藥物毒理學(xué)的基本原理

藥物毒理學(xué)

DRUGTOXICOLOGY饒勇Email:raoyong23@126.com參考書目藥物毒理學(xué)，周國(guó)立主編，中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2003。藥物毒理學(xué)，樓宜嘉主編，人民衛(wèi)生出版社，2003。衛(wèi)生毒理學(xué)基礎(chǔ)（第一版），劉毓谷主編，人民衛(wèi)生出版社，1987。衛(wèi)生毒理學(xué)基礎(chǔ)（第二版），劉毓谷主編，人民衛(wèi)生出版社，1995。衛(wèi)生毒理學(xué)基礎(chǔ)（第三版），張橋主編，人民衛(wèi)生出版社，2001。TOXICOLOGY,HansMarquardt,SiegfriedG.Schafer,RogerO.Mcclellan,FrankWelsch,AcademicPress,1999.參考書目參考書目參考書目衛(wèi)生毒理學(xué)雜志癌變.畸變.突變TOXICOLOGY///main///nctr/index.html中國(guó)毒理學(xué)會(huì)：毒理學(xué)網(wǎng)：印木泉?jiǎng)⒇构葎⒇构冉淌谑俏覈?guó)環(huán)境毒理學(xué)和中國(guó)環(huán)境誘變劑學(xué)會(huì)的主要?jiǎng)?chuàng)始人。曾任國(guó)務(wù)院學(xué)位委員會(huì)學(xué)科評(píng)議組成員、全國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)類專業(yè)教材評(píng)審委員會(huì)委員、衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)委員、中國(guó)環(huán)境誘變劑學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)、名譽(yù)理事，中國(guó)毒理學(xué)會(huì)顧問等。享受國(guó)務(wù)院政府特殊津貼。曾當(dāng)選為湖北省第五屆人大代表。

六十年教學(xué)生涯化雨育園林樹蕙滋蘭德昭后輩

千百次科學(xué)試驗(yàn)丹心獻(xiàn)事業(yè)豐功偉績(jī)澤在人間

教學(xué)效果檢查

本課程共計(jì)54學(xué)時(shí)，理論教學(xué)38學(xué)時(shí)，實(shí)驗(yàn)教學(xué)16學(xué)時(shí)，為考試課程。平時(shí)抽查(15%)、實(shí)驗(yàn)考試(20%)和期末考試(65%)三部分組成，綜合評(píng)定成績(jī)。期末考試65%平時(shí)抽查15%實(shí)驗(yàn)20%主要內(nèi)容器官毒理學(xué)藥物毒理學(xué)總論藥物毒性評(píng)價(jià)第一篇總論第一章藥物毒理學(xué)的基本原理第二章藥物毒代動(dòng)力學(xué)第一章藥物毒理學(xué)的基本原理

(TheBasicPrincipleofDrugToxicology)

