雷公藤多苷-雷公藤片治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎用藥指南

證據(jù)質(zhì)量ESR，低9/17ACRP，低關(guān)節(jié)壓痛數(shù)，低關(guān)節(jié)腫脹數(shù)，低ACR20，低ACR50，低改良Sharp評分，低關(guān)節(jié)侵蝕個數(shù)，低關(guān)節(jié)間隙狹窄個數(shù)，低CRP，中RF，中關(guān)節(jié)壓痛數(shù)，中關(guān)節(jié)腫脹數(shù)，中晨僵時間，低ACR20，低ACR50，低CRP，中投票結(jié)果強(qiáng)推薦10/17A10/17B12/17B12/17A15/17A13/17A11/17A推薦強(qiáng)度強(qiáng)推薦弱推薦弱推薦強(qiáng)推薦強(qiáng)推薦強(qiáng)推薦證據(jù)質(zhì)量ESR，低9/17ACRP，低關(guān)節(jié)壓痛數(shù)，低關(guān)節(jié)腫脹數(shù)，低ACR20，低ACR50，低改良Sharp評分，低關(guān)節(jié)侵蝕個數(shù)，低關(guān)節(jié)間隙狹窄個數(shù)，低CRP，中RF，中關(guān)節(jié)壓痛數(shù)，中關(guān)節(jié)腫脹數(shù)，中晨僵時間，低ACR20，低ACR50，低CRP，中投票結(jié)果強(qiáng)推薦10/17A10/17B12/17B12/17A15/17A13/17A11/17A推薦強(qiáng)度強(qiáng)推薦弱推薦弱推薦強(qiáng)推薦強(qiáng)推薦強(qiáng)推薦強(qiáng)推薦用藥指南

1指南推薦意見/共識建議概要表

本項目使用推薦意見分級的評估、制訂及評價（gradingofrecommendationsassessment,

developmentandevaluation，GRADE）方法對證據(jù)體和推薦意見進(jìn)行分級。證據(jù)質(zhì)量評價結(jié)

果分為高、中、低、極低四級，推薦意見強(qiáng)度分為強(qiáng)推薦、弱推薦兩級。本指南達(dá)成8條指

南推薦意見和14條共識建議，具體詳見表1、2、3。

表1雷公藤多苷片達(dá)成的指南推薦意見概要表

推薦意見

雷公藤多苷片單獨用藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可以改善患者炎癥指標(biāo)（紅細(xì)胞沉降率，ESR；C反應(yīng)蛋白，CRP）

雷公藤多苷片單獨用藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可以改善患者癥狀/體征（關(guān)節(jié)壓痛數(shù)，關(guān)節(jié)腫脹數(shù)）

雷公藤多苷片單獨用藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可以改善患

者臨床療效（ACR療效標(biāo)準(zhǔn)）ACR70，低

雷公藤多苷片單獨用藥可以延緩類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞（改良Sharp評分、關(guān)節(jié)侵蝕個數(shù)、關(guān)節(jié)間隙狹窄個數(shù)）

ESR，中雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可以改善患者炎癥指標(biāo)（ESR；CRP；類風(fēng)濕因子，RF）

雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可以改

善患者癥狀/體征（關(guān)節(jié)壓痛數(shù)，關(guān)節(jié)腫脹數(shù)，晨僵時間）

雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可以改善患者臨床療效（ACR療效標(biāo)準(zhǔn)）ACR70，低

雷公藤多苷片聯(lián)合來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可以改善患者炎癥指標(biāo)（CRP）

