乳腺X射線系統(tǒng)通過(guò)同品種醫(yī)療器械進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)的要求

附6通過(guò)同品種醫(yī)療器械進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)的要求申報(bào)產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械對(duì)比時(shí)，臨床評(píng)價(jià)應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求。一、同品種醫(yī)療器械信息（一）同品種產(chǎn)品名稱/型號(hào)后處理軟件可以選擇獨(dú)立軟件作為同品種產(chǎn)品。（二）制造商（三）上市信息（四）同品種注冊(cè)證書(shū)和技術(shù)要求二、對(duì)比項(xiàng)目要求與同品種產(chǎn)品具體比對(duì)項(xiàng)目應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》中要求，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容：（一）結(jié)構(gòu)組成從設(shè)計(jì)角度對(duì)比設(shè)備軟硬件差異整機(jī)結(jié)構(gòu)對(duì)比（整機(jī)真實(shí)照片和結(jié)構(gòu)圖）關(guān)鍵組件結(jié)構(gòu)和原理對(duì)比軟件版本（二）核心部件參數(shù)重點(diǎn)描述差異部件、全新原理部件參數(shù)例如：X射線管組件的最大功率、最高kV、最大mA、最短曝光時(shí)間等參數(shù)。球管的焦點(diǎn)、功率、陽(yáng)極熱容量、散熱率等參數(shù)。（三）整機(jī)性能要求對(duì)比性能的選取原則（1）性能（或功能）的定義，依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析選?。?）對(duì)比性能（或功能）的臨床意義（3）對(duì)比性能（或功能）選擇的充分性針對(duì)綜述資料表一所列項(xiàng)目對(duì)比以下內(nèi)容：（1）工作原理和實(shí)現(xiàn)方式（2）產(chǎn)品性能和預(yù)期功能（3）對(duì)于臨床預(yù)期用途的影響（4）新技術(shù)、新應(yīng)用的安全性針對(duì)技術(shù)要求所列項(xiàng)目對(duì)比性能指標(biāo)選擇進(jìn)行對(duì)比的關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)應(yīng)為合法取得或已公開(kāi)發(fā)布，例如：市場(chǎng)公開(kāi)宣傳資料、使用說(shuō)明書(shū)、公開(kāi)發(fā)表文獻(xiàn)等來(lái)源。（四）臨床核心功能臨床核心功能是預(yù)期提升產(chǎn)品性能和臨床應(yīng)用體驗(yàn)、但缺失也不影響常規(guī)臨床應(yīng)用的功能和特性?？赏ㄟ^(guò)軟件版本、功能、用途、聲稱的定性定量指標(biāo)、算法類型、算法輸入輸出、算法流程、工作流程、臨床應(yīng)用場(chǎng)景、臨床價(jià)值、風(fēng)險(xiǎn)、臨床不良事件、潛在故障的預(yù)防措施等加以分析。（五）臨床適用范圍對(duì)比適用范圍應(yīng)對(duì)比產(chǎn)品可提供的圖像類型，包括二維攝影圖像、三維體層圖像、二維合成圖像和能譜增強(qiáng)圖像。應(yīng)對(duì)比基于二維攝影圖像、三維體層圖像、能譜增強(qiáng)圖像的活檢定位功能。預(yù)期使用環(huán)境應(yīng)對(duì)比醫(yī)院內(nèi)使用與車(chē)載使用。適用人群禁忌癥三、差異分析經(jīng)與同品種產(chǎn)品詳細(xì)比對(duì)后，所有差異均應(yīng)逐一分析，提供支持性資料，并提交相應(yīng)非臨床或臨床證據(jù)證明該差異不對(duì)產(chǎn)品的臨床使用及安全性產(chǎn)生不利影響，資料的提交形式和要求應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》。差異支持性資料應(yīng)包括實(shí)驗(yàn)室測(cè)試及其他臨床數(shù)據(jù)摘要列表，應(yīng)包括各文檔關(guān)鍵要素。實(shí)驗(yàn)室測(cè)試摘要要求詳見(jiàn)第二節(jié)（三）9其他研究資料。如未提供其他臨床數(shù)據(jù)資料，應(yīng)參考附6第四節(jié)（五）臨床證據(jù)等級(jí)的考慮闡述合理理由。其他臨床數(shù)據(jù)概述應(yīng)包括人體樣本數(shù)據(jù)、文獻(xiàn)綜述、臨床研究概述，人體樣本數(shù)據(jù)概述及臨床研究概述應(yīng)包括研究設(shè)計(jì)、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)、樣本量、研究結(jié)果、報(bào)告名稱及編號(hào)及提交位置，報(bào)告全文應(yīng)作為附件提供。文獻(xiàn)綜述應(yīng)包括原理科學(xué)性、分析性能、臨床性能三方面的主要文獻(xiàn)摘要、報(bào)告名稱及編號(hào)及提交位置，報(bào)告全文應(yīng)作為附件提供。四、臨床評(píng)價(jià)的基本考慮（一）進(jìn)產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)考慮進(jìn)產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)應(yīng)提供原產(chǎn)國(guó)臨床評(píng)價(jià)資料。申請(qǐng)人應(yīng)按照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》，分析國(guó)內(nèi)外技術(shù)審評(píng)要求、受試人群、診療理念或準(zhǔn)則、臨床操作方法等差異，應(yīng)闡明降低或消除各項(xiàng)差異影響所采用的方法。（二）前處理與后處理功能的考慮開(kāi)展臨床評(píng)價(jià)前應(yīng)先期評(píng)估申報(bào)產(chǎn)品關(guān)鍵技術(shù)及重要功能，確定需要納入臨床評(píng)價(jià)考慮因素，并按前處理、后處理功能進(jìn)行分類，全面覆蓋設(shè)備的功能特性。后處理功能需要提供專題臨床評(píng)價(jià)資料。前處理且與圖像質(zhì)量相關(guān)的全新算法及產(chǎn)品核心功能，應(yīng)與設(shè)備一同評(píng)價(jià)，應(yīng)提供算法研究資料，根據(jù)算法風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)期用途綜合考慮，可通過(guò)人體影像樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。