激 素：不良 反應(yīng)與用藥對策

關(guān)于激素：不良反應(yīng)與用藥對策第1頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三激素具有很強(qiáng)的抗炎作用，對各種炎癥性的腫脹和疼痛，它均有很強(qiáng)的消腫止痛作用；對于各種發(fā)熱它多有快速的退熱作用；激素可以減輕許多臨床病癥，常有“快速起效”的功效。激素是臨床應(yīng)用最廣的藥物之一，幾乎沒有哪一個臨床醫(yī)生不熟悉激素的用法。然而，激素又是一個富有爭議性的藥物。其顯著療效和嚴(yán)重副作用，以及激素依賴性，使臨床醫(yī)生和病人對激素“又愛又恨”。有人稱之為風(fēng)濕病的“鴉片”。第2頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三臨床上不正確或不合理使用激素的現(xiàn)象非常泛濫，尤其是風(fēng)濕科的病人，不僅給病人身體造成了損害，也給社會帶來了負(fù)擔(dān)。這里從激素的副反應(yīng)、如何選擇激素種類和如何給藥等幾個方面，來討論合理使用激素的問題。第3頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三激素的不良反應(yīng)腎上腺皮質(zhì)功能的損害骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折對兒童生長發(fā)育和生殖功能的影響誘發(fā)和加重感染誘發(fā)和加重潰瘍無菌性骨壞死行為與精神異常第4頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三臨床上造成腎上腺皮質(zhì)功能損害的原因有兩個：長期大量用藥和使用不恰當(dāng)?shù)姆N類和劑型，不適當(dāng)?shù)耐Ｋ幏绞健Ｋ幵葱阅I上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)表現(xiàn)為向心性肥胖，滿月臉、痤瘡、多毛、乏力、低血鉀、水腫、高血壓、糖尿病等。一般停藥后可以自行消失。醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全大劑量長期使用外源性糖皮質(zhì)激素，抑制了ACTH的分泌，從而使內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素分泌減少。連續(xù)使用潑尼松（20~30mg/d）2周以上，可以導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸反應(yīng)遲鈍，如果突然停藥，則可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、低血糖、低血鈉、低血氯、高血鉀、心律不齊、低血壓等撤藥反應(yīng)。預(yù)防的方法是合理地逐漸撤藥或給予一定量的ACTH。第5頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三激素應(yīng)用中有許多似是而非的問題，例如：一位60kg體重需要用潑尼松每日0.5mg/kg的病人，有3種用法：（10mg，每日3次）、（30mg，每日1次）、（60mg，隔日1次），你能說誰是誰非嗎？潑尼松10mgq.d（8Am）與地塞米松1.5mgq.d（8Am）一樣嗎？一位需要靜脈注射激素的病人，是用地塞米松8mg，還是用甲基潑尼松龍40mg？每月肌注1次康寧克通，代替每日口服激素，非常方便，病人感覺也很好，這種療法對嗎？第6頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三