注：A為明顯利大于弊，強(qiáng)推薦：一定做；B為可能利大于弊，弱推薦：可能做。

1

共識條目雷公藤多苷片可用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的辨病治療雷公藤多苷片臨床用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床分期為類風(fēng)濕雷公藤多苷片常被用于的患病人群為：非育齡期或育齡期無生雷公藤多苷片用法用量：口服，按體質(zhì)量每kg每日lmg、最高療達(dá)標(biāo)（DAS28≤2.6）后開始對其進(jìn)行逐漸減量鞏固療效、直時，建議聯(lián)合甲氨蝶呤或來氟米特或正清風(fēng)痛寧或白芍總苷膠雷公藤多苷片單獨或聯(lián)合用藥時需監(jiān)測藥物毒副作用共識條目雷公藤片可用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的辨病治療雷公藤片臨床用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床分期為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動期（DAS28≥2.6）雷公藤片常被用于的患病人群為：非育齡期或育齡期無生育要求的成年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者雷公藤片用法用量：口服，一天三次，一次1～2片，飯后服用標(biāo)（DAS28≤2.6）后開始對其進(jìn)行逐漸減量鞏固療效、直至再建議聯(lián)合甲氨蝶呤或來氟米特或正清風(fēng)痛寧或白芍總苷膠囊進(jìn)雷公藤片單獨或聯(lián)合用藥時需監(jiān)測藥物毒副作用投票結(jié)果16/17推薦13/17推薦13/17推薦13/17推薦12/17推薦9/17推薦15/17推薦投票結(jié)果14/17推薦13/17推薦11/1共識條目雷公藤多苷片可用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的辨病治療雷公藤多苷片臨床用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床分期為類風(fēng)濕雷公藤多苷片常被用于的患病人群為：非育齡期或育齡期無生雷公藤多苷片用法用量：口服，按體質(zhì)量每kg每日lmg、最高療達(dá)標(biāo)（DAS28≤2.6）后開始對其進(jìn)行逐漸減量鞏固療效、直時，建議聯(lián)合甲氨蝶呤或來氟米特或正清風(fēng)痛寧或白芍總苷膠雷公藤多苷片單獨或聯(lián)合用藥時需監(jiān)測藥物毒副作用共識條目雷公藤片可用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的辨病治療雷公藤片臨床用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床分期為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動期（DAS28≥2.6）雷公藤片常被用于的患病人群為：非育齡期或育齡期無生育要求的成年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者雷公藤片用法用量：口服，一天三次，一次1～2片，飯后服用標(biāo)（DAS28≤2.6）后開始對其進(jìn)行逐漸減量鞏固療效、直至再建議聯(lián)合甲氨蝶呤或來氟米特或正清風(fēng)痛寧或白芍總苷膠囊進(jìn)雷公藤片單獨或聯(lián)合用藥時需監(jiān)測藥物毒副作用投票結(jié)果16/17推薦13/17推薦13/17推薦13/17推薦12/17推薦9/17推薦15/17推薦投票結(jié)果14/17推薦13/17推薦11/17推薦9/17推薦9/17推薦10/17推薦12/17推薦推薦強(qiáng)度建議使用建議使用建議使用建議使用建議使用建議使用建議使用推薦強(qiáng)度建議使用建議使用建議使用建議使用建議使用建議使用建議使用

序號

1

2關(guān)節(jié)炎活動期（28個關(guān)節(jié)疾病活動度評分（DAS28）≥2.6）

3育要求的成年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者

4不得超過1.5mg，分三次飯后服用

雷公藤多苷片用藥3個月后通過DAS28判定治療是否達(dá)標(biāo)，治5

至再次評估療效治療達(dá)標(biāo)后停藥

如單用雷公藤多苷片治療3個月后仍不能達(dá)標(biāo)（DAS28≥2.6）6

囊進(jìn)行治療

7

注：本表中共識條目均為專家共識形成，推薦強(qiáng)度均為建議使用。表3雷公藤片達(dá)成的共識建議概要表

序號

1

2

3

4

雷公藤片用藥3個月后通過DAS28判定治療是否達(dá)標(biāo)，治療達(dá)5次評估療效治療達(dá)標(biāo)后停藥如單用雷公藤片治療3個月后仍不能達(dá)標(biāo)（DAS28≥2.6）時，6行治療

7

注：本表中共識條目均為專家共識形成，推薦強(qiáng)度均為建議使用。

2

臨床問題雷公藤多苷/雷公藤片單獨用藥治療非育齡期或育齡期無生育要求成年活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患雷公藤多苷/雷公藤片聯(lián)合中成藥（正清風(fēng)痛寧）治療非育齡期或育齡期無生育要求成年活動雷公藤多苷/雷公藤片聯(lián)合西藥（甲氨蝶呤或來氟米特或白芍總苷膠囊）治療非育齡期或育齡

2范圍臨床問題雷公藤多苷/雷公藤片單獨用藥治療非育齡期或育齡期無生育要求成年活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患雷公藤多苷/雷公藤片聯(lián)合中成藥（正清風(fēng)痛寧）治療非育齡期或育齡期無生育要求成年活動雷公藤多苷/雷公藤片聯(lián)合西藥（甲氨蝶呤或來氟米特或白芍總苷膠囊）治療非育齡期或育齡

本指南明確了雷公藤多苷片與雷公藤片的臨床功能主治、用法用量、合并用藥、注意事項、療效和安全性等內(nèi)容。本指南適用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的臨床醫(yī)療領(lǐng)域的臨床人員使用。