后處理軟件可以獨(dú)立于系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。選取獨(dú)立軟件和/或系統(tǒng)軟件組件作為同品種產(chǎn)品對(duì)比?？膳c醫(yī)療機(jī)構(gòu)簽署協(xié)議，使用匿名的已有掃描原始數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧式研究，對(duì)申報(bào)軟件與同品種軟件不同算法進(jìn)行對(duì)比研究。（三）人體影像樣本數(shù)據(jù)與同品種比差異對(duì)圖像質(zhì)量具有不利影響，通?？墒褂萌梭w影像樣本數(shù)據(jù)作為臨床支持性資料。人體影像樣本數(shù)據(jù)旨在通過(guò)放射科專家醫(yī)生閱片，確定乳腺X射線臨床圖像能夠達(dá)到診斷可接受質(zhì)量要求。乳腺X射線臨床圖像應(yīng)包括二維合成圖像、三維體層合成圖像、能譜增強(qiáng)圖像（若有）。每種圖像評(píng)估應(yīng)至少包括6名患者的診斷圖像（原圖和域放大圖像）。每種圖像集應(yīng)包括4張圖像：每個(gè)乳房的頭足位（CC）視圖和內(nèi)外斜位（MLO）視圖。至少包含多脂肪乳房患者2例和致密型乳房患者2例。應(yīng)對(duì)每種圖像分別進(jìn)行評(píng)估（若適用）。由2名從事乳腺影像診斷的放射科醫(yī)師獨(dú)立閱片，如有不同看法由第三名資深專家判定，達(dá)成一致意見(jiàn)。閱片者應(yīng)具有醫(yī)師證書(shū)、擇業(yè)證書(shū)，職稱為副主任醫(yī)師及以上，且應(yīng)為正在臨床從事乳腺影像診斷的放射科醫(yī)師。二維攝影圖像評(píng)估指標(biāo)如下，其他不同種類圖像可以根據(jù)實(shí)際情況酌情增減：乳房定位，分別評(píng)估在頭足和內(nèi)外斜位視圖下乳房覆蓋；暴露，分別評(píng)估脂肪和纖維乳腺組織的可見(jiàn)性和胸肌下乳房組織的可見(jiàn)性；乳房壓迫，評(píng)估重疊乳房結(jié)構(gòu)、纖維乳腺組織暴露均勻性、乳房較厚部分穿透充分性、較薄組織的暴露情況和移動(dòng)模糊性；細(xì)微組織密度差異的圖像對(duì)比度；銳度，評(píng)估細(xì)小線性組織邊緣、組織邊界和鈣化情況；噪聲，擋住乳房結(jié)構(gòu)的噪聲或顯示非實(shí)際存在結(jié)構(gòu)的噪聲;因圖像處理、探測(cè)器故障或其他乳房硬拷貝和軟拷貝顯示外部因素影響而出現(xiàn)的偽影；整體臨床圖像質(zhì)量。所提供的相關(guān)信息應(yīng)包括每張圖像的壓迫后乳房厚度、X射線曝光條件（陽(yáng)極、濾過(guò)器、kVp、mAs、曝光模式和半價(jià)層）和估計(jì)輻射劑量。應(yīng)說(shuō)明選擇待檢查圖像的方法。應(yīng)提供匿名圖像留檔備查。臨床圖像評(píng)估不要求提供兒科臨床圖像。評(píng)價(jià)內(nèi)容：記錄每名醫(yī)師對(duì)每種圖像的診斷可接受數(shù)量，給出每種圖像的診斷可接受率（所有閱片醫(yī)生診斷可接受數(shù)量/圖像總數(shù)量）。（四）人體影像樣本評(píng)估報(bào)告形式要求人體影像樣本評(píng)估報(bào)告應(yīng)包括研究背景、材料方法、結(jié)果、倫理考慮、討論和結(jié)論、附件等內(nèi)容。材料和方法應(yīng)包括研究人員介紹、設(shè)備介紹、設(shè)備管理、設(shè)備采集參數(shù)、研究時(shí)間、研究計(jì)劃、研究方法總結(jié)。研究計(jì)劃應(yīng)明確研究目的、研究設(shè)計(jì)、評(píng)價(jià)指標(biāo)、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、適用部位、樣本圖像數(shù)量、評(píng)價(jià)方法、數(shù)據(jù)分析計(jì)劃。研究方法應(yīng)明確研究地點(diǎn)，數(shù)據(jù)來(lái)源、數(shù)據(jù)存儲(chǔ)和處理過(guò)程、數(shù)據(jù)管理計(jì)劃、數(shù)據(jù)質(zhì)量控制流程，應(yīng)明確對(duì)申辦方、研究者和閱片者的數(shù)據(jù)質(zhì)量控制要求。結(jié)果應(yīng)包括病例分布簡(jiǎn)介、評(píng)估指標(biāo)結(jié)果、安全評(píng)價(jià)和不良事件結(jié)果等。倫理應(yīng)明確符合的原則和法規(guī)、倫理批準(zhǔn)機(jī)構(gòu)、倫理批準(zhǔn)結(jié)果、受試者隱私保護(hù)等。附件應(yīng)包括研究計(jì)劃、研究人員及研究單位信息（含研究者、閱片者簡(jiǎn)歷）、倫理批件、數(shù)據(jù)清單。（五）臨床證據(jù)等級(jí)的考慮依據(jù)技術(shù)特征分類（按功能目的分為優(yōu)化工作流程、圖像重建等、按功能發(fā)生的時(shí)段分為前處理、后處理）、預(yù)期用途（非診斷性、診斷性）、產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)、算法復(fù)雜程度（基于形態(tài)學(xué)的算法、基于非形態(tài)學(xué)的復(fù)雜模型算法）、使用經(jīng)驗(yàn)、新增功能對(duì)圖像質(zhì)量的影響等因素，綜合確定臨床證據(jù)等級(jí)。優(yōu)化工作流程，可提交實(shí)驗(yàn)室測(cè)試報(bào)告，通常不需要提供人體影像樣本數(shù)據(jù)（深度學(xué)習(xí)等全新算法除外）；圖像重建軟件，前處理軟件組件及非診斷性后處理軟件，如軟件輸出產(chǎn)生對(duì)臨床有意義的影響或?qū)D像質(zhì)量有不利影響的，通常需要人體影像數(shù)據(jù)；診斷性后處理軟件通常需要臨床研究數(shù)據(jù)。全新算法及非形態(tài)學(xué)復(fù)雜算法不宜直接采用成熟算法的評(píng)價(jià)方法，應(yīng)提供原理科學(xué)性、分析性能、臨床性能三方面的文獻(xiàn)綜述，應(yīng)基于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)確定實(shí)驗(yàn)室測(cè)試指標(biāo)、測(cè)試方法、臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)及臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。評(píng)估的圖像應(yīng)能充分模擬臨床實(shí)踐，應(yīng)提供典型性分析文件。臨床數(shù)據(jù)樣本數(shù)量結(jié)合預(yù)期用途、產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)、算法類型綜合考慮。應(yīng)提供確定依據(jù)，不宜直接采用成熟算法的樣本數(shù)量。附7臨床試驗(yàn)要求產(chǎn)品如預(yù)期用于乳腺癌診斷，適用本章內(nèi)容。