在激素臨床應(yīng)用中，有許許多多的、似是而非的問題。雖然每個醫(yī)生都非常熟悉激素，但在日常的醫(yī)療工作中又有許多的醫(yī)生在錯誤地或不合理地使用激素。第7頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三當(dāng)一個病人確實(shí)需要使用激素時，我們必須非常清楚，激素的療程計劃有多長。如果該疾病只需要很短療程的激素，如1~3天，最多不超過5天，如偶然發(fā)生的過敏性病變，則選用抗炎抗過敏作用較強(qiáng)的藥物和給藥方法，如每日3次口服激素，或靜脈注射地塞米松，不需太多地顧及激素的遠(yuǎn)期副作用。第8頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三但多數(shù)情況下，臨床使用激素需要一個漫長的療程，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜，或者可能會需要反復(fù)使用激素者，例如支氣管哮喘等。對于這些長療程的激素使用者，或可能反復(fù)使用激素者，需要注意保護(hù)病人的下丘腦-垂體-腎上腺軸。否則，不但造成日后激素減藥和停藥困難。而且出現(xiàn)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全后，病人的應(yīng)激能力下降，在遇到感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)時，會出現(xiàn)危險。第9頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三選用哪一種激素？激素類藥物按其作用時間的長短分為：短效激素：可的松、氫化可的松中效激素：潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼龍長效激素：地塞米松、倍他米松改變劑型的超長效激素：康寧克通A、得保松等復(fù)方制劑：泰必治第10頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三長效激素：抗炎效力強(qiáng)，作用時間長，但對下丘腦-垂體-腎上腺軸的危害較嚴(yán)重，不適宜于長療程的用藥，只可作為臨時性用藥。例如抗過敏，我們常給靜脈注射地塞米松。中效激素：治療慢性的自身免疫性疾病，如狼瘡性腎炎等，應(yīng)用地塞米松，不論是注射還是口服均不合理，如果病情重，或不能口服，則應(yīng)該靜脈注射甲基潑尼松龍，而不是地塞米松。短效激素：雖然（可的松、氫化可的松等）對下丘腦-垂體-腎上腺軸的危害較輕，但其抗炎效力弱，作用時間短，也不適宜于治療慢性的自身免疫性疾病，臨床上主要用其作為腎上腺皮質(zhì)功能不全的替代治療。第11頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三如何科學(xué)地運(yùn)用中效激素，才能既達(dá)到較好的抗炎療效，又減少副作用呢？首先必須了解自身激素分泌的生理曲線特征：半夜0~2點(diǎn)鐘是激素水平的低谷，早上8點(diǎn)鐘是激素水平的高峰。如果外源性的激素破壞了半夜的生理性低谷，就不會產(chǎn)生次晨8點(diǎn)鐘的峰值。因此，夜間睡前口服一劑中效激素是錯誤的，風(fēng)濕病病人解決夜間疼痛的治療應(yīng)使用非甾體抗炎藥。每日三次口服中效激素，也會嚴(yán)重擾亂自身激素分泌的規(guī)律，長期用藥會損害下丘腦-垂體-腎上腺軸。第12頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三如果計劃短期使用激素（一般不超過2周），可以每日三次口服激素。如果計劃較長時間使用激素（如抗風(fēng)濕治療），則盡量不要每日三次口服激素，而應(yīng)該每日一次，在上午8時左右，即激素生理曲線的峰值時間頓服中效激素。將兩日的劑量潑合在一起，隔日上午8時一次頓服，對下丘腦-垂體-腎上腺軸的損害更輕，但療效也相對較差。因此，在疾病的急性期，可以每日3次，然后盡可能改為每日1次。隔日一次口服中效激素不主張?jiān)谥委煶跗趹?yīng)用，而是在疾病控制后，作為維持治療階段采用。第13頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三 因此，臨床上治療自身免疫性疾病主要是選用中效激素，不應(yīng)該選用長效激素，更不應(yīng)該使用“超長效”激素！第14頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三

臨床上常常遇見一些風(fēng)濕病病人，曾經(jīng)反復(fù)肌肉注射泰必治、康寧克通A、得寶松或利美達(dá)松；在一些學(xué)術(shù)會議上，也可見到一些肌肉注射泰必治、康寧克通A、得寶松或利美達(dá)松治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或系統(tǒng)性紅斑狼瘡的論文在會上交流。我們認(rèn)為，這些均是不合理使用激素的現(xiàn)象。第15頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三康寧克通A、得寶松和利美達(dá)松是由去炎松、倍他米松或地塞米松，經(jīng)特殊的技術(shù)處理，使之不容易迅速溶解吸收，而是在體內(nèi)緩慢釋放，使藥效維持1個月左右。由于每月肌肉注射1次，既方便用藥，又可維持療效，對許多基層醫(yī)院的醫(yī)生具有吸引力，但這是錯誤的治療。第16頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三因?yàn)?，在其藥效維持1個月的同時，體內(nèi)激素的生理曲線也被壓平1個月，如果連續(xù)肌肉注射幾次，生理曲線就成了直線，其危害可想而知。但對于寡關(guān)節(jié)受累的頑固性滑膜炎，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射1～2次得寶松或利美達(dá)松有利于減輕滑膜炎癥，但不主張反復(fù)使用。第17頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三激素的不良反應(yīng)腎上腺皮質(zhì)功能的損害骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折對兒童生長發(fā)育和生殖功能的影響誘發(fā)和加重感染誘發(fā)和加重潰瘍無菌性骨壞死行為與精神異常第18頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三骨質(zhì)疏松是激素治療，尤其是長療程激素治療的主要副作用之一。但常常被臨床醫(yī)生忽視，不少病人發(fā)生了骨折才被重視，但已為時過晚。第19頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三美國風(fēng)濕病學(xué)會建議（2001）糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松預(yù)防和治療原則第20頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三準(zhǔn)備接受糖皮質(zhì)激素治療

