藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法的驗(yàn)證

第1頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及制訂原則二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)四、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證五、標(biāo)準(zhǔn)品藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與分析方法驗(yàn)證第2頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及制訂原則1.藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)概念藥品質(zhì)量內(nèi)涵的三要素:真?zhèn)?、純度、品質(zhì)。藥品質(zhì)量概念可以理解為藥品的物理、化學(xué)、生物藥劑學(xué)、安全性、有效性、穩(wěn)定性、均一性等指標(biāo)符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的程度。（1）物理學(xué)指標(biāo)：藥品活性成分、輔料的含量、制劑的重量、外觀等指標(biāo)。（2）化學(xué)指標(biāo)：藥品活性成分化學(xué)、生物化學(xué)特性變化等指標(biāo)。第3頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及制訂原則（3）生物藥劑學(xué)指標(biāo)：藥品的崩解、溶出、吸收、分布、代謝、排泄等指標(biāo)。（4）安全性指標(biāo)：藥品的“三致”、毒性、不良反應(yīng)和副作用、藥物相互作用和配伍、使用禁忌等指標(biāo)。（5）有效性指標(biāo)：藥品針對(duì)規(guī)定的適癥在規(guī)定的用法、用量條件下治療疾病的有效程度指標(biāo)（6）穩(wěn)定性指標(biāo)：藥品在規(guī)定的儲(chǔ)藏條件下在規(guī)定的有效期內(nèi)保持其物理、化學(xué)、生物藥劑學(xué)、安全性、有效性指標(biāo)穩(wěn)定的指標(biāo)。第4頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及制訂原則（7）均一性指標(biāo)：藥品活性成分在每一單位（片、粒、瓶、支、袋）藥品中的物理、化學(xué)、生物藥劑學(xué)、安全性、有效性、穩(wěn)定性等指標(biāo)等等同程度的指標(biāo)。第5頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及制訂原則2.藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的理解活性成份含量合格，不等于其崩解、溶出、吸收質(zhì)量指標(biāo)合格，而崩解、溶出、吸收不合格的藥品其有效性和安全性難以符合規(guī)定要求。即使一片藥或一粒藥的質(zhì)量合格了，也不等于這種藥品的質(zhì)量就合格，直接與藥品接觸的包裝材料的化學(xué)特性、透光性、透氣性也會(huì)影響藥品的質(zhì)量和質(zhì)量穩(wěn)定性。第6頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及制訂原則藥品包裝材料特性和質(zhì)量、包裝及標(biāo)簽、使用說明、廣告及宣傳品中的信息是正確儲(chǔ)藏、運(yùn)輸、使用藥品的重要依據(jù)。儲(chǔ)藏條件信息不明確會(huì)因儲(chǔ)藏條件選擇不當(dāng)導(dǎo)致藥品在儲(chǔ)藏過程中質(zhì)量發(fā)生變化；藥品包裝、標(biāo)簽、使用說明、廣告及宣傳資料給出的適應(yīng)癥或功能主治、用法和用量、禁忌或注意事項(xiàng)、忠告、藥品分類標(biāo)識(shí)等信息不完整，會(huì)因使用不當(dāng)導(dǎo)致降低甚至失去療效并可能因藥品不合理使用導(dǎo)致嚴(yán)重的毒、副作用，甚至危及用藥者的生命安全。第7頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及制訂原則藥品是一種特殊的商品，關(guān)系到人民用藥的安全和有效，為保證其質(zhì)量，國家對(duì)藥品有強(qiáng)制執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)，即藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國家對(duì)藥品質(zhì)量及檢驗(yàn)方法所作的技術(shù)規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用、檢驗(yàn)和監(jiān)督管理部門共同遵循的法定依據(jù)。為控制藥品的質(zhì)量，在藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，規(guī)定有檢驗(yàn)的項(xiàng)目，檢驗(yàn)的方法，以及限度和要求。第8頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及制訂原則法定的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)具有法律的效力。我國“藥品管理法”指出，“藥品必須符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)”。生產(chǎn)、銷售、使用不符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品是違法行為。藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和藥品總是同時(shí)產(chǎn)生的。在進(jìn)行新藥研究時(shí)，除對(duì)新藥生產(chǎn)工藝、藥理學(xué)方面進(jìn)行研究外，還需要對(duì)新藥的質(zhì)量控制方法進(jìn)行系統(tǒng)的研究，并在此基礎(chǔ)上制訂藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第9頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及制訂原則3.制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)遵循的原則檢驗(yàn)方法的選擇，應(yīng)根據(jù)“準(zhǔn)確、靈敏、簡便、快速”的原則，既要注意方法適用性，又要注意采用先進(jìn)的分析測試技術(shù)，不斷提高檢測的水平。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中限度的規(guī)定，要在保證藥品質(zhì)量的前提下，根據(jù)生產(chǎn)所能達(dá)到的實(shí)際水平來制訂。第10頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及制訂原則4.藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容（1）名稱包括中文名稱和英文名稱中文名稱是按照“中國藥品通用名稱”推薦的名稱以及命名原則命名的，是藥品的法定名稱。英文名稱盡量采用世界衛(wèi)生組織制訂的“國際非專利藥品名”（簡稱INN），INN沒有的，可采用其他合適的英文名稱。第11頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及制訂原則注意：中國藥品通用名稱的命名原則指出，“藥品名稱應(yīng)科學(xué)、明確、簡短；詞干已確定的譯名要盡量采用，使同類藥品能體現(xiàn)系統(tǒng)性”；“藥品的命名應(yīng)盡量避免采用給患者以暗示的有關(guān)藥理學(xué)、解剖學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)或治療學(xué)的藥品名稱，并不得用代號(hào)命名”。第12頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及制訂原則（2）性狀：主要記述藥物的外觀、臭、味、溶解性、一般穩(wěn)定性情況以及物理常數(shù)等1）外觀、臭、味：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)性狀項(xiàng)下，首先要對(duì)藥物的外觀、臭、味作一般性描述。藥物的外觀具有鑒別的意義，也可在一定程度上反映藥物的內(nèi)在質(zhì)量。2）溶解性：是藥物的重要物理性質(zhì)，可以作為精制或制備溶液的參考。用術(shù)語表示，“極易溶解”、“易溶”、“溶解”、“略溶”、“微溶”、“極微溶解”等第13頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及制訂原則3）物理常數(shù)：具有鑒別的意義，也能反映藥物的純雜程度，是評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量的重要指標(biāo)。如熔點(diǎn)。另如相對(duì)密度、凝點(diǎn)、比旋度、黏度、吸收系數(shù)、碘值等。（3）鑒別：是指用規(guī)定的方法來辨別藥物的真?zhèn)?。?duì)于原料藥，還應(yīng)結(jié)合性狀項(xiàng)下的外觀和物理常數(shù)進(jìn)行確認(rèn)。是藥品質(zhì)量控制的重要環(huán)節(jié)。方法有：1）化學(xué)方法：制備衍生物測定熔點(diǎn)、顯色反應(yīng)、沉淀反應(yīng)等。第14頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及制訂原則2）物理化學(xué)方法：主要是一些儀器分析方法，如紫外分光光度法、紅外分光光度法、色譜法等。3）生物學(xué)方法：是利用微生物或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物進(jìn)行鑒別，主要用于抗生素和生化藥物的鑒別。（4）檢查：一般包括有效性、均一性、純度要求和安全性四個(gè)方面的內(nèi)容1）有效性：是指和療效有關(guān)，但在鑒別、純度檢查和含量測定中不能有效控制的項(xiàng)目。第15頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及制訂原則2）均一性：主要是檢查制劑的均勻程度，如片劑等固體制劑的“重量差異”檢查、“含量均勻度”檢查等3）純度要求：是對(duì)藥物中的雜質(zhì)進(jìn)行檢查。雜質(zhì)按來源可分為一般雜質(zhì)和特殊雜質(zhì)。一般雜質(zhì)是指在自然界中分布廣泛，在多種藥物的生產(chǎn)中可能引入的雜質(zhì)。如水分、氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽等。一般雜質(zhì)的檢查方法收載在《中國藥典》附錄中。特殊雜質(zhì)是指在個(gè)別藥物的生產(chǎn)和貯存中引入的雜質(zhì)，其檢查方法收載在正文各品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。第16頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及制訂原則（5）含量測定：是指用規(guī)定的方法測定藥物中有效成分的含量。（6）類別：是指按藥品的主要作用、主要用途或?qū)W科劃分的類別，如有抗高血壓藥、抗腫瘤藥、鎮(zhèn)痛藥、抗生素藥等。