮片具有適當(dāng)?shù)尼尫哦?。如：學(xué)者袁林才研究的阿司匹林胃漂浮片：處方(100片用量，g)：阿司匹林30，HPMC12，CMC-Na5，碳酸鈣2，碳酸鎂1.5，甘露醇1，硬脂酸鎂0.5。制備工藝：將處方中原輔料分別粉碎過80目篩(硬脂酸鎂過100目)，混合均勻后直接壓片。實驗證明，該片具有明顯的緩釋作用，血藥濃度實驗證明，該片具有明顯的緩釋作用，血藥濃度通片維持有效濃度的時間分別為3.5h和2.1h。如：阿替洛爾多室小片型胃漂浮片：HPMC為主要輔料，以7%碳酸氫鈉為起泡劑，適量的硬脂酸鎂為潤滑劑，另用10%HPC的乙醇溶液作為粘合劑，以濕法制粒壓片制備直徑為3mm的小片；再用Eudragit30D和EudragitRS以70∶30的比例作為包衣材料，以苯二甲酸二乙酯為增塑劑，用空氣懸浮包衣法制成包衣小片；最后以每10小片裝入明膠膠囊。本品是多室小片，與普通的單室胃漂浮片相比能夠避免發(fā)生藥物突釋，改善釋放的重現(xiàn)性。如李曉芳等研究的阿司匹林微球的制備：稱取乙基纖維素適量溶解在10mL二氯甲烷-乙醇（體積比1∶1)的混合溶劑中,將阿司匹林溶解在其中制得有機相。另取一定量的聚乙烯醇(polyvinylalcohol,PVA)溶于50mL的水中,將有機相加入水相,在一定速度下攪拌1h。制得的微球抽濾,水洗,40干燥即得。如邊佳明等研究的克拉霉素胃漂浮小丸的制備及其體外釋藥研究普通小丸的制備2%海藻酸鈉水溶液50ml(超聲脫氣，冷藏放置24h后使用)，分別加入一定量克拉霉素混勻，使之與海藻酸鈉的比例分別為1∶1，1.5∶1和2∶1，將該混懸液通過0.7mm內(nèi)徑的注射器針頭于室溫下逐滴滴入2%CaCl2溶液(w/v)，同時輕晃接收容器，白色半透明小珠瞬時形成,針頭距CaCl2溶液液面的高度始終固定在10cm。成丸后繼續(xù)交聯(lián)10min，濾出，蒸餾水洗1次，30℃真空干燥24h。乳化法制備可漂浮小丸無氣泡2%海藻酸鈉水溶液50ml，分別加入一定量的液體石蠟,使之與水相的比例分別為1：10、2∶10和3∶10(簡稱1份、2份、3份)，在少量吐溫280的輔助下，1000r/min，15min成乳(鏡下觀察乳滴直徑在10μm左右，粒徑分布均勻)，再加入不同量克拉霉素混勻。之后的制備方法同普通小丸,形成乳白色小丸漂浮在CaCl2溶液上。包衣小丸的制備包衣液用4%的EC乙醇溶液(w/v，內(nèi)含不同量PEG6000做致孔劑)，每10ml包衣液含200mg蓖麻油。已稱重的載藥小丸置于20ml燒杯中,間歇將包衣液通過噴霧器噴入燒杯，同時用細玻棒攪動小丸,整個過程在通風(fēng)廚中進行，直至該批小丸增重10%。得到的干燥包衣小丸置于干燥器保存。胃漂浮片漂浮性能的影響因素胃漂浮制劑成敗的關(guān)鍵在于其在胃內(nèi)能否達到預(yù)期的漂浮效果，能否延長胃內(nèi)滯留時間。影響胃漂浮片漂浮性及藥物釋放的主要因素有：材料的選擇、制備工藝、生理因素等。4.1材料的選擇凝膠層的形成是片劑產(chǎn)生漂浮性和緩釋作用的前提。理想的胃漂浮片要求親水凝膠材料有合適的水化速度使起浮時間短而漂浮持續(xù)時間長。對于起浮時間而言，大分子量材料比小分子量材料有更快的水化速度，能夠縮短起浮時間；對于漂浮持續(xù)時間而言，大分子量材料水化膨脹形成的膠體屏障粘度較大，其溶蝕過程也較慢，有利于延長滯留時間，提高漂浮性能。所以可以根據(jù)實驗要求，選用不同的凝膠材料，并適當(dāng)添加一些填充劑，以達到適宜的釋藥速率。制備親水凝膠制劑的關(guān)鍵是選擇適宜的高分子材料。Gerogiannnia等認為水凝膠材料相對分子質(zhì)量越大，水化速度越慢，漂浮性能越好，并建議選擇相對分子質(zhì)量大及疏水性能好的材料以提高漂浮性能。親水凝膠有天然與合成兩大類。常用的天然高分子材料有阿拉伯膠、黃原膠、殼聚糖等。合成的高分子材料有纖維素衍生物類，如甲基纖維素(MC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素胃內(nèi)滯留漂浮技術(shù)屬現(xiàn)代藥物緩釋、控釋技術(shù),將這種技術(shù)應(yīng)用于療效好、毒副作用低的中藥領(lǐng)域，既可充分發(fā)揮中藥長于治療慢性病的優(yōu)勢