一、臨床試驗(yàn)?zāi)康呐R床試驗(yàn)的目的是評(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品有效性和安全性，確定產(chǎn)品臨床適用范圍。二、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)?zāi)康膽?yīng)為評(píng)價(jià)試驗(yàn)器械的診斷準(zhǔn)確性，通常采用配對(duì)設(shè)計(jì)，配對(duì)設(shè)計(jì)體現(xiàn)為將預(yù)期用于診斷的圖像和圖像組合作為試驗(yàn)組、單獨(dú)的二維攝影圖像作為對(duì)照組，所比對(duì)的圖像均來(lái)自同一受試者。由于需要對(duì)試驗(yàn)與對(duì)照組的診斷性能進(jìn)行對(duì)比，而診斷性能的建立是基于金標(biāo)準(zhǔn)方法的結(jié)果，所以在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，同一受試者將同時(shí)提供試驗(yàn)、對(duì)照和金標(biāo)準(zhǔn)方法分別的診斷結(jié)果。三、受試者選擇（一）受試者（二）納入標(biāo)準(zhǔn)（必須同時(shí)滿足）應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)的目的，設(shè)計(jì)受試者入組標(biāo)準(zhǔn)。研究對(duì)象應(yīng)與產(chǎn)品上市后的預(yù)期使用范圍相對(duì)應(yīng)，試驗(yàn)方案中需要列出明確的入選標(biāo)準(zhǔn)，建議包括但不限于：育齡婦女妊娠試驗(yàn)陰性。同意參加本臨床試驗(yàn)，并簽署受試者知情同意書(shū)等。（三）受試者排除標(biāo)準(zhǔn)（滿足以下任意一條即排除）不具有完全民事行為能力。妊娠期及哺乳期的女性。有乳腺整形、炎癥病史、放化療史、乳腺癌手術(shù)史及乳腺其他手術(shù)史。（需要具體情況具體考慮）（根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?，設(shè)計(jì)入組和排除標(biāo)準(zhǔn)）不能配合檢查的嚴(yán)重疾病患者。其它不適合做X射線檢查的患者。研究者認(rèn)為不宜參加本臨床試驗(yàn)等。（四）退出臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)受試者可在試驗(yàn)的任何階段退出試驗(yàn)且無(wú)須提供理由。研究者認(rèn)為應(yīng)退出本臨床試驗(yàn)的情形。臨床試驗(yàn)發(fā)生嚴(yán)重不良事件，應(yīng)判斷事件與試驗(yàn)產(chǎn)品和試驗(yàn)過(guò)程的相關(guān)性，并提交獨(dú)立、未參與本次臨床試驗(yàn)研究的相關(guān)領(lǐng)域臨床專家（clinicalendpointcommittee,）CEC評(píng)估。四、臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)示例：（一）主要評(píng)價(jià)指標(biāo)建議將直接體現(xiàn)診斷性能的靈敏度和特異度水平作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。鑒于預(yù)期用于診斷的圖像和圖像組合，分別與單獨(dú)二維攝影圖像的診斷準(zhǔn)確性比較，在方案中除明確主要指標(biāo)的定義外，還建議明確對(duì)應(yīng)的研究假設(shè)，例如：驗(yàn)證圖像組合的靈敏度優(yōu)于單獨(dú)二維攝影圖像，和圖像組合的特異度非劣效于單獨(dú)二維攝影圖像等。單獨(dú)二維攝影圖像作為對(duì)照組，其他預(yù)期用于診斷的圖像和圖像組合作為試驗(yàn)組。如果預(yù)期用于診斷的圖像和圖像組合包括多個(gè)，如：雙體位（CC位與MLO位）的三維體層圖像結(jié)合雙體位的二維攝影圖像雙體位（CC位與MLO位）的三維體層圖像結(jié)合雙體位的二維合成圖像等；應(yīng)分別開(kāi)展與單獨(dú)二維攝影圖像間的診斷準(zhǔn)確性比較，且同樣采用靈敏度與特異度作為主要指標(biāo)，并需要預(yù)先指明分別對(duì)應(yīng)的研究假設(shè)。（二）次要評(píng)價(jià)指標(biāo)基于BIRADS評(píng)分的ROC曲線下面積，以及與診斷性能相關(guān)的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值等。安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)：不良事件和嚴(yán)重不良事件。常用功能、機(jī)器使用便捷性、整機(jī)功能及穩(wěn)定性滿意度。若有二維合成圖像功能，需評(píng)價(jià)二維合成圖像與二維攝影圖像的圖像質(zhì)量一致性，可采用李克特（Likert1-5分制量表評(píng)估總體圖像質(zhì)量。（三）考慮到位置信息的評(píng)價(jià)指標(biāo)根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康?，建議在設(shè)定評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)可以考慮涉及位置信息的評(píng)價(jià)指標(biāo)，即在設(shè)計(jì)試驗(yàn)時(shí)可以不僅考慮以個(gè)體或者左右乳腺為單位的診斷結(jié)果，也可以考慮帶有位置信息的診斷結(jié)果。例如，診斷結(jié)果為每個(gè)病例所有的可疑病灶的位置坐標(biāo)及其BI-RADS分類。位置信息的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)可以考慮病灶水平的靈敏度和AFROC曲線下的面積。同時(shí)，乳腺水平和個(gè)體水平的陽(yáng)性正確率和陰性正確率也可以考慮作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。若受試者（或單側(cè)乳房）為陽(yáng)性，則需要將金標(biāo)準(zhǔn)判定的影片上所有病灶位置正確標(biāo)記方可算作標(biāo)記正確，若有任一病灶漏標(biāo)則算作標(biāo)記錯(cuò)誤，若在全部正確標(biāo)記的基礎(chǔ)上標(biāo)記了多余的假陽(yáng)性病灶，也算作在個(gè)體（或乳腺）水平標(biāo)記正確；若受試者（或單側(cè)乳房）為陰性，則沒(méi)有標(biāo)記算作正確，若有任一或多個(gè)病灶標(biāo)記，則算作標(biāo)記錯(cuò)誤。個(gè)體（或乳腺）水平的陽(yáng)性正確率為標(biāo)記正確的陽(yáng)性受試者（或乳腺）與所有陽(yáng)性受試者（或乳腺）數(shù)量之比，個(gè)體（或乳腺）水平的陰性正確率為標(biāo)記正確的陰性受試者（或乳腺）與所有陰性受試者（或乳腺）數(shù)量之比。