藥品質(zhì)量標準和分析方法的驗證

第1頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標準及制訂原則二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)四、原料藥及制劑分析方法的驗證五、標準品藥品質(zhì)量標準與分析方法驗證第2頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標準及制訂原則1.藥品質(zhì)量標準概念藥品質(zhì)量內(nèi)涵的三要素:真?zhèn)?、純度、品質(zhì)。藥品質(zhì)量概念可以理解為藥品的物理、化學、生物藥劑學、安全性、有效性、穩(wěn)定性、均一性等指標符合規(guī)定標準的程度。（1）物理學指標：藥品活性成分、輔料的含量、制劑的重量、外觀等指標。（2）化學指標：藥品活性成分化學、生物化學特性變化等指標。第3頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標準及制訂原則（3）生物藥劑學指標：藥品的崩解、溶出、吸收、分布、代謝、排泄等指標。（4）安全性指標：藥品的“三致”、毒性、不良反應(yīng)和副作用、藥物相互作用和配伍、使用禁忌等指標。（5）有效性指標：藥品針對規(guī)定的適癥在規(guī)定的用法、用量條件下治療疾病的有效程度指標（6）穩(wěn)定性指標：藥品在規(guī)定的儲藏條件下在規(guī)定的有效期內(nèi)保持其物理、化學、生物藥劑學、安全性、有效性指標穩(wěn)定的指標。第4頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標準及制訂原則（7）均一性指標：藥品活性成分在每一單位（片、粒、瓶、支、袋）藥品中的物理、化學、生物藥劑學、安全性、有效性、穩(wěn)定性等指標等等同程度的指標。第5頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標準及制訂原則2.藥品質(zhì)量標準的理解活性成份含量合格，不等于其崩解、溶出、吸收質(zhì)量指標合格，而崩解、溶出、吸收不合格的藥品其有效性和安全性難以符合規(guī)定要求。即使一片藥或一粒藥的質(zhì)量合格了，也不等于這種藥品的質(zhì)量就合格，直接與藥品接觸的包裝材料的化學特性、透光性、透氣性也會影響藥品的質(zhì)量和質(zhì)量穩(wěn)定性。第6頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標準及制訂原則藥品包裝材料特性和質(zhì)量、包裝及標簽、使用說明、廣告及宣傳品中的信息是正確儲藏、運輸、使用藥品的重要依據(jù)。儲藏條件信息不明確會因儲藏條件選擇不當導致藥品在儲藏過程中質(zhì)量發(fā)生變化；藥品包裝、標簽、使用說明、廣告及宣傳資料給出的適應(yīng)癥或功能主治、用法和用量、禁忌或注意事項、忠告、藥品分類標識等信息不完整，會因使用不當導致降低甚至失去療效并可能因藥品不合理使用導致嚴重的毒、副作用，甚至危及用藥者的生命安全。第7頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標準及制訂原則藥品是一種特殊的商品，關(guān)系到人民用藥的安全和有效，為保證其質(zhì)量，國家對藥品有強制執(zhí)行的標準，即藥品質(zhì)量標準。藥品質(zhì)量標準是國家對藥品質(zhì)量及檢驗方法所作的技術(shù)規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用、檢驗和監(jiān)督管理部門共同遵循的法定依據(jù)。為控制藥品的質(zhì)量，在藥品質(zhì)量標準中，規(guī)定有檢驗的項目，檢驗的方法，以及限度和要求。第8頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標準及制訂原則法定的藥品質(zhì)量標準具有法律的效力。我國“藥品管理法”指出，“藥品必須符合國家藥品標準”。生產(chǎn)、銷售、使用不符合藥品質(zhì)量標準的藥品是違法行為。藥品的質(zhì)量標準和藥品總是同時產(chǎn)生的。在進行新藥研究時，除對新藥生產(chǎn)工藝、藥理學方面進行研究外，還需要對新藥的質(zhì)量控制方法進行系統(tǒng)的研究，并在此基礎(chǔ)上制訂藥品的質(zhì)量標準。