3藥物基本信息

3.1雷公藤多苷片【主要成分】雷公藤多苷?！舅幤沸誀睢勘酒窞闇\黃色至棕黃色片；味微苦、澀。【功效主治】祛風(fēng)解毒、除濕消腫、舒筋通絡(luò)。有抗炎及抑制細(xì)胞免疫和體液免疫等作用。用于風(fēng)濕熱瘀，毒邪阻滯所致的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，腎病綜合癥，白塞氏三聯(lián)癥，麻風(fēng)反應(yīng)，自身免疫性肝炎等。【政策準(zhǔn)入】雷公藤多苷片被納入2018年版《國家基本藥物目錄》、《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2019年版）》甲類目錄、2015年版《中華人民共和國藥典》。3.2雷公藤片【主要成分】雷公藤提取物?！舅幤沸誀睢勘酒窞楸∧ひ缕グ潞箫@黃棕色；氣微香，味微苦?！竟πе髦巍烤哂锌寡准懊庖咭种谱饔?。用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎?！菊邷?zhǔn)入】雷公藤片被納入《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2019年版）》甲類目錄。

4臨床問題清單

本指南可回答3個臨床問題，具體見表4。

表4雷公藤多苷/雷公藤片治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎用藥指南臨床問題

序號

1

者可改善哪些活動期癥狀/體征、炎癥指標(biāo)？

2

性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者可改善哪些活動期癥狀/體征、炎癥指標(biāo)？

3

期無生育要求成年活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者可改善哪些活動期癥狀/體征、炎癥指標(biāo)？

3

[11,12]（ACR20，

5疾病診斷與活動度分期標(biāo)準(zhǔn)[11,12]（ACR20，

5.1采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考GB/T15657-1995中醫(yī)病證分類與代碼[4]，中醫(yī)病名為尪痹?。˙NV080）。參考ICD-11[5]，西醫(yī)診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（FA20），疾病診斷參照1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ARA)[6]或2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會/歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(ACR/EULAR)分類標(biāo)準(zhǔn)[7]。5.2疾病活動度分級根據(jù)DAS28[8]，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者病情可分為病情緩解（DAS28＜2.6）、低度疾病活動（2.6≤DAS28＜3.2）、中度疾病活動（3.2≤DAS28≤5.1）、重度疾病活動（DAS28＞5.1）；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動期為（DAS28）≥2.6，緩解期為（DAS28＜2.6）；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎達(dá)標(biāo)治療為（DAS28）＜2.6。

6臨床應(yīng)用建議

6.1適應(yīng)證6.1.1適用人群雷公藤多苷/雷公藤片可用于非育齡期或育齡期無生育要求成年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的辨病治療（共識建議）。6.1.2疾病分級雷公藤多苷/雷公藤片可用于治療活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（DAS28≥2.6）（共識建議）。推薦雷公藤多苷片用于活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療，以改善炎癥指標(biāo)[9]（ESR、CRP）（證據(jù)等級：C級；指南推薦意見：強(qiáng)推薦使用）。推薦雷公藤多苷片用于活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療，以改善癥狀/體征[10]（關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)）（證據(jù)等級：C級；指南推薦意見：強(qiáng)推薦使用）。推薦雷公藤多苷片用于活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療，以改善臨床療效ACR50，ACR70）（證據(jù)等級：C級；指南推薦意見：弱推薦使用）。推薦雷公藤多苷片用于活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療，以延緩類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞[13]（改良Sharp評分、關(guān)節(jié)侵蝕個數(shù)、關(guān)節(jié)間隙狹窄個數(shù)）（證據(jù)等級：C級；指南推薦意見：弱推薦使用）。6.2用法用量6.2.1雷公藤多苷片（10mg/片）口服，按體質(zhì)量每kg每日lmg、最高不得超過1.5mg，分三次飯后服用（共識建議）。

6.2.2雷公藤片（每片含雷公藤甲素33ug）口服，一天三次，一次1～2片，飯后服用（共識建議）。6.3療程雷公藤多苷/雷公藤片用藥3個月后通過DAS28判定治療是否達(dá)標(biāo)，治療達(dá)標(biāo)（DAS28≤2.6）后，后開始對其進(jìn)行逐漸減量鞏固療效、直至再次評估療效治療達(dá)標(biāo)后停藥（共識建議）。6.4聯(lián)合用藥如單用雷公藤多苷/雷公藤片治療3個月后仍不能達(dá)標(biāo)（DAS28≥2.6）時，建議聯(lián)合甲4