此外，個(gè)體和乳腺水平的靈敏度、特異度和ROC曲線下的面積，可以考慮作為重要評(píng)價(jià)指標(biāo)。在試驗(yàn)結(jié)果的處理中，通過(guò)對(duì)每位放射科醫(yī)生在每位受試者或每個(gè)乳腺的圖像和圖像組合上所有標(biāo)記的可疑病灶的BI-RADS分類取最大值，可以將考慮位置的試驗(yàn)結(jié)果轉(zhuǎn)化為個(gè)體或乳腺層面的試驗(yàn)結(jié)果，即，單個(gè)受試者或單側(cè)乳腺上最可疑病灶覦-RADS分類，從而可以計(jì)算個(gè)體和乳腺水平的靈敏度、特異度和ROC曲線下面積。（四）其他考慮企業(yè)如果有特別的宣稱需要，可以將ROC曲線下面積和靈敏度、特異度一起作為“共同”主要指標(biāo)，并增加針對(duì)AUC的假設(shè)檢驗(yàn)。多讀者多案例試驗(yàn)設(shè)計(jì)中可以采用ROC曲線下面積作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。驗(yàn)證圖像組合的ROC曲線下面積與單獨(dú)二維攝影圖像ROC曲線下面積的差值具有臨床公認(rèn)的意義。五、臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（一）診斷準(zhǔn)確性診斷準(zhǔn)確性是影像診斷結(jié)果”與臨床診斷結(jié)果”一致性程度的量化評(píng)估。影像診斷結(jié)果每例受試者均進(jìn)行雙側(cè)乳腺兩種常規(guī)攝影體位（CC位與MLO位）的X射線攝影檢查，且收集預(yù)期用于診斷的圖像和圖像組合的全部類型。放射診斷科醫(yī)生對(duì)每例受試者的單獨(dú)二維攝影圖像和預(yù)期用途中所有其他用于診斷的圖像和圖像組合，分別進(jìn)行盲法閱片，得出影像診斷結(jié)果。每例受試者每種類型圖像和圖像組合的影像診斷結(jié)果均為最可疑病灶的BI-RADS分類。BI-RADS分類應(yīng)參考美國(guó)放射學(xué)會(huì)發(fā)布的《ACRBI-RADS圖譜，乳腺影像報(bào)告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)圖譜》（ACRBI-RADSAtlas,BreastImagingReportingandDataSystem，表5提供了乳腺X線攝影評(píng)估分類及相應(yīng)處理意見(jiàn)。當(dāng)采用涉及位置信息的評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，每例受試者每種類型圖像和圖像組合的影像診斷結(jié)果為所有可疑病灶的位置坐標(biāo)和對(duì)應(yīng)的BI-RADS分類。臨床診斷結(jié)果最終臨床診斷結(jié)果將劃分為兩類：陰性結(jié)果，包含無(wú)異常表征的正常結(jié)果和良性結(jié)果；陽(yáng)性結(jié)果，即惡性結(jié)果。其中，陽(yáng)性診斷結(jié)果必需根據(jù)乳腺活檢所得病理學(xué)結(jié)果得出，乳腺活檢必須和閱片實(shí)驗(yàn)獨(dú)立進(jìn)行，陰性診斷結(jié)果的病例可不要求具備病理學(xué)結(jié)果?？刹捎觅Y深放射科診斷科醫(yī)生組成的專家組參考受試者除了試驗(yàn)所針對(duì)的診斷影像之外的所有可用的醫(yī)學(xué)信息得出最終臨床診斷結(jié)果?；颊咚锌捎冕t(yī)學(xué)信息包括：病史、體檢信息、超聲檢查、MRI檢查、病理等。影像診斷結(jié)果對(duì)應(yīng)陰性/陽(yáng)性分界方法每例受試者每側(cè)乳腺（左側(cè)或右側(cè)）的每種圖像類型的影像診斷結(jié)果為BI-RADS分類，根據(jù)BI-RADS分類結(jié)果進(jìn)行陰性和陽(yáng)性的二分類。示例1：BI-RADS分類的1至3類定義為陰性結(jié)果，而4類和5類定義為陽(yáng)性結(jié)果。示例2：BI-RADS分類的1至4A類定義為陰性結(jié)果，而4B至5類定義為陽(yáng)性結(jié)果（4類包含4A、4B、4C）。試驗(yàn)方案中應(yīng)給出基于BI-RADS分類做進(jìn)一步二分類時(shí)的明確標(biāo)準(zhǔn)。僅受試者雙側(cè)乳腺均為陰性結(jié)果時(shí)，該例受試者視為陰性。若采取考慮位置信息的評(píng)價(jià)指標(biāo)，并且采用針對(duì)個(gè)體水平的靈敏度時(shí)，應(yīng)先對(duì)每個(gè)個(gè)體的所有可疑病灶的BI-RADS分類評(píng)分取最大值后再進(jìn)行上述陽(yáng)性陰性的劃分。（二）安全性評(píng)價(jià)為收集可靠的安全性數(shù)據(jù)，應(yīng)記錄臨床試驗(yàn)中觀察到的所有不良事件和嚴(yán)重不良事件。應(yīng)有不良事件必須有預(yù)測(cè)和應(yīng)對(duì)處理措施。不良事件與器械的相關(guān)性由研究者判定。嚴(yán)重不良事件24小時(shí)內(nèi)上報(bào)，按流程處理，填寫(xiě)不良事件記錄表。應(yīng)記錄的與器械相關(guān)不良事件，例如：整機(jī)系統(tǒng)漏電、運(yùn)行過(guò)程中過(guò)熱部件接觸受試者、運(yùn)行過(guò)程中未能保持運(yùn)動(dòng)部件的完整性、系統(tǒng)尖角銳邊、器械液體泄露、掃描過(guò)程中工作異常導(dǎo)致受試者或操作者傷害、緊急停止開(kāi)關(guān)異常或不工作、非預(yù)期不受控的過(guò)量X線照射。若在檢查期間發(fā)生了超出安全標(biāo)準(zhǔn)以上的嚴(yán)重危害受試者的安全事件，應(yīng)立即停止試驗(yàn)。應(yīng)記錄的非器械相關(guān)不良事件，例如：意外受傷等。（三）常用功能、機(jī)器使用便捷性、整機(jī)功能及穩(wěn)定性滿意度評(píng)價(jià)常用功能評(píng)價(jià)，詳見(jiàn)表1。表1常用功能評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)項(xiàng)目滿意一般不滿意手動(dòng)/自動(dòng)曝光功能操作方便，可正常曝光操作一般，可正常曝光操作不便，或不能正常曝光壓迫組件操作便捷操作欠便捷操作繁瑣評(píng)價(jià)項(xiàng)目滿意一般不滿意控制按鈕、曝光腳閘操作便捷操作欠便捷操作繁瑣DBT掃描和重建操作便捷操作欠便捷操作繁瑣圖像存儲(chǔ)、傳輸、管理操作便捷，安全操作欠便捷，安全操作繁瑣，或有丟失2D和3D圖像的切換操作便捷操作欠便捷操作繁瑣評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：逐項(xiàng)依據(jù)使用者主觀感受進(jìn)行中立評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)指標(biāo)均應(yīng)達(dá)到一般及以上，則認(rèn)為該病例常用功能符合臨床應(yīng)用要求。機(jī)器使用便捷性評(píng)價(jià)，詳見(jiàn)表2。