第9頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標準及制訂原則3.制訂藥品質(zhì)量標準應(yīng)遵循的原則檢驗方法的選擇，應(yīng)根據(jù)“準確、靈敏、簡便、快速”的原則，既要注意方法適用性，又要注意采用先進的分析測試技術(shù)，不斷提高檢測的水平。質(zhì)量標準中限度的規(guī)定，要在保證藥品質(zhì)量的前提下，根據(jù)生產(chǎn)所能達到的實際水平來制訂。第10頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標準及制訂原則4.藥品質(zhì)量標準的主要內(nèi)容（1）名稱包括中文名稱和英文名稱中文名稱是按照“中國藥品通用名稱”推薦的名稱以及命名原則命名的，是藥品的法定名稱。英文名稱盡量采用世界衛(wèi)生組織制訂的“國際非專利藥品名”（簡稱INN），INN沒有的，可采用其他合適的英文名稱。第11頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標準及制訂原則注意：中國藥品通用名稱的命名原則指出，“藥品名稱應(yīng)科學、明確、簡短；詞干已確定的譯名要盡量采用，使同類藥品能體現(xiàn)系統(tǒng)性”；“藥品的命名應(yīng)盡量避免采用給患者以暗示的有關(guān)藥理學、解剖學、生理學、病理學或治療學的藥品名稱，并不得用代號命名”。第12頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標準及制訂原則（2）性狀：主要記述藥物的外觀、臭、味、溶解性、一般穩(wěn)定性情況以及物理常數(shù)等1）外觀、臭、味：質(zhì)量標準性狀項下，首先要對藥物的外觀、臭、味作一般性描述。藥物的外觀具有鑒別的意義，也可在一定程度上反映藥物的內(nèi)在質(zhì)量。2）溶解性：是藥物的重要物理性質(zhì)，可以作為精制或制備溶液的參考。用術(shù)語表示，“極易溶解”、“易溶”、“溶解”、“略溶”、“微溶”、“極微溶解”等第13頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標準及制訂原則3）物理常數(shù)：具有鑒別的意義，也能反映藥物的純雜程度，是評價藥品質(zhì)量的重要指標。如熔點。另如相對密度、凝點、比旋度、黏度、吸收系數(shù)、碘值等。（3）鑒別：是指用規(guī)定的方法來辨別藥物的真?zhèn)?。對于原料藥，還應(yīng)結(jié)合性狀項下的外觀和物理常數(shù)進行確認。是藥品質(zhì)量控制的重要環(huán)節(jié)。方法有：1）化學方法：制備衍生物測定熔點、顯色反應(yīng)、沉淀反應(yīng)等。第14頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標準及制訂原則2）物理化學方法：主要是一些儀器分析方法，如紫外分光光度法、紅外分光光度法、色譜法等。3）生物學方法：是利用微生物或?qū)嶒瀯游镞M行鑒別，主要用于抗生素和生化藥物的鑒別。（4）檢查：一般包括有效性、均一性、純度要求和安全性四個方面的內(nèi)容1）有效性：是指和療效有關(guān)，但在鑒別、純度檢查和含量測定中不能有效控制的項目。第15頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標準及制訂原則2）均一性：主要是檢查制劑的均勻程度，如片劑等固體制劑的“重量差異”檢查、“含量均勻度”檢查等3）純度要求：是對藥物中的雜質(zhì)進行檢查。雜質(zhì)按來源可分為一般雜質(zhì)和特殊雜質(zhì)。一般雜質(zhì)是指在自然界中分布廣泛，在多種藥物的生產(chǎn)中可能引入的雜質(zhì)。如水分、氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽等。一般雜質(zhì)的檢查方法收載在《中國藥典》附錄中。特殊雜質(zhì)是指在個別藥物的生產(chǎn)和貯存中引入的雜質(zhì)，其檢查方法收載在正文各品種的質(zhì)量標準中。第16頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標準及制訂原則（5）含量測定：是指用規(guī)定的方法測定藥物中有效成分的含量。