氨蝶呤或來氟米特或正清風(fēng)痛寧或白芍總苷膠囊進(jìn)行治療（共識建議）。雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可以改善患者炎癥指標(biāo)[9]（ESR、CRP、RF）（證據(jù)等級：B級；指南推薦意見：強(qiáng)推薦使用）；改善癥狀/體征[10]（關(guān)節(jié)壓痛數(shù)與關(guān)節(jié)腫脹數(shù)證據(jù)等級：B級；指南推薦意見：強(qiáng)推薦使用；晨僵時間：證據(jù)等級：C級；指南推薦意見：弱推薦使用）；改善臨床療效[11,12]（ACR20，ACR50，ACR70）（證據(jù)等級：C級；指南推薦意見：弱推薦使用）。雷公藤多苷片聯(lián)合來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可以改善患者炎癥指標(biāo)（CRP）[14-18]（證據(jù)等級：C級；指南推薦意見：弱推薦使用）。

7安全性

7.1不良反應(yīng)7.1.1藥品說明書記載的不良反應(yīng)信息雷公藤多苷片說明書記載的不良反應(yīng)有：①消化系統(tǒng)：口干、惡心、嘔吐、乏力、食欲不振、腹脹、腹瀉、黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高；嚴(yán)重者可出現(xiàn)急性中毒性肝損傷、胃出血。①血液系統(tǒng)：白細(xì)胞、血小板下降；嚴(yán)重者可出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏和全血細(xì)胞減少。①泌尿系統(tǒng)：少尿或多尿、水腫、腎功能異常等腎臟損害；嚴(yán)重者可出現(xiàn)急性腎功能衰竭。①心血管系統(tǒng)：心悸、胸悶、心律失常、血壓升高或下降、心電圖異常。①生殖、內(nèi)分泌系統(tǒng)：女子月經(jīng)紊亂、月經(jīng)量少或閉經(jīng)；男子精子數(shù)量減少、活力下降。①神經(jīng)系統(tǒng)：頭昏、頭暈、嗜睡、失眠、神經(jīng)炎、復(fù)視。①其他：皮疹、瘙癢、脫發(fā)、面部色素沉著。雷公藤片說明書記載的不良反應(yīng)有：①消化系統(tǒng)：口干、惡心、嘔吐、乏力、食欲不振、腹脹、腹瀉、黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高；嚴(yán)重者可出現(xiàn)急性中毒性肝損傷、胃出血。②血液系統(tǒng)：白細(xì)胞、血小板下降；嚴(yán)重者可出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏和全血細(xì)胞減少。③泌尿系統(tǒng)：少尿或多尿、水腫、腎功能異常等腎臟損害；嚴(yán)重者可出現(xiàn)急性腎功能衰竭。④心血管系統(tǒng)：心悸、胸悶、心律失常、血壓升高或下降、心電圖異常。⑤生殖、內(nèi)分泌系統(tǒng)：女子月經(jīng)紊亂、月經(jīng)量少或閉經(jīng)；男子精子數(shù)量減少、活力下降。⑥神經(jīng)系統(tǒng)：頭昏、頭暈、嗜睡、失眠、神經(jīng)炎、復(fù)視。⑦其他：皮疹、瘙癢、脫發(fā)、面部色素沉著。7.1.2文獻(xiàn)報告的不良反應(yīng)本項目組通過文獻(xiàn)研究收集的涉及2214名患者的49項臨床研究中，共報告了765例（34.55%）不良反應(yīng)。其中，16項臨床研究涉及875名患者，報告了509例單獨服用雷公藤多苷片后發(fā)生的不良反應(yīng)，包括：175例胃腸系統(tǒng)損害，居于首位，126例生殖系統(tǒng)損害，次之，78例皮膚及其附件損害，排名第三；接下來依次為，47例血液系統(tǒng)損害，47例肝膽系統(tǒng)損害，30例其他系統(tǒng)損害，中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)損害分別為3例，心血管系統(tǒng)損害為2例；此外，32項臨床研究涉及1339名患者，報告了256例聯(lián)合用藥后發(fā)生的不良反應(yīng)，包括：125例胃腸系統(tǒng)損害，居于首位，皮膚及其附件、血液、生殖、肝膽系統(tǒng)損害分別為27、28、29、30例，7例中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害，9例其他系統(tǒng)損害，僅1例泌尿系統(tǒng)損害。雷公藤多苷片單獨用藥與聯(lián)合用藥兩組數(shù)據(jù)加權(quán)合并的各系統(tǒng)藥品不良反應(yīng)發(fā)生率（ADR）從高到低依次為分別為生殖14%、胃腸7%、皮膚及其附件6%、血液和肝膽均為4%。