表2機(jī)器使用便捷性評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)項(xiàng)目滿意一般不滿意患者常見(jiàn)投照體位擺放難易程度操作便捷操作欠便捷操作繁瑣軟件界面友好性操作便捷操作欠便捷操作繁瑣軟件操作便捷性操作便捷操作欠便捷操作繁瑣評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：逐項(xiàng)依據(jù)使用者主觀感受進(jìn)行中立評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)指標(biāo)均應(yīng)達(dá)到一般及以上，則認(rèn)為該病例機(jī)器使用便捷性符合臨床應(yīng)用要求。整機(jī)功能及穩(wěn)定性評(píng)價(jià)由使用者依據(jù)主觀感受進(jìn)行中立評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)達(dá)到一般及以上，則認(rèn)為該病例整機(jī)功能及穩(wěn)定性評(píng)價(jià)符合臨床應(yīng)用要求，詳見(jiàn)表3。表3整機(jī)功能及穩(wěn)定性評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)項(xiàng)目滿意一般不滿意工作流程順暢、快捷較煩，但不影響患者檢查復(fù)雜，且故障較多，影響患者檢查圖像顯示和傳輸顯示與傳輸快捷、穩(wěn)定，無(wú)故障顯示與傳輸一般，有故障，關(guān)機(jī)重啟能恢復(fù)顯示與傳輸慢、不暢，有故障影響工作未能啟動(dòng)系統(tǒng)無(wú)有，但能恢復(fù)有，影響工作系統(tǒng)意外關(guān)機(jī)無(wú)有，但能恢復(fù)有，影響工作掃描期間異常終止無(wú)有，但能恢復(fù)有，影響工作掃描期間無(wú)法曝光無(wú)有，但能恢復(fù)有，影響工作評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：逐項(xiàng)依據(jù)使用者主觀感受進(jìn)行中立評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)指標(biāo)均達(dá)到滿意，則認(rèn)為該病例整機(jī)功能及穩(wěn)定性為滿意；評(píng)價(jià)指標(biāo)出現(xiàn)一般項(xiàng)，且無(wú)不滿意項(xiàng)，則認(rèn)為該病例整機(jī)功能及穩(wěn)定性為一般；評(píng)價(jià)指標(biāo)出現(xiàn)不滿意項(xiàng)，則認(rèn)為該病例整機(jī)功能及穩(wěn)定性為不滿意。六、臨床試驗(yàn)例數(shù)及確定理由（一）臨床試驗(yàn)例數(shù)臨床試驗(yàn)的樣本量，應(yīng)根據(jù)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)及其相應(yīng)的研究假設(shè)，結(jié)合擬采用的“統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)”方法和“評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（例如：非劣效界值）”，按統(tǒng)計(jì)學(xué)原則計(jì)算獲得。因靈敏度和特異度分別對(duì)應(yīng)陽(yáng)性和陰性病例，且設(shè)置的研究假設(shè)可能存在差異，所以通常會(huì)針對(duì)兩類（陽(yáng)性和陰性病例組）人群分別計(jì)算。具體細(xì)節(jié)可以參見(jiàn)參考文獻(xiàn)十六，十八。示例1:假設(shè)針對(duì)靈敏度進(jìn)行優(yōu)效性檢驗(yàn)（驗(yàn)證圖像組合優(yōu)于單獨(dú)的二維圖像），計(jì)算所需陽(yáng)性樣本量，其樣本量估算公式為：n_n_（Zi—q企-Pq）+Pq（l-Pt）］nT=nc={|D|-i）2PT>Pc分別為試驗(yàn)組和對(duì)照組預(yù)期檢出靈敏率；|D|為兩組預(yù)期靈敏度的差的絕對(duì)值，=\Pt-Pc\；△為優(yōu)效性界值，取正值（在常規(guī)優(yōu)效性試驗(yàn)中，若設(shè)置非零的優(yōu)效界值，建議給出明確的依據(jù)）。把握度取1-P=0.8;顯著水平取0.025（單側(cè)）或雙側(cè)0.0R與公式中的a/2對(duì)應(yīng)）;建議根據(jù)前期預(yù)試驗(yàn)結(jié)果、臨床專家意見(jiàn)以及相關(guān)文獻(xiàn)，假設(shè)對(duì)照組靈敏度及試驗(yàn)組預(yù)期靈敏度，不同靈敏度水平假設(shè)結(jié)果下每組至少需要的陽(yáng)性樣本量如下：按靈敏度優(yōu)效性假設(shè)對(duì)應(yīng)的樣本量計(jì)算結(jié)果示例試驗(yàn)組％對(duì)照組％優(yōu)效界值abs脫落率％樣本量95%85%0%5%14990%80%0%5%21085%75%0%5%26480%70%0%5%310注釋：*所有計(jì)算中的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)顯著性水平均取單側(cè)025把握度取80%。因同一受試者同時(shí)提供試驗(yàn)和對(duì)照?qǐng)D像，所以上述樣本量對(duì)應(yīng)計(jì)劃入組的陽(yáng)性對(duì)象總數(shù)。每名受試者雖然提供雙側(cè)乳腺結(jié)果，但鑒于同一受試者雙側(cè)圖像間的相關(guān)性，主要分析需以受試者水平為準(zhǔn)，故上述例數(shù)為受試者而非乳腺數(shù)量。示例2：假設(shè)針對(duì)特異度進(jìn)行非劣性檢驗(yàn)（驗(yàn)證圖像組合與單獨(dú)的二維圖像的診斷性能相當(dāng)），計(jì)算所需陰性樣本量，其樣本量估算公式為：(△-|D|)2正==+Zi-?)2[Pc(l-Pc)+(△-|D|)2PT、PC分別為試驗(yàn)組和對(duì)照組預(yù)期檢出特異度；|D|為兩組檢出特異度差值的絕對(duì)值（非劣效假設(shè)下原則上試驗(yàn)組特異度需〈對(duì)照特異度，如果假設(shè)試驗(yàn)組特異度已經(jīng)高于對(duì)照、則應(yīng)選擇相應(yīng)的優(yōu)效性假設(shè)），|D|=|PT-Pcl；A為非效性界值，取正值。把握度1-B=0.8;顯著水平0.025（單側(cè)）或0.05（雙側(cè)）；陰性樣本量計(jì)算結(jié)果示例如下：按特異度非劣效假設(shè)對(duì)應(yīng)的陰性樣本量計(jì)算結(jié)果示例試驗(yàn)組％對(duì)照組％非劣效界值abs脫落率％樣本量96%96%10%5%6596%96%8%5%198%98%8%5%5298%98%5%5%13195%95%10%5%7990%90%10%5%15085%85%10%5%21280%80%10%5%266注釋：*所有計(jì)算中的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)顯著性水平均取單側(cè)025把握度取80%。