（6）類別：是指按藥品的主要作用、主要用途或?qū)W科劃分的類別，如有抗高血壓藥、抗腫瘤藥、鎮(zhèn)痛藥、抗生素藥等。（7）貯藏：貯藏項下規(guī)定的貯藏條件，是根據(jù)藥物穩(wěn)定性，對藥品包裝和貯存的基本要求，以避免或減緩藥品在正常貯藏期內(nèi)的變質(zhì)。有關(guān)貯藏條件的專用名詞在《中國藥典》凡例中規(guī)定。第17頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標準及制訂原則避光：系指用不透光的容器包裝，例如棕色容器或黑紙包裹的無色透明、半透明容器。密閉：系指將容器密閉，以防止塵土及異物進入。密封：系指將容器密封以防止風化、吸潮、揮發(fā)或異物進入。熔封或嚴封：系指將容器熔封或用適宜的材料嚴封，以防止空氣與水分的侵入并防止污染。陰涼處：系指不超過20℃。涼暗處：系指避光并不超過20℃。冷處：系指2~10℃。第18頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標準及制訂原則常溫：系指10~30℃。注意：ICH：25±2℃30±2℃5±3℃-20±5℃第19頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立1.ICHQ6A-新原料藥和新制劑的測試方法和認可標準（化學物質(zhì)）質(zhì)量標準在原料藥和制劑的放行及有效期中為確保產(chǎn)品質(zhì)量及一致性起了重要作用。質(zhì)量標準由生產(chǎn)商制定和證明合理性，并由藥品監(jiān)管機構(gòu)批準。檢測項目所用的分析方法適用的可接受標準…......第20頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立變更已獲批準應(yīng)用的質(zhì)量標準，需事先申報藥品監(jiān)管機構(gòu)批準。幾個概念：出廠標準與貨架認可標準：對于藥物制劑，出廠標準可以比貨架壽命認可標準更嚴格，如對溶出度、含量和雜質(zhì)（降解產(chǎn)物）的限度要求。在日本和美國，這一概念只用于內(nèi)控標準，而不是法定標準。在歐盟，當出廠和貨賀壽命標準不同時，管理機構(gòu)要求提供各自的標準。第21頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立過程檢驗：是指在原料藥和制劑生產(chǎn)過程中，僅僅是為了在某一階段內(nèi)調(diào)節(jié)工藝中的參數(shù)而進行的檢驗，如：包衣前片芯的硬度、脆碎度及片重，在質(zhì)量標準中可以不包括這些檢驗。可替代方法：是指在測定某個項目時，它與法定的方法相比，在控制原料藥或制劑質(zhì)量的程度上相當或更優(yōu)越。如：片劑在生產(chǎn)中不降解，出廠時可用光譜法來代替法定的色譜法。但貨架壽命期間的產(chǎn)品仍以色譜法來檢定其是否符合認可標準。第22頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立2.原料藥質(zhì)量標準描述外觀：固體/液體、顏色、結(jié)晶粉末。鑒別：IR、UV、HPLC-RT、反離子（Cl、硫酸鹽）；（NMR、MS、元素分析等，用于一級標準品鑒別）理化性質(zhì)：mp、bp、pH、RI、酸/堿度、比旋度。水分/干燥失重：優(yōu)先使用卡氏滴定法（KF），也可使用干燥失重（LOD）。無機雜質(zhì)：熾灼殘渣、重金屬、氯化物、硫酸鹽、砷鹽等。第23頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立含量測定：HPLC方法（UV、PDA、RID、ELSD、ECD、MSD）或滴定方法（酸堿、氧化還原、非水）等公司內(nèi)部開發(fā)方法。有機雜質(zhì)：工藝相關(guān)雜質(zhì)/降解物等，HPLC、TLC等內(nèi)部開發(fā)方法。殘留溶劑：GC、HS-GC等公司內(nèi)部方法。粒度分布：篩分方法、激光衍射等企業(yè)內(nèi)部方法。水溶性差的原料藥用于生產(chǎn)固體口服制劑，并對下列任一因素有顯著影響時應(yīng)進行粒度分布研究并制定適用標準。第24頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立1）制劑工藝及含量均勻度。