（相當(dāng)于強(qiáng)的松大于5mg/d）超過3個月者改變生活方式，減少危險因素：戒煙、減少飲酒、適當(dāng)運(yùn)動使用活性維生素D并補(bǔ)充鈣劑使用雙磷酸鹽（絕經(jīng)后婦女慎用）第21頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三長期接受糖皮質(zhì)激素治療(相當(dāng)于強(qiáng)的松大于5mg/天)改變生活方式，減少危險因素：戒煙、減少飲酒、適當(dāng)運(yùn)動使用活性維生素D并補(bǔ)充鈣劑使用性激素替代治療（如果缺乏或有臨床表現(xiàn)）檢測腰椎和/或臀部骨密度（BMD）如果BMD不正常（T-評分小于-1）使用雙磷酸鹽（絕經(jīng)后婦女慎用）如果患者禁忌使用或無法耐受雙磷酸鹽治療，降鈣素可作為二線治療如果BMD正常，每年或半年重復(fù)隨訪BMD第22頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三可見，美國風(fēng)濕病學(xué)會是將 “活性維生素D＋補(bǔ)充鈣劑” 作為接受糖皮質(zhì)激素的患者，防治骨質(zhì)疏松的首選治療。第23頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三應(yīng)用最廣泛的活性維生素D制劑維生素D制劑(Cacitrio)

化學(xué)成分：1,25(OH)2D3(1,25-dihydroxyvitaminD3)

商品名：羅蓋全

(0.25ug/粒,瑞士,羅氏)阿法骨化醇（Alphacalcidol）化學(xué)成分：1a-(OH)D3(1a-hydroxyvitaminD3)商品名：阿法D3

(0.25ug/粒,昆明貝克諾頓）

萌格旺(0.5ug/粒,日本帝人株式會社）

霜葉紅(0.5ug/粒,上海黃山制藥廠）

阿法維生素D制劑片(0.25、0.5ug/粒,重慶制藥六廠）第24頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三維生素D制劑來源：內(nèi)源性-皮膚（主要）肝臟靶器官：骨、內(nèi)分泌腺、神經(jīng)、泌尿生殖系統(tǒng)、腸道、皮膚、肌肉、腫瘤等等。作用環(huán)節(jié)：維生素D制劑受體（VDR）第25頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三維生素D制劑的生理作用對腸道的作用：鈣結(jié)合蛋白(CaBP)：維生素D制劑誘導(dǎo)合成，結(jié)合2個鈣離子Ca-ATP酶-ALP：鈣泵作用

——促進(jìn)小腸鈣、磷吸收第26頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三維生素D制劑的生理作用對腎臟的作用：促進(jìn)鈣、磷重吸收、促進(jìn)成骨。近來的研究認(rèn)為：維生素D制劑直接增加腎小管對鈣的重吸收，但并不直接增加腎小管對磷的重吸收，對磷的重吸收是通過PTH被抑制的間接作用而達(dá)到。第27頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三維生素D制劑的生理作用對骨骼的作用： 維生素D制劑對骨代謝的影響是雙向性的，既可促進(jìn)骨吸收、骨溶解,

又能加速骨形成、骨礦化,

同時又能調(diào)節(jié)骨膠原的合成第28頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三對內(nèi)分泌腺的作用甲狀旁腺（PTH):維生素D制劑可通過增加腸鈣吸收及提高鈣的敏感性而間接抑制PTH水平，也可直接抑制甲狀旁腺細(xì)胞增殖,抑制PTH的合成與釋放垂體胰腺第29頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三對蛋白聚糖合成的作用通過對動物生長骺板的軟骨細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)：一定濃度的維生素D制劑可促進(jìn)軟骨細(xì)胞內(nèi)蛋白聚糖的合成第30頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三對免疫及細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)維生素D制劑有一定的免疫調(diào)節(jié)功能：巨噬細(xì)胞和激活的T細(xì)胞、B細(xì)胞上均有VDR維生素D制劑能誘導(dǎo)細(xì)胞的分化，抑制某些腫瘤細(xì)胞的生長（惡性黑色素、乳腺癌細(xì)胞、成骨肉瘤細(xì)胞等），并有治療白血病的可能性第31頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三對肌肉、神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)基因方式：肌母細(xì)胞的VDR非基因方式：在肌細(xì)胞膜水平調(diào)控誘導(dǎo)合成神經(jīng)生長因子