（7）貯藏：貯藏項(xiàng)下規(guī)定的貯藏條件，是根據(jù)藥物穩(wěn)定性，對(duì)藥品包裝和貯存的基本要求，以避免或減緩藥品在正常貯藏期內(nèi)的變質(zhì)。有關(guān)貯藏條件的專用名詞在《中國藥典》凡例中規(guī)定。第17頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及制訂原則避光：系指用不透光的容器包裝，例如棕色容器或黑紙包裹的無色透明、半透明容器。密閉：系指將容器密閉，以防止塵土及異物進(jìn)入。密封：系指將容器密封以防止風(fēng)化、吸潮、揮發(fā)或異物進(jìn)入。熔封或嚴(yán)封：系指將容器熔封或用適宜的材料嚴(yán)封，以防止空氣與水分的侵入并防止污染。陰涼處：系指不超過20℃。涼暗處：系指避光并不超過20℃。冷處：系指2~10℃。第18頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及制訂原則常溫：系指10~30℃。注意：ICH：25±2℃30±2℃5±3℃-20±5℃第19頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立1.ICHQ6A-新原料藥和新制劑的測試方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)（化學(xué)物質(zhì)）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在原料藥和制劑的放行及有效期中為確保產(chǎn)品質(zhì)量及一致性起了重要作用。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)由生產(chǎn)商制定和證明合理性，并由藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)。檢測項(xiàng)目所用的分析方法適用的可接受標(biāo)準(zhǔn)…......第20頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立變更已獲批準(zhǔn)應(yīng)用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，需事先申報(bào)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)。幾個(gè)概念：出廠標(biāo)準(zhǔn)與貨架認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)于藥物制劑，出廠標(biāo)準(zhǔn)可以比貨架壽命認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)更嚴(yán)格，如對(duì)溶出度、含量和雜質(zhì)（降解產(chǎn)物）的限度要求。在日本和美國，這一概念只用于內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，而不是法定標(biāo)準(zhǔn)。在歐盟，當(dāng)出廠和貨賀壽命標(biāo)準(zhǔn)不同時(shí)，管理機(jī)構(gòu)要求提供各自的標(biāo)準(zhǔn)。第21頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立過程檢驗(yàn)：是指在原料藥和制劑生產(chǎn)過程中，僅僅是為了在某一階段內(nèi)調(diào)節(jié)工藝中的參數(shù)而進(jìn)行的檢驗(yàn)，如：包衣前片芯的硬度、脆碎度及片重，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中可以不包括這些檢驗(yàn)?？商娲椒ǎ菏侵冈跍y定某個(gè)項(xiàng)目時(shí)，它與法定的方法相比，在控制原料藥或制劑質(zhì)量的程度上相當(dāng)或更優(yōu)越。如：片劑在生產(chǎn)中不降解，出廠時(shí)可用光譜法來代替法定的色譜法。但貨架壽命期間的產(chǎn)品仍以色譜法來檢定其是否符合認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。第22頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立2.原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)描述外觀：固體/液體、顏色、結(jié)晶粉末。鑒別：IR、UV、HPLC-RT、反離子（Cl、硫酸鹽）；（NMR、MS、元素分析等，用于一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)品鑒別）理化性質(zhì)：mp、bp、pH、RI、酸/堿度、比旋度。水分/干燥失重：優(yōu)先使用卡氏滴定法（KF），也可使用干燥失重（LOD）。無機(jī)雜質(zhì)：熾灼殘?jiān)?、重金屬、氯化物、硫酸鹽、砷鹽等。第23頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立含量測定：HPLC方法（UV、PDA、RID、ELSD、ECD、MSD）或滴定方法（酸堿、氧化還原、非水）等公司內(nèi)部開發(fā)方法。有機(jī)雜質(zhì)：工藝相關(guān)雜質(zhì)/降解物等，HPLC、TLC等內(nèi)部開發(fā)方法。殘留溶劑：GC、HS-GC等公司內(nèi)部方法。粒度分布：篩分方法、激光衍射等企業(yè)內(nèi)部方法。水溶性差的原料藥用于生產(chǎn)固體口服制劑，并對(duì)下列任一因素有顯著影響時(shí)應(yīng)進(jìn)行粒度分布研究并制定適用標(biāo)準(zhǔn)。第24頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立1）制劑工藝及含量均勻度。