2）溶出率

3）生物利用度

4）穩(wěn)定性及外觀原料藥如符合以下任一條件，則無需設(shè)定可接受標準：

1）在制劑生產(chǎn)過程中原料藥溶解

2）溶液劑型

3）對藥物可生產(chǎn)性、含量均勻性、溶出度以及穩(wěn)定性不起關(guān)鍵作用。第25頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立多晶型：IR、DSC、或X-Ray等企業(yè)內(nèi)部方法。研究查明是否存在多晶型？如果存在，有多少晶型？結(jié)晶型式：A、B、C…。無定型形式溶劑化合物或水合物形式對水溶性差的原料藥并對以下藥物質(zhì)量及性能有顯著影響時（或?qū)＠麊栴}），應(yīng)進行晶型研究并建立可接受標準。第26頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立1）生產(chǎn)工藝2）溶解度及溶出速率3）生物利用度及生物等效性4）藥物穩(wěn)定性多晶型分析測試方法：熔點（包括熱層顯微鏡）、固體形態(tài)的紅外、拉曼光譜、熱分析（DSC、TGA、DTA）、X-RD、固態(tài)NMR、電子掃描顯微鏡等。第27頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立3.制劑質(zhì)量標準描述/外觀：定性描述大小、外形、顏色等鑒別：紅外光譜IR（需要開發(fā)樣品制備方法）；HPLC-RT。水分/干燥失重溶出度：HPLC或UV等內(nèi)部開發(fā)方法含量均勻度：HPLC、UV、或滴定方法。重量差異含量測定：HPLC、UV、或滴定方法。第28頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立降解產(chǎn)物：HPLC方法。殘留溶劑：GC、HS-GC。4.幾個重點質(zhì)量指標（1）手性鑒別：應(yīng)能區(qū)分另一對映體及外消旋體含量：應(yīng)選手性含量測定方法或用非手性含量測定方法結(jié)合對映異構(gòu)體雜質(zhì)檢測方法。對映異構(gòu)體雜質(zhì)：定量檢測原料藥中其它對映異構(gòu)體含量。第29頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立如制劑中的其它對映異構(gòu)體也是降解產(chǎn)物，應(yīng)定量檢測在制劑中的含量。（2）溶出度方法及質(zhì)量標準可參考指導原則：FDAGuidanceforIndrustry：DissolutionTestingofImmediateReleaseSolidOralDosageForms.ICHQ6A-Specifications：TestProcduresandAcceptanceCriteriaforNewDrugSubstancesandNewDrugProducts.第30頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立溶出度常規(guī)質(zhì)控檢測速釋制劑：單點溶出度質(zhì)量標準（對于高溶解性和速釋劑型即：BCSⅠ/Ⅲ類藥在0.1NHCL介質(zhì)中，在15min內(nèi)藥物溶出達85%以上。）雙點溶出限度或溶出曲線（對于某些慢釋或低水溶性藥物）對于緩釋劑型，應(yīng)設(shè)定多點溶出度質(zhì)量標準。對于延遲釋放制劑，應(yīng)設(shè)定雙階段溶出限度質(zhì)量標準（連續(xù)使用或平行使用兩種介質(zhì)）。第31頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立

生物藥劑學分類系統(tǒng)-BCS（BiopharmaceuticsClassificationSystem）定義：是根據(jù)藥物的水溶性和腸粘膜滲透性特征來劃分藥物的分類系統(tǒng)。BCSSolubilityPermeabilityⅠHighHighⅡLowHighⅢHighLowⅣLowLow第32頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立

生物藥劑學分類系統(tǒng)-BCS（BiopharmaceuticsClassificationSystem）高水溶性：在pH1.0～7.5范圍（37℃），藥物的最高劑量可溶解在不超過250ml水中。高滲透性：藥物在人體內(nèi)吸收程度不少于服用劑量的90%。實驗測試。分類目的：劑型研究類別劃分不明確性：Ⅰ/Ⅱ；Ⅱ/Ⅲ；Ⅲ/Ⅳ。第33頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立仿制藥溶出度質(zhì)量標準設(shè)定1）有USP藥物制劑溶出度方法，按現(xiàn)行USP規(guī)定的溶出度方法及限度（申報FDA），建議用USP方法與對照藥作溶出對比曲線（≤15min間隔，各12片，計算f2相似因子）。2）沒有USP藥物制劑溶出度方法，有公開發(fā)表的對照藥溶出度方法，用已批準的對照藥的溶出度方法作溶出對比曲線（要求同上）。3）既沒有USP方法，又沒有公開發(fā)表對照藥溶出度方法，在不同溶出介質(zhì)（pH1~6.8緩沖液或添加表面活性劑（對水溶性差藥物））中與對照藥作溶出第34頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立對比曲線（要求同上），并考察籃法和漿法及使用不同轉(zhuǎn)速。在基于已有的生物等效性和其它數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上來制定溶出度標準。仿制藥溶出限度：一般與對照藥一致并用已通過的BE批溶出度行為來確定，如與對照藥有顯著差異，但體內(nèi)數(shù)據(jù)可接受的情況下，允許設(shè)定不同的限度。一但溶出限度已設(shè)定，產(chǎn)品在有效期內(nèi)必須符合此限度。第35頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立（3）殘留溶劑原料藥（API）殘留溶劑，應(yīng)考慮：原料藥合成路線，DMF持有者的質(zhì)量標準（外購原料），揮發(fā)性起始物料及試劑，各步反應(yīng)及純化用到的溶劑，最后一步重結(jié)晶所用到的溶劑。制劑殘留溶劑，應(yīng)考慮：制劑生產(chǎn)工藝所用到的溶劑（需要檢測），基于API/輔料供應(yīng)商的聲明并按USP<467>Option2進行計算，產(chǎn)品應(yīng)符合USP<467>殘留溶劑的限度標準。第36頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立有機溶劑的分類分類依據(jù)：允許日暴露量（permitteddailyexposurePDE）定義：是指某一有機溶劑被允許攝入而不產(chǎn)生毒性的日平均最大劑量，單位為mg/天。第37頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立