5

7.1.3自發(fā)呈報系統(tǒng)上報的不良反應(yīng)根據(jù)2014年9月1日-2019年8月31日期間，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心自發(fā)呈報系統(tǒng)不良反應(yīng)數(shù)據(jù)：雷公藤多苷片共報告了472例不良反應(yīng)，其中常見的不良反應(yīng)包括惡心111例（23.51%）、口干61例（12.92%）、肝功能異常54例（11.44%）和嘔吐53例（11.22%），45例嚴(yán)重不良反應(yīng)均未出現(xiàn)死亡病例、約占所有報告的9.57%，其中出現(xiàn)兩次以上的不良反應(yīng)依次為肝功能損傷11次、骨髓抑制4次、上消化道出血2次、腎功能損傷2次、中性粒細(xì)胞減少2次、血小板減少2次、白細(xì)胞減少2次、惡心2次，415例（87.92%）患者停藥減藥后不良反應(yīng)減輕或消失，用藥時長<1周351例（74.36%）、用藥時長1~2周33例（6.99%）、用藥時長>2周88例（18.64%）；雷公藤片共報告了27例不良反應(yīng)，其中常見的不良反應(yīng)包括惡心8例（29.62%）、嘔吐4例（14.81%）、腹瀉4例（14.81%）和瘙癢4例（14.81%），27例（100%）均為一般不良反應(yīng)，23例（85.18%）患者停藥減藥后不良反應(yīng)減輕或消失，用藥時長<1周21例（77.77%）、用藥時長1~2周2例（7.40%）、用藥時長>2周4例（14.81%）。7.1.4安全性總結(jié)雷公藤多苷片無論單用或聯(lián)合用藥，消化系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害不良反應(yīng)占比較高，雷公藤多苷片嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于一般不良反應(yīng)發(fā)生率，且多數(shù)患者停藥減藥后不良反應(yīng)即減輕或消失。雷公藤片常見不良反應(yīng)多見于消化系統(tǒng)，且多數(shù)患者為一般不良反應(yīng)，停藥減藥后不良反應(yīng)即減輕或消失。7.2用藥禁忌雷公藤多苷片說明書記載的用藥禁忌包括：①兒童、育齡期有孕育要求者、孕婦和哺乳期婦女禁用。①胃、十二指腸潰瘍活動期患者禁用。①心、肝、腎功能不全者禁用；嚴(yán)重貧血、白細(xì)胞和血小板降低者禁用。①嚴(yán)重心律失常者禁用。雷公藤片說明書記載的用藥禁忌包括：①兒童、育齡期有孕育要求者、孕婦和哺乳期婦女禁用。②胃、十二指腸潰瘍活動期患者禁用。③心、肝、腎功能不全者禁用；嚴(yán)重貧血、白細(xì)胞和血小板降低者禁用。④嚴(yán)重心律失常者禁用。7.3注意事項雷公藤多苷片說明書記載的注意事項包括：①服藥期間可引起月經(jīng)紊亂，精子活力及數(shù)目減少，白細(xì)胞和血小板減少，停藥后可恢復(fù)。②有嚴(yán)重心血管病和老年患者慎用。請仔細(xì)閱讀說明書并遵醫(yī)囑使用。雷公藤片說明書記載的注意事項包括：①本品在醫(yī)生指導(dǎo)下嚴(yán)格按照說明書規(guī)定劑量用藥，不可超量使用。②用藥期間應(yīng)注意定期隨診并檢查血、尿常規(guī)及心電圖和肝腎功能，必要時停藥并給予相應(yīng)處理。③連續(xù)用藥一般不宜超過3個月。如繼續(xù)用藥，應(yīng)由醫(yī)生根據(jù)患者病情及治療需要決定。請仔細(xì)閱讀說明書并遵醫(yī)囑使用。雷公藤多苷/雷公藤片單獨或聯(lián)合用藥時需監(jiān)測藥物毒副作用，尤應(yīng)是肝臟、生殖系統(tǒng)（共識建議）。不同企業(yè)生產(chǎn)的雷公藤制劑目前尚存在有效成分和毒性成分波動較大、產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定等問題，使用時宜多加注意。

6

8利益沖突說明

本專家共識項目組成員在項目正式啟動前均簽署了“利益沖突聲明書”，且已存檔。參加本專家共識研制的專家和執(zhí)筆人均聲明“無利益沖突”。本共識在研制過程中，利用了國家自然科學(xué)基金面上項目（No.81974526）、中央級公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費專項資金（Z2017082、ZXKT19013），用來支付研制過程中材料打印、外地專家差旅費、以及相關(guān)勞務(wù)費，但相關(guān)科研項目管理部門未參與本專家共識研制，未對參與本專家共識研制的專家提出任何要求和意見。