第一節(jié)概述

藥物毒理學(xué)（drugtoxicology）是研究藥物在一定條件下對(duì)生物體的損害作用的科學(xué)。主要對(duì)藥物毒性作用進(jìn)行定性、定量評(píng)價(jià)以及對(duì)靶器官毒性作用機(jī)理進(jìn)行研究。其內(nèi)容包括藥物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的一般毒性、特殊毒性及對(duì)靶器官的毒性作用機(jī)理，為正確評(píng)價(jià)藥物的安全性或危險(xiǎn)性提供科學(xué)依據(jù)，對(duì)臨床的安全用藥有重要的意義。藥物毒理學(xué)與藥理學(xué)的關(guān)系密切，前者關(guān)注的是藥物的毒性作用而后者關(guān)注的藥物的防治作用，它們分別研究藥物作用的兩個(gè)方面。在人類醫(yī)學(xué)方面，藥理學(xué)屬于基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的學(xué)科，毒理學(xué)屬于公共衛(wèi)生的學(xué)科，而在動(dòng)物醫(yī)學(xué)方面，獸醫(yī)藥理學(xué)與毒理學(xué)為同一個(gè)學(xué)科。藥物毒理學(xué)研究的目的了解藥物的毒性反應(yīng)確定藥物毒性作用的靶器官或靶組織(targetorgan/tissue)確定毒性作用的劑量范圍了解藥物的毒性作用的可變性研究藥物中毒后的解救措施及解毒藥通過對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的重復(fù)給藥，為藥物的生物學(xué)作用提供線索為生命科學(xué)提供資料開發(fā)新藥藥物毒理學(xué)研究的意義正確理解藥物和毒物之間的辯證關(guān)系正確理解藥物作用的二重性正確理解動(dòng)物試驗(yàn)、臨床觀察和人群流行病學(xué)三種結(jié)果之間的關(guān)系藥物毒理學(xué)的任務(wù)藥物毒理學(xué)的任務(wù)預(yù)防藥物毒理產(chǎn)生毒性作用的性質(zhì)毒性作用的機(jī)制藥物的安全性評(píng)價(jià)藥物毒理學(xué)研究的內(nèi)容藥物對(duì)靶器官毒性作用的機(jī)理藥物的一般毒性藥物的特殊毒性研究方法動(dòng)物試驗(yàn)：體內(nèi)試驗(yàn)(invivotest)和體外試驗(yàn)(invitrotest)人群調(diào)查發(fā)展簡(jiǎn)史20世紀(jì)60年代以前，為一般毒理學(xué)及中毒研究時(shí)期，主要關(guān)注藥物的藥理作用，注重藥物的療效，對(duì)其毒性作用認(rèn)識(shí)處在被動(dòng)的情況下。20世紀(jì)60年代至70年代，為特殊毒理學(xué)發(fā)展和完善時(shí)期。20世紀(jì)70年代后，以藥物的安全性評(píng)價(jià)為重點(diǎn)，主動(dòng)評(píng)價(jià)藥物的毒性和積極預(yù)防藥物毒性的產(chǎn)生。第二節(jié)毒理學(xué)基本概念劑量(dose):一般指給予機(jī)體或與機(jī)體接觸的量，并以每單位體重給予藥物的重量來表示，如g/kg，mg/kg毒物(poison):在一定條件下，較小的劑量就可以引起機(jī)體功能性或器質(zhì)性損害的物質(zhì)。藥物和毒物的作用或作用機(jī)理在本質(zhì)上沒有區(qū)別，劑量的大小起決定性作用。毒性(toxicity):藥物對(duì)生物體產(chǎn)生損害作用的能力。正常值(normalvalue):通常選定一群按照目前認(rèn)識(shí)水平可以認(rèn)為是“健康”或“正?！钡膫€(gè)體進(jìn)行某項(xiàng)觀察指標(biāo)測(cè)定，并以平均標(biāo)準(zhǔn)差作為正常值范圍。危害性(hazardness):藥物與機(jī)體接觸或使用過程中，引起中毒的可能性。藥物危害性的大小一方面取決于其毒性的大小，同時(shí)也取決于機(jī)體接觸的可能性大小。損害作用（adverseeffect):與藥物接觸后，機(jī)體出現(xiàn)以下變化特點(diǎn)：1．機(jī)體的正常形態(tài)、生長(zhǎng)發(fā)育出現(xiàn)不可逆的變化，壽命縮短。2．機(jī)體功能容量或?qū)︻~外應(yīng)激狀態(tài)代償能力的降低，此種降低可以通過各種解剖學(xué)、生理學(xué)、生物化學(xué)或行為方面的任何指標(biāo)而檢出。3．機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)能力的降低。劑量效應(yīng)關(guān)系和劑量反應(yīng)關(guān)系