有機溶劑的分類類別毒性PDE（mg/天）第一類溶劑人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物0.1以下(1,1,1)三氯乙烷除外第二類溶劑有非遺傳致癌毒性或其他不可逆毒性、或其他嚴重的可逆毒性0.5-50第三類溶劑對人體低毒50以上其它沒有足夠毒性資料第38頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立一類溶劑及可接受標準溶劑濃度限度（ppm）主要問題苯2致癌物4-氯化碳4有毒及環(huán)境危害1，2-二氯乙烷5有毒1，1-二氯乙烷8有毒1，1，1-三氯乙烷1500環(huán)境危害第39頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立二類溶劑及可接受標準方法1：假定每日給藥量為10g1000×PDE

Ｃ(ppm)=━━━━━━━━━

劑量

PDE:mg/天劑量:g/天#適用所有的藥物、賦形劑和制劑。如服用劑量超過10g/天，用方法2。第40頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立二類溶劑及可接受標準方法2：將制劑中每種成分中的一定量的殘留溶劑疊加起來，應(yīng)低于PDE。例：乙腈的PDE為4.1mg/天，由方法1算出限度為410ppm。如現(xiàn)在日最大給藥量是5.0g，則：第41頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立二類溶劑及可接受標準成分 處方量 乙腈量 日(攝入)量原料藥0.3g 800ppm0.24mg輔料1 0.9g 400ppm0.36mg 輔料2 3.8g 800ppm 3.04mg 藥物制劑5.0g 728ppm 3.64mg成分 處方量 乙腈含量日(攝入)量原料藥 0.3g 800ppm 0.24mg 輔料1 0.9g 2000ppm 1.80mg 輔料23.8g 800ppm3.04mg 藥物制劑5.0g 1016ppm 5.08mg第42頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立三類溶劑及可接受標準≤50mg/天（5000ppm或0.5%）干燥失重≤0.5%（僅三類溶劑存在）第43頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立（4）有關(guān)物質(zhì)原料藥含的有機雜質(zhì)供應(yīng)商的質(zhì)量標準從原料藥合成路線：未反應(yīng)完全的合成起始物料，試劑、催化劑及中間體，反應(yīng)副產(chǎn)物、污染物、立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體（如原料為單一光學活性體）。降解產(chǎn)物：由生產(chǎn)過程中、強制降解試驗和穩(wěn)定性考察期間所產(chǎn)生或文獻報導等方面考慮。第44頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立美國藥典或其它藥典所列的雜質(zhì)（評估）制劑含的雜質(zhì)/降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物由制劑生產(chǎn)過程中、強制降解試驗（酸、堿、氧化、光、熱、濕等）和加速穩(wěn)定性考察期間所產(chǎn)生或文獻報告。美國藥典或其它藥典所列的雜質(zhì)。不包括原料藥合成工藝雜質(zhì)（如果不是降解產(chǎn)物）。第45頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立雜質(zhì)可接受標準USP（orUSP-PF）orEP(orEP-PF),BP,JP.FDAGuideline:ImpuritiesindrugSubstance;ImpuritiesindrugProducts.ICHQ3A(R2)ImpuritiesindrugSubstance;ICHQ3B(R2)ImpuritiesindrugProducts.第46頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立使用最大日劑量計算ICH閾值報告閾值：雜質(zhì)應(yīng)報告的限度；鑒定閾值：雜質(zhì)應(yīng)進行鑒定的限度。界定閾值：雜質(zhì)應(yīng)被界定（評估生物安全性）的限度。原料藥雜質(zhì)的ICH閾值每日最大劑量報告閾值鑒定閾值界定閾值≤2克/天0.05%0.10%或每天攝入1.0mg(取嚴格者)0.15%或每天攝入1.0mg(取嚴格者)>2克/天0.03%0.05%0.05%第47頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立例：“原始”結(jié)果（%）報告結(jié)果（%）判斷是否鑒定（0.10%）是否界定（0.15%）0.0660.07否否0.09630.10否否0.120.12*是否*0.16490.16*是是*鑒定后：如果確定的響應(yīng)因子和原假設(shè)明顯不同，應(yīng)檢測所存在的雜質(zhì)的實際量，并重新評價界定閾值。