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[24]，由于皮部[28]，劉春芳等錯

附錄[24]，由于皮部[28]，劉春芳等錯（資料性附錄）雷公藤多苷/雷公藤片的相關(guān)材料

1中醫(yī)基礎(chǔ)理論

雷公藤又名斷腸草、黃藤根等，系衛(wèi)矛科雷公藤屬植物雷公藤的根或根的木質(zhì)部，味苦、辛，性寒，有大毒。歸肝、腎經(jīng)，主產(chǎn)于浙江、江西、福建、廣東、安徽等地[19]。雷公藤作為中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中一種常用中草藥，已有700多年歷史，具有活血化瘀、清熱解毒、消腫散結(jié)、殺蟲止血等功效[20]。

2藥學(xué)研究

雷公藤在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中應(yīng)用也十分廣泛，被認(rèn)為是治療自身免疫性疾病療效最確切的一味中藥[21]。雷公藤化學(xué)成分復(fù)雜，主要包括倍半萜多醇酯，倍半萜生物堿、二萜、三萜以及木脂素等。其中，雷公藤甲素（二萜）和雷公藤紅素（三萜）研究最多，被認(rèn)為是雷公藤主要的藥效成分，具有免疫抑制、抗炎、抗腫瘤等多種生物活性，但同時也是主要毒性成分，容易造成肝、血液和生殖系統(tǒng)的損傷[22]。雷公藤片成分來源于雷公藤乙醇提取物的乙酸乙酯部位，該部位極性中等，萜類成分含量較高，主要成分包括雷公藤甲素、雷公藤紅素、雷公藤內(nèi)酯甲、雷公藤定堿和雷酚內(nèi)酯[23]。雷公藤多苷來源于雷公藤乙醇提取物的氯仿部位，極性較小，并經(jīng)柱色譜純化，有針對性地收集萜類成分，組成相對簡單，此外，該制劑使用的雷公藤經(jīng)去皮處理，生理活性由二萜內(nèi)酯、生物堿、三萜等成分協(xié)同產(chǎn)生和根心的成分差異較大，也導(dǎo)致雷公藤多苷片與其他制劑在成分上有所區(qū)別。

3藥理研究

3.1抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用雷公藤多苷片具有類似非甾體抗炎藥的特點，能在較短時間內(nèi)改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者癥狀/體征，有效降低血沉、C-反應(yīng)蛋白等指標(biāo)，減緩疾病的進(jìn)展[25]。劉史佳等[26]研究發(fā)現(xiàn)雷公藤片可以下調(diào)佐劑性關(guān)節(jié)炎(adiuventinducedarthritis,AIA)大鼠模型血清白細(xì)胞介素17(interleukin17,IL-17)的含量，降低促炎癥細(xì)胞因子IL-17表達(dá)的作用，從而減輕AIA大鼠的炎癥反應(yīng)。K.Maekawa等錯誤!未找到引用源?；隗w外培養(yǎng)人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成纖維滑膜細(xì)胞實驗，發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷可通過降低環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase2,COX-2)的基因表達(dá)水平，抑制白細(xì)胞介素1β(interleukin1β,IL-1β)誘導(dǎo)升高的前列腺素E2(prostaglandinE2,PGE2)水平。除了上述藥理作用外，雷公藤的多種提取物具有獨特的免疫抑制功能誤!未找到引用源。研究表明，雷公藤甲素能抑制膠原性關(guān)節(jié)炎(collagen-inducedarthritis,CIA)小鼠的免疫功能，其作用機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)白細(xì)胞分化抗原4(clusterofdifferentiation4,CD4)/白細(xì)胞分化抗原8(clusterofdifferentiation8,CD8)比值平衡失調(diào)、抑制T、B細(xì)胞的增殖活性和內(nèi)源性細(xì)胞因子IL-1β、腫瘤壞死因子-α(tumorNecrosisFactor-α,TNF-α)和白細(xì)胞8