——提高肌力，緩解疼痛，增強(qiáng)神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)性，防止跌倒。

第32頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三鈣、維生素D制劑與骨質(zhì)疏松

鈣：人體最重要的元素骨骼的生長、發(fā)育神經(jīng)介質(zhì)傳遞肌肉活動細(xì)胞分泌凝血功能第33頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三鈣、維生素D制劑與骨質(zhì)疏松鈣元素的吸收減少是人體骨骼系統(tǒng)退變的一個因素。但就大多數(shù)骨骼代謝性疾病而言，如骨質(zhì)疏松，其根本的發(fā)病原因是由于體內(nèi)激素調(diào)節(jié)系統(tǒng)紊亂而導(dǎo)致的內(nèi)分泌代謝異常，這種代謝異常使得骨骼對鈣元素的攝取、吸收和利用能力下降而出現(xiàn)病變第34頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三鈣、維生素D制劑與骨質(zhì)疏松更令人吃驚的是美國、瑞士等6國老人院經(jīng)5年多的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：補(bǔ)鈣不僅不能降低骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生率，相反骨質(zhì)疏松患者高鈣補(bǔ)充后髖部骨折的發(fā)生率上升了50%，髖部骨折發(fā)生率隨鈣劑的高量攝入而明顯增加第35頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三鈣與維生素D制劑的聯(lián)合適量的鈣與維生素D制劑的聯(lián)合應(yīng)用，是骨質(zhì)疏松治療的重要手段機(jī)制：

腸鈣吸收增加—PTH分泌減少促進(jìn)不全鈣化骨的完全鈣化第36頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三維生素D制劑應(yīng)用可消除