第48頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立制劑雜質(zhì)的ICH閾值報告閾值每日最大劑量閾值≤1g0.1%＞1g0.05%第49頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立制劑雜質(zhì)的ICH閾值鑒定閾值每日最大劑量閾值＜1mg1.0%或5gTDI，（取嚴格者1mg-10mg0.5%或20gTDI，（取嚴格者）＞10mg-2g0.2%或2mgTDI，（取嚴格者）＞2g0.10%第50頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立制劑雜質(zhì)的ICH閾值界定閾值每日最大劑量閾值＜10mg1.0%或50gTDI（取嚴格者）10mg-100mg0.5%或200gTDI（取嚴格者）＞100mg-2g0.2%或3mgTDI（取嚴格者）＞2g0.15%第51頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立雜質(zhì)分類：特定已知雜質(zhì)：基于ICH界定閾值。特定未知雜質(zhì)：科學合理的說明。未知雜質(zhì)：基于ICH鑒別閾值?？傠s質(zhì)：第52頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立特定已知雜質(zhì)列表：雜質(zhì)化學名、編號、化學結(jié)構(gòu)、HPLC保留時間。雜質(zhì)來源：合成工藝雜質(zhì)或降解產(chǎn)物。合成工藝雜質(zhì)：起始物料、中間體、副產(chǎn)物、對映體等。降解產(chǎn)物：氧化、酸/堿水解、熱或光降解產(chǎn)物等。雜質(zhì)編號/RT來源/USP編號化學名化學結(jié)構(gòu)式來源雜質(zhì)1/3.9minPram-A/USP-A……合成副產(chǎn)物/水解降解物活性物質(zhì)/10.6minPram/API……制劑活性成分/API雜質(zhì)2/27.4minPram-B/USP-C……合成起始物料……………第53頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立CTD格式資料雜質(zhì)情況分析列表雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標準第54頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立對雜質(zhì)高于ICH質(zhì)控閾值，可基于以下理由作適當?shù)南薅日{(diào)整：美國藥典專論（未知雜質(zhì)不包括在內(nèi)）科學文獻或其它藥典專論（EP、BP、JP等）主要藥物代謝產(chǎn)物與參照藥對比（雜質(zhì)評價）藥理/毒理研究第55頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標準的建立CDT格式資料質(zhì)量標準模板檢查項目方法（列明方法的編號）放行標準限度貨架期標準限度外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分重金屬硫酸鹽熾灼殘渣粒度分布晶型其他含量第56頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)1、原料藥分析方法含量測定雜質(zhì)/相關(guān)物質(zhì)殘留溶劑粒度分布多晶體無機離子等第57頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)2、制劑分析方法含量測定（API含量、防腐劑（如用到））含量均勻度雜質(zhì)/降解產(chǎn)物溶出度殘留溶劑第58頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)3、含量測定、雜質(zhì)及殘留溶劑分析方法開發(fā)使用USP專論方法；使用其它藥典（EP、BP、JP等方法）；原料藥廠家提供的檢驗方法；開發(fā)企業(yè)內(nèi)部方法。分析方法的基本要求原理/應(yīng)用范圍儀器設(shè)備（儀器型號、檢測器種類、色譜柱品牌、填料）。第59頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)試劑、化學品及對照品溶液配制（稀釋液、緩沖液、流動相、對照品和供試品溶液）詳細操作程序包括儀器參數(shù)的設(shè)置（流速、溫度、運行時間、波長等）系統(tǒng)適用性試驗及接受標準（拖尾因子、理論板數(shù)、分離度、相對標準偏差、相對保留時間、容量因子。）第60頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)進樣序列計算公式（對雜質(zhì)檢測方法包括雜質(zhì)相對響應(yīng)因子及定量限）結(jié)果報告，并附典型色譜圖。