上表中的例數(shù)對(duì)應(yīng)陰性受試者的規(guī)模，與陽(yáng)性受試者數(shù)量類似，主要分析應(yīng)基于患者水平而非乳腺水平，乳腺水平數(shù)據(jù)到患者水平的判斷規(guī)則需要在方案中予以明確，此處建議例數(shù)均為受試者數(shù)而非乳腺的數(shù)量。由于針對(duì)靈敏度和特異度使用的研究假設(shè)不同，故對(duì)可能選取參數(shù)下對(duì)應(yīng)的樣本規(guī)模進(jìn)行分別的測(cè)算，同時(shí)由于靈敏度和特異度是基于不同的人群，在分別計(jì)算的結(jié)果基礎(chǔ)上，還需考慮在樣本選取過(guò)程中陽(yáng)性和陰性的占比（例如按照連續(xù)入選方式選擇研究對(duì)象，而按照統(tǒng)計(jì)學(xué)原則計(jì)算得到的陽(yáng)性數(shù)為1例，但陽(yáng)性檢出的比例如果僅為10%，那么總樣本量就應(yīng)為10例，即便獲得的陰性樣本規(guī)?？赡苓h(yuǎn)超過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算的最低陰性例數(shù)）。若申請(qǐng)人采用專業(yè)樣本量計(jì)算軟件（例如：NCSS公司的PASS、SAS等），應(yīng)詳述樣本量計(jì)算過(guò)程中選取的功能模塊和參數(shù)設(shè)置，注明所用軟件發(fā)布版本信息。（二）臨床試驗(yàn)例數(shù)計(jì)算參數(shù)確定理由應(yīng)說(shuō)明用于計(jì)算樣本量的假設(shè)參數(shù)（對(duì)應(yīng)主要指標(biāo)）來(lái)源和選取依據(jù)（如試驗(yàn)組與對(duì)照組的靈敏度差值、特異度差值、非劣效/（尤效界值等），參數(shù)設(shè)定依據(jù)應(yīng)主要基于發(fā)表的高質(zhì)量臨床研究文獻(xiàn)、專業(yè)機(jī)構(gòu)的權(quán)威報(bào)告等。（三）關(guān)于多閱片者多受試者（multiple-reader,multiple-case,MRMO方法的考慮多閱片者多受試者（簡(jiǎn)稱MRMC）方法也可以被用于乳腺X射線系統(tǒng)的診斷試驗(yàn)，考慮的基礎(chǔ)是認(rèn)為X射線成像依賴于有經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)生通過(guò)圖像確定診斷結(jié)果，其準(zhǔn)確度不僅依靠?jī)x器的特性還與閱片者的經(jīng)驗(yàn)、受訓(xùn)練程度有關(guān)。在采用MRMC方法時(shí)，方案設(shè)計(jì)階段在確定所需受試者數(shù)量的同時(shí)，還需要明確閱片者的數(shù)量；由于閱片結(jié)果可能存在受試者與閱片者之間的多重相關(guān)問(wèn)題，在樣本量（受試者和閱片者分別）計(jì)算過(guò)程中需要針對(duì)數(shù)據(jù)相關(guān)性予以考慮，對(duì)相關(guān)參數(shù)進(jìn)行合理的假設(shè)、并采用針對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)的方法進(jìn)行計(jì)算。此外，在統(tǒng)計(jì)分析階段也需要針對(duì)MRMC設(shè)計(jì)特點(diǎn)，采用相適宜的統(tǒng)計(jì)模型，對(duì)數(shù)據(jù)相關(guān)性進(jìn)行考慮，還需要考慮診斷試驗(yàn)結(jié)果和閱片者間潛在的交互作用。申辦方如果擬采用MRMC的方式開(kāi)展試驗(yàn)，建議在方案設(shè)計(jì)階段與各方（臨床、統(tǒng)計(jì)和審評(píng)）專家就設(shè)計(jì)與實(shí)施相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行充分的論證，在必要時(shí)建議用統(tǒng)計(jì)學(xué)隨機(jī)模擬對(duì)試驗(yàn)所需的樣本量規(guī)模進(jìn)行評(píng)估。對(duì)于多閱片者多病例的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，可采用DBMH分析法（Dorfman-Berbaum-Metz-HillisAnalyS進(jìn)行樣本量的計(jì)算與主要指標(biāo)的假設(shè)檢驗(yàn)。下面簡(jiǎn)單地對(duì)其統(tǒng)計(jì)分析和樣本量計(jì)算加以說(shuō)明，具體細(xì)節(jié)可以參見(jiàn)參考文獻(xiàn)十六，十八。DBMH法是最普遍用于多閱片者多病例試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)的方法之一，其核心原理是首先采用刀切生成虛擬值Y、ijk匕川=犬處一（K一1）9冊(cè)）匕刑二丫$+（%-七.）其中，"代表試驗(yàn)組別，?代表閱片者，k代表影像病例。j指代閱片者誑試驗(yàn)組沖的實(shí)際表現(xiàn)。在本試驗(yàn)中，勺和Y.可以是靈敏度、特異度等評(píng)價(jià)指標(biāo)。基于刀切法生成的虛1JK擬值，應(yīng)用混合效應(yīng)方差分析法計(jì)算期望均方和變量方差。SourcedfE(MS)T(I-1)町MST)=磚++K。%+網(wǎng)c+JK諾R(J-1)E(MSR)=o混臨+IK*+K碎丑C(K-l)E(MSC)=of+Ia^cTR(S1)(J-1)E(MSTR)=+Ko；TC(S1)(K-1)E(MSTC?)三見(jiàn)+定趾+Jo"RC(J-1)(K-1)E(MSTC)=砰+10金TRC(S1)(D(K-1)E(MSTRC)*+o*esN—1=0Efe)=玳混合效應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型參見(jiàn)以下公式：+ri+Rj++（T°）訛+（KC）h4其中，岐總均數(shù)，「為試驗(yàn)組i的的固定效應(yīng)，七為閱片者對(duì)應(yīng)的隨機(jī)效應(yīng)，CK為影像K對(duì)應(yīng)的隨機(jī)效應(yīng)。（R）1為試驗(yàn)組i與閱片者JM應(yīng)的二階交互隨機(jī)效應(yīng)，（RC.內(nèi)閱片者尚病例K對(duì)應(yīng)的二階交互隨機(jī)效應(yīng)，（f）^為試驗(yàn)組i與病例K對(duì)應(yīng)的二階交互隨機(jī)效應(yīng)，（RC）iJK為試驗(yàn)組i、閱片者J、病例K對(duì)應(yīng)的三階交互隨機(jī)效應(yīng)，與（iJ）為隨機(jī)誤差項(xiàng)。本試驗(yàn)中n為1,即每位閱片者在每個(gè)試驗(yàn)組中僅對(duì)每個(gè)病例做一次判讀。本試驗(yàn)中的主要指標(biāo)通過(guò)F檢驗(yàn)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。F檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量以及F檢驗(yàn)的分子自由度分母自由度見(jiàn)以下公式:F睥將丑F睥將丑= MSTR+max(MSTC-MSTJiC^O)[MSTR+max[MSTC-MSTRCf0]]2MSTR2(l-D(J-l)ndf=1—1Fd田胡通過(guò)以下公式進(jìn)行試驗(yàn)組與對(duì)照組差異的95%置信區(qū)間的估算：Ch-a={Yht-Y^±頃*域』壬(M5TR+{MSTC-MSTRG0))根據(jù)DBMH法，可利用預(yù)試驗(yàn)得到的誤差和混合效應(yīng)方差，通過(guò)F分布來(lái)估算樣本量。具體方法如下所示。其中，d為估算的效應(yīng)值，△為非中心化參數(shù)。FDBMH\AH^Fndf.ddfAIH些(°%++式弓球+加奶(弓化，。)"7仰=疽(方法應(yīng)動(dòng)態(tài))七、臨床的評(píng)價(jià)方法和統(tǒng)計(jì)處理方法（一）診斷準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)方法閱片方法要求閱片方法應(yīng)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)提前定義，并經(jīng)牽頭單位同意。應(yīng)避免試驗(yàn)評(píng)閱偏倚、診斷評(píng)閱偏倚、評(píng)閱順序偏倚。示例1：應(yīng)由至少兩名來(lái)自第三方醫(yī)療機(jī)構(gòu)（非此次臨床試驗(yàn)研究中心）的放射診斷科醫(yī)生進(jìn)行盲法閱片。選取每例受試者最可疑的病灶進(jìn)行BI-RADS分類，記錄病灶位置信息。為消除短時(shí)記憶效應(yīng)，每位受試者不同類型的圖像和圖像組合的閱片時(shí)間間隔應(yīng)至少為2周。示例2：多讀者多案例回顧式研究閱片方法示例（1）回顧性地按照方案規(guī)定的入排標(biāo)準(zhǔn)納入和排除影像病例（2）對(duì)納入的影像進(jìn)行抽樣、數(shù)據(jù)清洗、脫敏和重新編號(hào)（3）受試醫(yī)師在簽署完成知情同意書(shū)后，隨機(jī)分組分為先圖像組合后單獨(dú)二維圖像”組，或先單獨(dú)二維圖像后圖像組合”組（4）受試醫(yī)師隨機(jī)分組后完成第一階段的閱片，由受試醫(yī)師詳細(xì)記錄臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。每位受試醫(yī)師需在每階段閱片開(kāi)始前進(jìn)行培訓(xùn)，以熟悉試驗(yàn)流程（病例為非試驗(yàn)用影像）（5）受試醫(yī)師經(jīng)歷不少于四周（28天）的洗脫期（6）影像順序隨機(jī)打亂，受試醫(yī)師按照各自隨機(jī)分組完成第二階段的閱片用于閱片的診斷顯示屏分辨率要求＞5MP閱片前，需對(duì)圖像中受試者的身份信息進(jìn)行匿名處理。影像診斷結(jié)果確認(rèn)方法例如：對(duì)于同一受試者同一類型圖像和圖像組合，若參與閱片的不同放射診斷科醫(yī)生的影像診斷結(jié)果（BI-RADS分類）出現(xiàn)了分歧，應(yīng)由資深放射診斷科醫(yī)生作為仲裁者進(jìn)行判定。全部影像診斷結(jié)果均需對(duì)應(yīng)的評(píng)價(jià)者簽字，注明評(píng)價(jià)日期和受試者編號(hào)，留檔備查。閱片者培訓(xùn)研究者應(yīng)將關(guān)于研究的一般介紹（如研究目的、樣本總體的大體描述、診斷試驗(yàn)、解釋病例的所有評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)）提供給閱片者，并采用非研究病例進(jìn)行培訓(xùn)。選擇培訓(xùn)病例時(shí)，不應(yīng)導(dǎo)致閱片者偏性。（二）安全性評(píng)價(jià)方法收集試驗(yàn)期間的不良事件、嚴(yán)重不良事件情況，評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全性。（三）常用功能、機(jī)器使用便捷性、整機(jī)功能及穩(wěn)定性評(píng)價(jià)方法記錄并報(bào)告常用功能評(píng)價(jià)、機(jī)器使用便捷性評(píng)價(jià)、整機(jī)功能及穩(wěn)定性評(píng)價(jià)滿意度。（四）統(tǒng)計(jì)處理方法對(duì)患者的人學(xué)信息（性別、年齡）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。定量指標(biāo)（如：年齡等）應(yīng)給出例數(shù)、均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最小值、最大值。定性指標(biāo)（如：受試者是否絕經(jīng)、尿妊娠檢查是否陽(yáng)性等）應(yīng)給出例數(shù)和構(gòu)成比。評(píng)價(jià)指標(biāo)為預(yù)期用于診斷的圖像和圖像組合與單獨(dú)二維攝影圖像的診斷準(zhǔn)確性比較。（1）靈敏度與特異度的比較將每例受試者的試驗(yàn)組與對(duì)照組的圖像和圖像組合的影像診斷結(jié)果”（BI-RADS分類）進(jìn)行陰性和陽(yáng)性的二分類,作為判斷結(jié)果”，即判斷陰性”和判斷陽(yáng)性”。將每例受試者的臨床診斷結(jié)果”（陰性或陽(yáng)性）作為實(shí)際結(jié)果”，即實(shí)際陰性”和實(shí)際陽(yáng)性”。通過(guò)計(jì)算不同判斷陰性/陽(yáng)性”與實(shí)際陰性/陽(yáng)性”組合的比例關(guān)系，分別得出試驗(yàn)組與對(duì)照組的靈敏度、特異度（應(yīng)以受試者水平結(jié)果為主要分析），采用適宜的統(tǒng)計(jì)方法，對(duì)各評(píng)價(jià)指標(biāo)分別計(jì)算試驗(yàn)組vs.對(duì)照組”組間差異的95%置信區(qū)間，判斷是否達(dá)成了預(yù)期的研究假設(shè)。例如，當(dāng)方法間靈敏度差值（試驗(yàn)減去對(duì)照）95%置信區(qū)間的下限〉0則說(shuō)明試驗(yàn)組（組合圖像）的靈敏度優(yōu)于對(duì)照組（單獨(dú)的二維圖像）；如果方法間特異度差異（試驗(yàn)減對(duì)照）95%置信區(qū)間下限〉-5%，則說(shuō)明試驗(yàn)組特異度水平非劣于對(duì)照組。當(dāng)存在多個(gè)統(tǒng)計(jì)假設(shè)檢驗(yàn)時(shí)，應(yīng)考慮檢驗(yàn)的多重性問(wèn)題。