2）溶出率

3）生物利用度

4）穩(wěn)定性及外觀原料藥如符合以下任一條件，則無需設(shè)定可接受標(biāo)準(zhǔn)：

1）在制劑生產(chǎn)過程中原料藥溶解

2）溶液劑型

3）對(duì)藥物可生產(chǎn)性、含量均勻性、溶出度以及穩(wěn)定性不起關(guān)鍵作用。第25頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立多晶型：IR、DSC、或X-Ray等企業(yè)內(nèi)部方法。研究查明是否存在多晶型？如果存在，有多少晶型？結(jié)晶型式：A、B、C…。無定型形式溶劑化合物或水合物形式對(duì)水溶性差的原料藥并對(duì)以下藥物質(zhì)量及性能有顯著影響時(shí)（或?qū)＠麊栴}），應(yīng)進(jìn)行晶型研究并建立可接受標(biāo)準(zhǔn)。第26頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立1）生產(chǎn)工藝2）溶解度及溶出速率3）生物利用度及生物等效性4）藥物穩(wěn)定性多晶型分析測試方法：熔點(diǎn)（包括熱層顯微鏡）、固體形態(tài)的紅外、拉曼光譜、熱分析（DSC、TGA、DTA）、X-RD、固態(tài)NMR、電子掃描顯微鏡等。第27頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立3.制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)描述/外觀：定性描述大小、外形、顏色等鑒別：紅外光譜IR（需要開發(fā)樣品制備方法）；HPLC-RT。水分/干燥失重溶出度：HPLC或UV等內(nèi)部開發(fā)方法含量均勻度：HPLC、UV、或滴定方法。重量差異含量測定：HPLC、UV、或滴定方法。第28頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立降解產(chǎn)物：HPLC方法。殘留溶劑：GC、HS-GC。4.幾個(gè)重點(diǎn)質(zhì)量指標(biāo)（1）手性鑒別：應(yīng)能區(qū)分另一對(duì)映體及外消旋體含量：應(yīng)選手性含量測定方法或用非手性含量測定方法結(jié)合對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)檢測方法。對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)：定量檢測原料藥中其它對(duì)映異構(gòu)體含量。第29頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立如制劑中的其它對(duì)映異構(gòu)體也是降解產(chǎn)物，應(yīng)定量檢測在制劑中的含量。（2）溶出度方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可參考指導(dǎo)原則：FDAGuidanceforIndrustry：DissolutionTestingofImmediateReleaseSolidOralDosageForms.ICHQ6A-Specifications：TestProcduresandAcceptanceCriteriaforNewDrugSubstancesandNewDrugProducts.第30頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立溶出度常規(guī)質(zhì)控檢測速釋制劑：單點(diǎn)溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（對(duì)于高溶解性和速釋劑型即：BCSⅠ/Ⅲ類藥在0.1NHCL介質(zhì)中，在15min內(nèi)藥物溶出達(dá)85%以上。）雙點(diǎn)溶出限度或溶出曲線（對(duì)于某些慢釋或低水溶性藥物）對(duì)于緩釋劑型，應(yīng)設(shè)定多點(diǎn)溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于延遲釋放制劑，應(yīng)設(shè)定雙階段溶出限度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（連續(xù)使用或平行使用兩種介質(zhì)）。第31頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立

生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)-BCS（BiopharmaceuticsClassificationSystem）定義：是根據(jù)藥物的水溶性和腸粘膜滲透性特征來劃分藥物的分類系統(tǒng)。BCSSolubilityPermeabilityⅠHighHighⅡLowHighⅢHighLowⅣLowLow第32頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立