(dose-effectrelationship&dose-responserelationship)劑量與效應(yīng)關(guān)系或劑量與反應(yīng)關(guān)系是毒理學(xué)的重要概念。機(jī)體內(nèi)出現(xiàn)的某種損害作用，如果肯定是某種外來化合物所引起，則必須存在明確的劑量效應(yīng)或劑量反應(yīng)關(guān)系，否則不能肯定。劑量效應(yīng)和劑量反應(yīng)關(guān)系都可以用曲線表示，即以表示效應(yīng)強(qiáng)度的計(jì)量單位或表示反應(yīng)的百分率或比值為縱座標(biāo)，以劑量為橫座標(biāo)，繪制散點(diǎn)圖，可得出一條曲線。不同外來化合物在不同具體條件下，所引起的效應(yīng)或反應(yīng)類型不同，主要是效應(yīng)或反應(yīng)與劑量的相關(guān)關(guān)系不一致，可呈現(xiàn)不同類型的曲線。在一般情況下，劑量效應(yīng)或劑量反應(yīng)曲線有下列基本類型：劑量效應(yīng)或劑量反應(yīng)曲線基本類型１、直線型:效應(yīng)或反應(yīng)強(qiáng)度與劑量呈直線關(guān)系；隨著劑量的增加，效應(yīng)或反應(yīng)的強(qiáng)度也隨著增加，并成正比關(guān)系。但在生物機(jī)體內(nèi)，此種直線關(guān)系較少出現(xiàn)，僅在某些體外實(shí)驗(yàn)中，在一定的劑量范圍內(nèi)存在。２、拋物線型:劑量與效應(yīng)或反應(yīng)呈非線性關(guān)系，即隨著劑量的增加，效應(yīng)或反應(yīng)的強(qiáng)度也增加，但最初增高急速，然后變?yōu)榫徛灾虑€先陡峭，然后平緩，成拋物線型。如將劑量換成對(duì)數(shù)值，則成直線。劑量與效應(yīng)或反應(yīng)關(guān)系，換成直線，可便于在低劑量與高劑量，或低反應(yīng)強(qiáng)度與高反應(yīng)強(qiáng)度之間進(jìn)行互相推算。３、Ｓ－狀曲線:此種曲線的特點(diǎn)是在低劑量范圍內(nèi)，隨著劑量增加，反應(yīng)或效應(yīng)強(qiáng)度增高較為緩慢，然后劑量較高時(shí)，反應(yīng)或效應(yīng)強(qiáng)度也隨之急速增加，但當(dāng)劑量繼續(xù)增加時(shí)，反應(yīng)或效應(yīng)強(qiáng)度增高又趨向緩慢。曲線開始平緩，繼之陡嵴，然后又趨平緩，成不甚規(guī)則的Ｓ－狀。曲線的中間部分，即反應(yīng)率50%左右，斜率最大，劑量略有變動(dòng)，反應(yīng)即有較大增減。在劑量與反應(yīng)關(guān)系中較為常見，一部分劑量與效應(yīng)關(guān)系也有出現(xiàn)。Ｓ－狀曲線分為對(duì)稱或非對(duì)稱兩種。非對(duì)稱Ｓ－狀曲線兩端不對(duì)稱，一端較長(zhǎng)，另一端較短。如將非對(duì)稱Ｓ－狀曲線橫座標(biāo)(劑量)以對(duì)數(shù)表示，則成為一對(duì)稱Ｓ－狀曲線；如再將反應(yīng)率換成概率單位，即成一直線。半數(shù)致死量/濃度（LD50/LC50）：指藥物能引起一群實(shí)驗(yàn)動(dòng)物50%死亡所需的劑量或濃度，是衡量藥物急性毒性大小的一個(gè)重要指標(biāo)。閾劑量(thresholddoseorconcentration)：指藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)總體的一組試驗(yàn)動(dòng)物中，只有少數(shù)個(gè)別動(dòng)物在某項(xiàng)生理、生化或其它觀察指標(biāo)出現(xiàn)最輕微效應(yīng)的力量或濃度。最大無作用劑量(maximumnon-effectdoseorconcentration)：藥物在一定時(shí)間內(nèi)。按一定方式與機(jī)體接觸，按一定的檢測(cè)方法或觀察指標(biāo)，不能觀察到任何損害作用的最高劑量。急性毒作用帶(zoneofacutetoxicity,Zac)=半數(shù)致死量/急性毒性閾劑量，是衡量藥物引起急性死亡危險(xiǎn)性的指標(biāo)，此值越大，則急性閾劑量與可能引起死亡的劑量的差距就愈大，引起急性死亡的危險(xiǎn)性就愈小。慢性毒作用帶(zoneofchronictoxicity,Zch)=急性毒性閾劑量/慢性毒性閾劑量，是衡量藥物引起慢性中毒可能性的指標(biāo)，此值越大，表明引起慢性毒性中毒的可能性越大。第三節(jié)藥物毒理學(xué)在新藥研究中的應(yīng)用一、新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)的目的1、發(fā)現(xiàn)中毒劑量2、發(fā)現(xiàn)中毒反應(yīng)3、確定安全范圍4、尋找毒性靶器官5、判斷毒性的可逆性二、藥物毒性臨床前評(píng)價(jià)程序分階段和分水平進(jìn)行評(píng)價(jià)。P8三、納米制劑的安全性1、納米材料本身對(duì)人體的安全性2、納米制劑的安全性四、藥物毒理學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用1、新藥臨床研究：GCP2、藥物流行病學(xué)研究第四節(jié)藥物毒性作用機(jī)制一、從給藥部位到靶組織二、終毒物與靶分子的反應(yīng)終毒物（ultimatetoxicant）是指與內(nèi)源性靶分子（如受體、酶、DNA、大分子蛋白質(zhì)、脂質(zhì)）起作用，并導(dǎo)致和（或）功能改變的毒性化學(xué)物質(zhì)，往往是原形藥物、藥物代謝產(chǎn)物或藥物在生物轉(zhuǎn)化中產(chǎn)生的活性氧和活性氮。1、毒性反應(yīng)類型2、靶分子屬性3、靶分子的毒性效應(yīng)三、細(xì)胞功能紊亂導(dǎo)致的毒性1、細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂2、細(xì)胞維持改變四、修復(fù)或錯(cuò)誤修復(fù)1、分子修復(fù)2、細(xì)胞修復(fù)3、組織修復(fù)4、修復(fù)不全導(dǎo)致的毒性

第五節(jié)影響藥物毒性作用的因素

一、藥物理化性質(zhì)對(duì)藥物毒性作用的影響1.結(jié)構(gòu)功能團(tuán)2．基團(tuán)的電荷