由于靈敏度和特異度兩個(gè)主要指標(biāo)分別基于不同人群，且兩個(gè)研究假設(shè)需要分別成立時(shí)，方能認(rèn)可試驗(yàn)方法（特定的圖像或圖像組合）的診斷性能，所以單獨(dú)對(duì)某一方法進(jìn)行的評(píng)價(jià)不會(huì)導(dǎo)致假陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn)的增加；但是，如果臨床試驗(yàn)過(guò)程中涉及多個(gè)試驗(yàn)方法（圖像或圖像組合），建議在方案設(shè)計(jì)階段對(duì)潛在的多重性問(wèn)題予以考慮，必要時(shí)應(yīng)對(duì)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的顯著性水平進(jìn)行控制，保障試驗(yàn)整體假陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn)程度不超過(guò)0.05的水平。如果對(duì)檢驗(yàn)顯著性水平進(jìn)行了限制，需要對(duì)應(yīng)考慮其對(duì)樣本量計(jì)算帶來(lái)的影響。（2）ROC曲線下面積的比較計(jì)算試驗(yàn)組與對(duì)照組的AUC，并采用對(duì)應(yīng)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法，對(duì)各評(píng)價(jià)指標(biāo)分別計(jì)算試驗(yàn)組vs.對(duì)照組”組間差異的95%置信區(qū)間。當(dāng)95%置信區(qū)間的下限〉0則兩組有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。（3）AFROC曲線下面積的比較當(dāng)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的試驗(yàn)結(jié)果為涉及位置信息的坐標(biāo)和評(píng)分時(shí)，對(duì)應(yīng)的ROC曲線下面積應(yīng)由AFROC曲線下面積所替代。計(jì)算試驗(yàn)組與對(duì)照組的AUC，并采用對(duì)應(yīng)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法，對(duì)各評(píng)價(jià)指標(biāo)分別計(jì)算試驗(yàn)組vs.對(duì)照組”組間差異的95%置信區(qū)間。當(dāng)95%置信區(qū)間的下限〉0則兩組有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。次要評(píng)價(jià)指標(biāo)包括安全性評(píng)價(jià)及機(jī)器常用功能、使用便捷性以及整機(jī)功能及穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)。（1）安全性評(píng)價(jià)：列表總結(jié)和分析臨床試驗(yàn)過(guò)程中所有不良事件、嚴(yán)重不良事件的發(fā)生情況（頻數(shù)及百分比等），應(yīng)按不良事件與器械或三維體層乳腺活檢的相關(guān)性進(jìn)行分類說(shuō)明。（2）機(jī)器常用功能、使用便捷性以及整機(jī)功能及穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)：根據(jù)每例掃描的滿意度評(píng)價(jià)結(jié)果計(jì)算滿意率和一般及以上率，公式如下：評(píng)價(jià)為滿意的例數(shù)滿意率評(píng)價(jià)為滿意的例數(shù)滿意率= 。乂 1%進(jìn)行評(píng)價(jià)的總例數(shù)J-般及以上率=評(píng)價(jià)為一般及以上的例數(shù)50%進(jìn)行評(píng)價(jià)的總例數(shù)八、統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮申請(qǐng)人應(yīng)將所有中心的數(shù)據(jù)合并后，統(tǒng)一進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。應(yīng)對(duì)所有入選的受試者進(jìn)行質(zhì)量控制及數(shù)據(jù)管理。遇到不清楚的問(wèn)題時(shí)，應(yīng)核對(duì)原始記錄。（一）統(tǒng)計(jì)分析方法數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入分析（對(duì)應(yīng)意向性診斷原則（Intention-To-Diagnostic,）ITD。數(shù)據(jù)的剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳盡說(shuō)明。臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的統(tǒng)計(jì)分析集，通常包括全分析集（FAS）和符合方案集（PPS），研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。同時(shí)，在全分析集中因脫落病例導(dǎo)致的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)缺失值，需要采用針對(duì)性的方法評(píng)估其對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響，缺失數(shù)據(jù)處理方法方法應(yīng)在方案中予以事先說(shuō)明。所有受試者的臨床診斷結(jié)果（金標(biāo)準(zhǔn)）的制定應(yīng)該與影像診斷結(jié)果獨(dú)立進(jìn)行。所有受試者的臨床診斷結(jié)果應(yīng)當(dāng)明確，若有因?qū)嶒?yàn)條件受限或其他情況而缺失部分臨床診斷結(jié)果時(shí)，不應(yīng)將缺失臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的受試者剔除，而應(yīng)記錄并說(shuō)明缺失臨床診斷結(jié)果的原因，并采用合適的統(tǒng)計(jì)方法對(duì)因臨床診斷結(jié)果缺失而導(dǎo)致的結(jié)果偏差進(jìn)行校正，校正方法可以參見(jiàn)參考文獻(xiàn)十七第十一章。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析應(yīng)采用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)方法。臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類型、檢驗(yàn)假設(shè)、判定界值等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。對(duì)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析，需提供相應(yīng)的95%置信區(qū)間結(jié)果。與樣本量設(shè)計(jì)部分的考慮對(duì)應(yīng)，主要分析應(yīng)以受試者的水平為準(zhǔn)，乳腺水平結(jié)果作為敏感性分析；對(duì)于從乳腺水平到受試者水平的結(jié)果判定方法，需要在方案中預(yù)