介素6(interleukin6,IL-16)的水平而實現(xiàn)的；進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)，雷公藤多苷可有效降低CIA大鼠關(guān)節(jié)滑膜組織中血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)和血管內(nèi)皮生長因子受體2(vascularEndothelialGrowthFactorReceptor2,VEGFR2)的基因表達(dá)量，并抑制血管生成；免疫組織化學(xué)染色檢測顯示，雷公藤甲素能有效降低CIA大鼠關(guān)節(jié)滑膜組織中的毛細(xì)血管密度錯誤!未找到引用源。。彭桉平等[31]發(fā)現(xiàn)使用雷公藤甲素干預(yù)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的成纖維滑膜細(xì)胞，通過抑制COX-2下調(diào)成纖維滑膜細(xì)胞分泌PGE2，進(jìn)而抑制輔助性T細(xì)胞17(Thelpercell17,Th17)分化，Th17細(xì)胞是一種效應(yīng)CD4+T細(xì)胞群，介導(dǎo)組織炎癥，在自身免疫疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮致病作用。3.2鎮(zhèn)痛作用通過對小鼠醋酸扭體鎮(zhèn)痛試驗發(fā)現(xiàn)，雷公藤多苷片干預(yù)治療后小鼠扭體次數(shù)均顯著性降低，具有顯著鎮(zhèn)痛作用錯誤!未找到引用源。。陳偉等錯誤!未找到引用源。發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素可顯著提高AIA大鼠的機(jī)械痛閾，呈一定的量效關(guān)系，具有良好的鎮(zhèn)痛作用。王健等[34]研究發(fā)現(xiàn)雷公藤內(nèi)酯能有效緩解脊神經(jīng)結(jié)扎、完全弗式佐劑和坐骨神經(jīng)分支選擇性結(jié)扎誘導(dǎo)的慢性疼痛，蛋白質(zhì)印跡法結(jié)果顯示，造模后脊髓背角內(nèi)磷酸化P38絲裂原活化蛋白酶(phospho-p38MAPK,P38MAPK)的表達(dá)明顯上調(diào)，鞘內(nèi)給予雷公藤內(nèi)酯(triptolide,T10)后可以顯著下調(diào)脊髓背角內(nèi)P38的磷酸化水平，因此認(rèn)為雷公藤內(nèi)酯通過下調(diào)脊髓背角內(nèi)P38MAPK信號通路的磷酸化水平，進(jìn)而達(dá)到抑制小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化達(dá)到鎮(zhèn)痛作用。3.3關(guān)節(jié)和骨保護(hù)作用類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理基礎(chǔ)是關(guān)節(jié)外組織的血管炎及關(guān)節(jié)滑膜炎癥，患者病變過程中的特征性病理產(chǎn)物為血管翳的生成，是引起關(guān)節(jié)病變、軟骨破壞的主要原因[35，36]。Lin等[37]發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素可以顯著下調(diào)人成纖維滑膜細(xì)胞中的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMPs)1和3的表達(dá)量、并上調(diào)組織金屬蛋白酶抑制劑(tissueinhibitorofmatrixmetalloproteinases,TIMPs)1和2表達(dá)量，達(dá)到保護(hù)軟骨的作用。進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)[38]，雷公藤甲素通過抑制MMPs表達(dá)量的同時上調(diào)TIMPs表達(dá)量達(dá)到降低CIA小鼠炎癥反應(yīng)和軟骨關(guān)節(jié)組織損傷的作用。雷公藤甲素可以通過調(diào)節(jié)骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)/核因子κβ受體活化因子(receptoracti-vatorofNF-κβ,RANK)/核因子κβ受體活化因子配體(recep-toractivatorofNF-κβligand,RANKL)信號通路來防止骨破壞和抑制破骨細(xì)胞形成，起到對骨關(guān)節(jié)保護(hù)作用[39]。微CT成像顯示雷公藤甲素可以顯著降低CIA小鼠關(guān)節(jié)破壞的程度，免疫組化分析顯示雷公藤甲素顯著降低CIA大鼠關(guān)節(jié)滑膜組織中的毛細(xì)血管密度[30]。以上結(jié)果表明，雷公藤制劑及其有效成分雷公藤甲素具有抗血管生成和關(guān)節(jié)保護(hù)作用。4毒理作用及其機(jī)制研究國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，2014年9月1日-2019年8月31日監(jiān)測到雷公藤多苷片不良反應(yīng)涉及消化系統(tǒng)（81.14%）、皮膚系統(tǒng)（15.88%）、運動系統(tǒng)（11.65%）、神經(jīng)系統(tǒng)（10.16%）、循環(huán)系統(tǒng)（15.66%）、生殖系統(tǒng)（2.75%）、免疫系統(tǒng)（1.69%）等人體七個系統(tǒng)，雷公藤片涉及消化系統(tǒng)（88.88%）、神經(jīng)系統(tǒng)（40.74%）、皮膚系統(tǒng)（14.81%）、泌尿系統(tǒng)（7.4%）、循環(huán)系統(tǒng)（3.7%）等人體5個系統(tǒng)，其中肝臟毒性與生殖毒性是雷公藤制劑較為常見且發(fā)病嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此目前對其研究也較為全面和深入。4.1肝臟毒性9

[40]。雷公藤引起的肝毒性機(jī)

[49]認(rèn)為雷公藤

國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心201[40]。雷公藤引起的肝毒性機(jī)