生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)-BCS（BiopharmaceuticsClassificationSystem）高水溶性：在pH1.0～7.5范圍（37℃），藥物的最高劑量可溶解在不超過250ml水中。高滲透性：藥物在人體內(nèi)吸收程度不少于服用劑量的90%。實(shí)驗(yàn)測試。分類目的：劑型研究類別劃分不明確性：Ⅰ/Ⅱ；Ⅱ/Ⅲ；Ⅲ/Ⅳ。第33頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立仿制藥溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定1）有USP藥物制劑溶出度方法，按現(xiàn)行USP規(guī)定的溶出度方法及限度（申報(bào)FDA），建議用USP方法與對(duì)照藥作溶出對(duì)比曲線（≤15min間隔，各12片，計(jì)算f2相似因子）。2）沒有USP藥物制劑溶出度方法，有公開發(fā)表的對(duì)照藥溶出度方法，用已批準(zhǔn)的對(duì)照藥的溶出度方法作溶出對(duì)比曲線（要求同上）。3）既沒有USP方法，又沒有公開發(fā)表對(duì)照藥溶出度方法，在不同溶出介質(zhì)（pH1~6.8緩沖液或添加表面活性劑（對(duì)水溶性差藥物））中與對(duì)照藥作溶出第34頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立對(duì)比曲線（要求同上），并考察籃法和漿法及使用不同轉(zhuǎn)速。在基于已有的生物等效性和其它數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上來制定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。仿制藥溶出限度：一般與對(duì)照藥一致并用已通過的BE批溶出度行為來確定，如與對(duì)照藥有顯著差異，但體內(nèi)數(shù)據(jù)可接受的情況下，允許設(shè)定不同的限度。一但溶出限度已設(shè)定，產(chǎn)品在有效期內(nèi)必須符合此限度。第35頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立（3）殘留溶劑原料藥（API）殘留溶劑，應(yīng)考慮：原料藥合成路線，DMF持有者的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（外購原料），揮發(fā)性起始物料及試劑，各步反應(yīng)及純化用到的溶劑，最后一步重結(jié)晶所用到的溶劑。制劑殘留溶劑，應(yīng)考慮：制劑生產(chǎn)工藝所用到的溶劑（需要檢測），基于API/輔料供應(yīng)商的聲明并按USP<467>Option2進(jìn)行計(jì)算，產(chǎn)品應(yīng)符合USP<467>殘留溶劑的限度標(biāo)準(zhǔn)。第36頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立有機(jī)溶劑的分類分類依據(jù)：允許日暴露量（permitteddailyexposurePDE）定義：是指某一有機(jī)溶劑被允許攝入而不產(chǎn)生毒性的日平均最大劑量，單位為mg/天。第37頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立

有機(jī)溶劑的分類類別毒性PDE（mg/天）第一類溶劑人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物0.1以下(1,1,1)三氯乙烷除外第二類溶劑有非遺傳致癌毒性或其他不可逆毒性、或其他嚴(yán)重的可逆毒性0.5-50第三類溶劑對(duì)人體低毒50以上其它沒有足夠毒性資料第38頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立一類溶劑及可接受標(biāo)準(zhǔn)溶劑濃度限度（ppm）主要問題苯2致癌物4-氯化碳4有毒及環(huán)境危害1，2-二氯乙烷5有毒1，1-二氯乙烷8有毒1，1，1-三氯乙烷1500環(huán)境危害第39頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立二類溶劑及可接受標(biāo)準(zhǔn)方法1：假定每日給藥量為10g1000×PDE