HPLC含量測定及雜質(zhì)分析方法儀器設(shè)備：Agilent、Waters，etc.色譜柱選擇：C18、C8、Phenyl(苯基)、CN（氰基）、Chiral（手性）等。第61頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)洗脫模式：等度或梯度。流動相組成及比率：乙腈/甲醇：水/緩沖液，等。是否用緩沖液或離子對試劑：酸、堿、或中性成分。緩沖劑、緩沖液pH、緩沖能力及離子強度的選擇檢測器及檢測波長的選擇（PDA200~400nm）流速、進樣體積、柱溫。樣品溶劑（稀釋劑）的選擇第62頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)樣品溶液制備的振搖或超聲時間（1）HPLC含量測定方法用于原料藥及制劑常規(guī)放行及穩(wěn)定性研究API活性成分應(yīng)安全溶解或完全被溶劑萃取。API活性成分峰應(yīng)與雜質(zhì)包括降解產(chǎn)物的峰完全分離。API活性成分峰應(yīng)是純峰（不含任何雜質(zhì)或降解產(chǎn)物重疊峰）進行強制降解試驗來表明含量測定方法具有穩(wěn)定性指示能力。第63頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)原料藥峰的響應(yīng)值應(yīng)在檢測器線性范圍內(nèi)。盡可能選擇原料藥的最大吸收作為檢測波長。原料藥出峰的保留時間通常控制在10min之內(nèi)。低成本、易操作、使用便捷。（2）HPLC雜質(zhì)測定方法用于原料藥及制劑放行及穩(wěn)定性研究API活性成分應(yīng)容易并完全溶解或完全被樣品試劑萃取。第64頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)API活性成分出峰時間通常控制在10min左右。任何雜質(zhì)峰/降解物峰應(yīng)與溶劑峰分離（晚于死體積洗脫）。所有雜質(zhì)包括降解產(chǎn)物應(yīng)完全從色譜柱中洗脫（檢查后期洗脫峰）進行強制降解試驗來表明雜質(zhì)測定方法具有穩(wěn)定性指示能力。所有雜質(zhì)峰/降解物峰之間應(yīng)相互分離并與API活性成分峰能完全解析（無任何雜質(zhì)或降解物峰“隱藏”）。第65頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)所選波長應(yīng)能檢測所有已知和未知雜質(zhì)，包括降解產(chǎn)物。應(yīng)有足夠的靈敏度能對低于或等于報告限度的所有雜質(zhì)包括降解產(chǎn)物檢測并正確定量。低成本、易操作、使用便捷。（3）氣相色譜或頂空-氣相色譜殘留溶劑分析方法氣相色譜儀：Agilent、PE、Thermo，etc.氣相色譜柱：DB-Wax、DB-624、DB-1、Capillary&packed,etc.第66頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)柱長、內(nèi)徑、膜厚度洗脫模式：恒溫或溫度梯度。載氣：氮氣或氦氣。檢測器：FID氫火焰離子檢測器（氫氣、空氣、尾吹氣）或其它檢測器。（ECD、TCD、NPD等）分流/不分流進樣模式（流速、分流比）液體直接進樣或頂空自動進樣器氣體進樣（加熱、振搖以及平衡時間）第67頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)總運行時間/GC循環(huán)時間外標/內(nèi)標法所有被分析的成分應(yīng)該具揮發(fā)性（有機揮發(fā)雜質(zhì)可按殘留溶劑控制）原料藥盡可能在樣品溶劑中完全溶解（至少在高溫下）。被分析的殘留溶劑應(yīng)不受樣品溶劑的干擾。所有被分析的殘留溶劑都應(yīng)該能檢測到并能相互分離第68頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)以及不受樣品溶劑或內(nèi)標溶劑的干擾（如用內(nèi)標法）。如采用內(nèi)標法，內(nèi)標溶劑應(yīng)選擇具穩(wěn)定性好并和被分析的殘留溶劑性能相似。第69頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月四、原料藥及制劑分析方法的驗證1、方法驗證定義：分析方法驗證就是證明分析方法適用于其擬定用途（得到一致、可告和準確結(jié)果）的過程。ICHQ2（R1）：ValidationofAnalyticalProcedures;TextandMethodologyFDAGuidanceforIndustry:AnalyticalProceduresandMethodsValidationUSP<1225>:ValidationofCompendialProceduresUSP<1226>:VerificationofCompendialProcedures第70頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月四、原料藥及制劑分析方法的驗證