[49]認(rèn)為雷公藤中指出：自2004年1月到2011年9月，我國共報道雷公藤，839例不良反應(yīng)事件，其中73例嚴(yán)重病例，其毒性表現(xiàn)主要為藥物性肝炎、肝腎功能異常等制十分復(fù)雜，目前認(rèn)為主要有氧化應(yīng)激、肝藥酶代謝異常及免疫介導(dǎo)的肝損傷等方面，最新的研究顯示與線粒體自噬和肝超敏化也有關(guān)[41]。肝臟的藥物代謝有賴于肝微粒體中的肝藥酶，雷公藤甲素在肝藥酶的催化下發(fā)生廣泛代謝，其中細(xì)胞色素氧化酶P4503A(cytochromeP4503A,CYP3A)是參與其代謝的主要酶系[42]。有學(xué)者報道[43]基因敲除CYP或者用CYP的抑制劑預(yù)處理細(xì)胞和動物，均可降低雷公藤甲素的消除速率，提高其累積濃度進(jìn)而增強(qiáng)其肝毒性。Hou等[44]發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素可以導(dǎo)致人肝癌細(xì)胞(humanhepatocellularcarcinoma,HepG2)細(xì)胞的氧化應(yīng)激，通過質(zhì)粒轉(zhuǎn)染將肝癌細(xì)胞系HepG2細(xì)胞中的核因子E2相關(guān)因子2(nuclearfactorerythroid2-relatedfactor2,Nrf2)是進(jìn)行過表達(dá)，從而降低雷公藤甲素對HepG2細(xì)胞的損傷，若是通過siRNA將Nrf2沉默，雷公藤甲素對細(xì)胞的損傷則進(jìn)一步加劇。Wang[45]報道雷公藤甲素可激活Toll樣受體(tolllikereceptor,TLR)信號通路，激活自然殺傷T細(xì)胞，釋放輔助性T細(xì)胞1(Thelpercell1,Th1)細(xì)胞因子，募集中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致肝損傷。而提前腹腔注射自然殺傷細(xì)胞的單克隆抗體清除體內(nèi)自然殺傷細(xì)胞(naturalkillercell,NK)后，雷公藤甲素的肝毒性明顯降低。此外他們還發(fā)現(xiàn)由雷公藤甲素導(dǎo)致的小鼠肝損傷伴隨著Th17、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatorycell,Treg)、IL-17、白細(xì)胞介素10(interleukin10,IL-10)等表達(dá)異常；而Th17的增加和Treg的抑制，導(dǎo)致的Th17/Treg失衡可能是雷公藤導(dǎo)致肝臟免疫性損傷的主要因素[46]。4.2生殖毒性雷公藤對成年雄性動物生殖系統(tǒng)有較明顯的抑精作用[47]。楊建一等[48]通過骨髓微核、精子畸形和染色體畸變等實驗以及聯(lián)會復(fù)合體技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤多甙對正常雄性小鼠具遺傳毒性和生殖細(xì)胞毒性，其中對生殖細(xì)胞的敏感性高于體細(xì)胞。張才田等多苷片長期毒性的靶器官主要為睪丸和附睪，損傷程度與用藥劑量和療程有關(guān)，劑量過大或療程過長可導(dǎo)致成年大鼠附睪內(nèi)精子畸形、活力下降、數(shù)量減少或消失，睪丸曲細(xì)精管各級生精細(xì)胞減少以及曲細(xì)精管萎縮、生精上皮退行性變和支持細(xì)胞減少。雷公藤及其活性成分對雌性動物性成熟期生殖系統(tǒng)的影響主要表現(xiàn)為動情周期紊亂、卵巢功能下降、卵巢和子宮早衰等[50]。王君等[51]采用超排卵技術(shù)研究雷公藤多甙對小鼠卵母細(xì)胞的成熟和體外受精以及臟器等的影響，發(fā)現(xiàn)一定劑量的雷公藤多苷片可以破壞或抑制小鼠卵母細(xì)胞的成熟過程，降低卵母細(xì)胞的受精能力和存活率。曾有學(xué)者[52]利用相同實驗條件對比雷公藤多苷片對雌、雄二性大鼠生殖器官功能及形態(tài)的影響，發(fā)現(xiàn)毒性劑量下雌鼠的全身反應(yīng)較雄鼠重，耐受劑量下對雌鼠生殖系統(tǒng)的影響遠(yuǎn)較雄鼠輕；雷公藤多苷片對雌鼠生殖器官的影響在作用模式上與棉酚相似，在程度上較人顯著為輕。相關(guān)原因有待進(jìn)一步研究查明。目前尚沒有生殖毒性人體研究的報告，對能否導(dǎo)致不育尚缺少證據(jù)。

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考文獻(xiàn)

參考文獻(xiàn)

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