高鈣所致的副作用人體內(nèi)鈣的平衡可通過低劑量的維生素D制劑補(bǔ)充而保持，骨質(zhì)疏松時維生素D制劑的缺乏比鈣的不足更為重要。鈣劑只有在維生素D制劑的作用下方可被骨骼有效的利用。第37頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三鈣與維生素D制劑的聯(lián)合目前的研究證明：適量的鈣與維生素D制劑的補(bǔ)充不僅可確實(shí)提高骨量，還可有效地改善骨骼生物力學(xué)性能，減少骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生第38頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三維生素D制劑與繼發(fā)性骨質(zhì)疏松輔助治療的重要手段，主要通過對腸、甲狀旁腺、腎及骨骼的作用免疫系統(tǒng)疾病：免疫功能的調(diào)節(jié)腫瘤：細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)繼發(fā)性骨質(zhì)疏松治療的前提：原發(fā)疾病的控制和治療第39頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三激素的不良反應(yīng)腎上腺皮質(zhì)功能的損害骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折對兒童生長發(fā)育和生殖功能的影響誘發(fā)和加重感染誘發(fā)和加重潰瘍無菌性骨壞死行為與精神異常第40頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三Still病的治療傳統(tǒng)治療Still病的方案是首選糖皮質(zhì)激素。在激素減量的過程中，常常出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)，大部分需要長期使用較大劑量的激素治療。長期使用較大劑量的激素治療，導(dǎo)致激素明顯的副作用，尤其是生長發(fā)育障礙。第41頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三最近目前的研究顯示：尼美舒利和甲氨蝶呤聯(lián)合治療成人Still病，可獲得到比傳統(tǒng)大劑量激素更好的療效和更少的副作用。經(jīng)檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，國際上至今未見有取代激素治療成人Still病的治療方案。第42頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三尼美舒利與MTX聯(lián)合治療成人Still病用藥方法：口服尼美舒利100mg，每12小時1次，對于體溫超過39oC的高熱者，為防止體溫聚降過低，尼美舒利首劑為50mg。生理鹽水40ml+MTX10mg，靜脈注射，每周1次，4次后改為口服MTX10mg，每周1次。尼美舒利和MTX聯(lián)合治療2周，體溫仍不下降者，加口服潑尼松，每日10mg。聯(lián)合治療持續(xù)至癥狀好轉(zhuǎn)（包括體溫正常、多汗現(xiàn)象消失、關(guān)節(jié)疼痛消失）2周后先停用尼美舒利。血沉、C反應(yīng)蛋白、血白血胞、血清鐵蛋白均恢復(fù)正常后8周，且癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均無反復(fù)，則MTX劑量減半，4周后仍病情穩(wěn)定，癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無反復(fù)則停用MTX。第43頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三目前已運(yùn)用這種方法治療了多例兒童的Still病，同樣獲得成功。第44頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三兒童SLE：不少臨床醫(yī)生采用一種“樸素的臨床思維”治療兒童風(fēng)濕病。認(rèn)為兒童卵巢非常嬌嫩，經(jīng)不起環(huán)磷酰胺“摧殘”，因此對重癥的兒童紅斑狼瘡，不忍心給予環(huán)磷酰胺治療，而是長期靠激素維持，反而導(dǎo)致生長發(fā)育障礙?？茖W(xué)的臨床思維是，環(huán)磷酰胺主要作用于活躍期的細(xì)胞（骨髓和生殖細(xì)胞），而對靜止期的細(xì)胞并不敏感。兒童卵巢尚未發(fā)育排卵，仍處在靜止期，因此對環(huán)磷酰胺的耐受性更佳。臨床上幾乎見不到因?yàn)閮和谑褂眠^環(huán)磷酰胺，導(dǎo)致終身無月經(jīng)的女性紅斑狼瘡患者。相反，目前每年均會遇見多例由于長期依靠激素治療，導(dǎo)致生長發(fā)育障礙的兒童紅斑狼瘡。這種現(xiàn)象值得我們深思。最近一份兒童紅斑狼瘡預(yù)后研究顯示，延長激素治療是危險因素，而免疫抑制藥治療是保護(hù)性因素。因此我們呼吁，為了生長發(fā)育和控制病情，治療兒童風(fēng)濕病時，免疫抑制劑的應(yīng)用指征放寬一點(diǎn)，而激素的劑量和療程限緊一點(diǎn)。第45頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三目前對多例10～14歲的SLE，長期用激素影響發(fā)育的病孩，運(yùn)用下列方案，既控制了病情，又?jǐn)[脫了激素對生長發(fā)育的影響。激素較快速減量，至停藥MMF治療如果療效不夠理想，加用MTX羅鈣全葡萄碳酸鈣第46頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三激素的不良反應(yīng)腎上腺皮質(zhì)功能的損害骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折對兒童生長發(fā)育和生殖功能的影響誘發(fā)和加重感染誘發(fā)和加重潰瘍無菌性骨壞死行為與精神異常第47頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三抗炎與免疫抑制的治療由溫和至強(qiáng)烈，對感染的威脅由小到大依次是：非甾體抗炎藥：低劑量激素：Prednisone＜10mgqd雷公藤制劑甲氨蝶呤：10～15mg/wk中~大劑量激素：Prednisone0.5～1mg/kg環(huán)磷酰胺、激素沖擊治療第48頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三Prednisone

<10mg/d對感染威脅不大Prednisone

＞15mg/d可使結(jié)核菌素試驗(yàn)出現(xiàn)“假陰性”。美國胸科學(xué)會要求，對于激素劑量Prednisone＞15mg/d者，如果結(jié)核菌素試驗(yàn)（＋＋），需要用異煙肼治療1年。靜脈使用免疫球蛋白，可以增強(qiáng)病人非特異性的抗感染能力。第49頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三MP沖擊治療一般來說，由于MP沖擊治療導(dǎo)致免疫功能下降而繼發(fā)的感染，多在沖擊治療后的1~2周才出現(xiàn)。不論如何，MP沖擊治療的病人，一旦出現(xiàn)發(fā)熱，必須立即做血培養(yǎng)，然后給予廣譜抗生素。第50頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三但對于沒有感染跡象的病人，不要預(yù)防性使用抗生素，因?yàn)榭股夭荒茴A(yù)防免疫抑制者的感染。按照我們的經(jīng)驗(yàn)，預(yù)防性地使用抗生素，尤