檢驗項目和驗證內(nèi)容項目內(nèi)容鑒別雜質(zhì)測定含量測定及溶出量測定定量限度準確度－+－+精密度－－－+重復(fù)性－+－+中間精密度－+①－+①專屬性②＋＋＋＋檢測限－－③＋－定量限－＋－－線性－＋－＋范圍－＋－＋耐用性＋＋＋＋第71頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月四、原料藥及制劑分析方法的驗證2、內(nèi)部研制分析方法開發(fā)和驗證流程基于預(yù)設(shè)定的質(zhì)量標準，研制內(nèi)部分析方法。編寫及審核分析方法草案試驗并完善強制降解試驗條件標準品準備包括雜質(zhì)對照品基于設(shè)定的質(zhì)量標準，編寫及審核方法預(yù)驗證方案。進行方法預(yù)驗證實驗并完善方法驗證參數(shù)及接受標準。第72頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月四、原料藥及制劑分析方法的驗證編寫、審核及批準最終方法驗證方案。按已批準的方法驗證方案，進行方法驗證實驗。編寫及遞交完整的相關(guān)色譜圖在內(nèi)的方法驗證報告。完善、審核、批準及放行最終的分析測試方法。第73頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月四、原料藥及制劑分析方法的驗證3、方法驗證舉例（1）HPLC方法測定有關(guān)物質(zhì)耐用性HPLC參數(shù)變化：流動相：有機相與水相比例±10%。pH：±0.2。柱溫：±5℃。流速：±0.2ml/min。接受標準：符合系統(tǒng)適用性要求。第74頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月四、原料藥及制劑分析方法的驗證樣品處理：超聲時間：±5min。萃取溶劑量：±10%。過濾：1、2、3、4、5ml。接受標準：樣品峰面積變化≤2%。對照、樣品溶液穩(wěn)定性：0、1、2、4、8h或更長。接受標準：每個雜質(zhì)偏差≤10%，總雜質(zhì)偏差≤15%。第75頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月四、原料藥及制劑分析方法的驗證重復(fù)性：對照品混合溶液：進樣6針。接受標準：每個成分相對標準偏差RSD≤5%。線性：接受標準：R平方≥0.99，應(yīng)報告截距和斜率。中間精密度：接受標準：RSD≤10%。第76頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月四、原料藥及制劑分析方法的驗證（2）GC或HS-GC測定有機溶劑殘留

系統(tǒng)適用性：3~5針，計算T、N、R。對照品混合溶液：6針，每個溶劑RSD≤5.0%殘留溶劑定位：每個殘留溶劑、殘留溶劑混合對照品溶液；原料藥/制劑中摻入對照殘留溶劑。第77頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月四、原料藥及制劑分析方法的驗證線性：對照品混合溶液，不少于6個濃度，每個溶劑做線性回歸。每個溶劑接受標準：R平方≥0.99。報告截距和斜率。檢測限:S/N=3：1，報告每個溶劑。定量限：S/N=10：1，每個溶劑RSD≤10.0%。第78頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月四、原料藥及制劑分析方法的驗證準確度/回收率：原料藥/制劑中摻入殘留溶劑對照品，濃度：3×LOQ，3×100%,3×150%。接受標準：每個溶劑回收率：80%~120%（LOQ可適當放寬），報告RSD。精密度：原料藥/制劑中摻入殘留溶劑對照品（6×100%），原料藥/制劑樣品作為空白。接受標準：每個溶劑回收率RSD≤10.0%。第7