Ｃ(ppm)=━━━━━━━━━

劑量

PDE:mg/天劑量:g/天#適用所有的藥物、賦形劑和制劑。如服用劑量超過10g/天，用方法2。第40頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立二類溶劑及可接受標(biāo)準(zhǔn)方法2：將制劑中每種成分中的一定量的殘留溶劑疊加起來，應(yīng)低于PDE。例：乙腈的PDE為4.1mg/天，由方法1算出限度為410ppm。如現(xiàn)在日最大給藥量是5.0g，則：第41頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立二類溶劑及可接受標(biāo)準(zhǔn)成分 處方量 乙腈量 日(攝入)量原料藥0.3g 800ppm0.24mg輔料1 0.9g 400ppm0.36mg 輔料2 3.8g 800ppm 3.04mg 藥物制劑5.0g 728ppm 3.64mg成分 處方量 乙腈含量日(攝入)量原料藥 0.3g 800ppm 0.24mg 輔料1 0.9g 2000ppm 1.80mg 輔料23.8g 800ppm3.04mg 藥物制劑5.0g 1016ppm 5.08mg第42頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立三類溶劑及可接受標(biāo)準(zhǔn)≤50mg/天（5000ppm或0.5%）干燥失重≤0.5%（僅三類溶劑存在）第43頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立（4）有關(guān)物質(zhì)原料藥含的有機(jī)雜質(zhì)供應(yīng)商的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)從原料藥合成路線：未反應(yīng)完全的合成起始物料，試劑、催化劑及中間體，反應(yīng)副產(chǎn)物、污染物、立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體（如原料為單一光學(xué)活性體）。降解產(chǎn)物：由生產(chǎn)過程中、強(qiáng)制降解試驗(yàn)和穩(wěn)定性考察期間所產(chǎn)生或文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)等方面考慮。第44頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立美國藥典或其它藥典所列的雜質(zhì)（評(píng)估）制劑含的雜質(zhì)/降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物由制劑生產(chǎn)過程中、強(qiáng)制降解試驗(yàn)（酸、堿、氧化、光、熱、濕等）和加速穩(wěn)定性考察期間所產(chǎn)生或文獻(xiàn)報(bào)告。美國藥典或其它藥典所列的雜質(zhì)。不包括原料藥合成工藝雜質(zhì)（如果不是降解產(chǎn)物）。第45頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立雜質(zhì)可接受標(biāo)準(zhǔn)USP（orUSP-PF）orEP(orEP-PF),BP,JP.FDAGuideline:ImpuritiesindrugSubstance;ImpuritiesindrugProducts.ICHQ3A(R2)ImpuritiesindrugSubstance;ICHQ3B(R2)ImpuritiesindrugProducts.第46頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立使用最大日劑量計(jì)算ICH閾值報(bào)告閾值：雜質(zhì)應(yīng)報(bào)告的限度；鑒定閾值：雜質(zhì)應(yīng)進(jìn)行鑒定的限度。界定閾值：雜質(zhì)應(yīng)被界定（評(píng)估生物安全性）的限度。原料藥雜質(zhì)的ICH閾值每日最大劑量報(bào)告閾值鑒定閾值界定閾值≤2克/天0.05%0.10%或每天攝入1.0mg(取嚴(yán)格者)0.15%或每天攝入1.0mg(取嚴(yán)格者)>2克/天0.03%0.05%0.05%第47頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立例：“原始”結(jié)果（%）報(bào)告結(jié)果（%）判斷是否鑒定（0.10%）是否界定（0.15%）0.0660.07否否0.09630.10否否0.120.12*是否*0.16490.16*是是*鑒定后：如果確定的響應(yīng)因子和原假設(shè)明顯不同，應(yīng)檢測所存在的雜質(zhì)的實(shí)際量，并重新評(píng)價(jià)界定閾值。第48頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立制劑雜質(zhì)的ICH閾值報(bào)告閾值每日最大劑量閾值≤1g0.1%＞1g0.05%第49頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立制劑雜質(zhì)的ICH閾值鑒定閾值每日最大劑量閾值＜1mg1.0%或5gTDI，（取嚴(yán)格者1mg-10mg0.5%或20gTDI，（取嚴(yán)格者）＞10mg-2g0.2%或2mgTDI，（取嚴(yán)格者）＞2g0.10%第50頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立制劑雜質(zhì)的ICH閾值界定閾值每日最大劑量閾值＜10mg1.0%或50gTDI（取嚴(yán)格者）10mg-100mg0.5%或200gTDI（取嚴(yán)格者）＞100mg-2g0.2%或3mgTDI（取嚴(yán)格者）＞2g0.15%第51頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立雜質(zhì)分類：特定已知雜質(zhì)：基于ICH界定閾值。特定未知雜質(zhì)：科學(xué)合理的說明。未知雜質(zhì)：基于ICH鑒別閾值。總雜質(zhì)：第52頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立特定已知雜質(zhì)列表：雜質(zhì)化學(xué)名、編號(hào)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、HPLC保留時(shí)間。雜質(zhì)來源：合成工藝雜質(zhì)或降解產(chǎn)物。合成工藝雜質(zhì)：起始物料、中間體、副產(chǎn)物、對(duì)映體等。降解產(chǎn)物：氧化、酸/堿水解、熱或光降解產(chǎn)物等。雜質(zhì)編號(hào)/RT來源/USP編號(hào)化學(xué)名化學(xué)結(jié)構(gòu)式來源雜質(zhì)1/3.9minPram-A/USP-A……合成副產(chǎn)物/水解降解物活性物質(zhì)/10.6minPram/API……制劑活性成分/API雜質(zhì)2/27.4minPram-B/USP-C……合成起始物料……………第53頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立CTD格式資料雜質(zhì)情況分析列表雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)第54頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立對(duì)雜質(zhì)高于ICH質(zhì)控閾值，可基于以下理由作適當(dāng)?shù)南薅日{(diào)整：美國藥典專論（未知雜質(zhì)不包括在內(nèi)）科學(xué)文獻(xiàn)或其它藥典專論（EP、BP、JP等）主要藥物代謝產(chǎn)物與參照藥對(duì)比（雜質(zhì)評(píng)價(jià)）藥理/毒理研究第55頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月二、原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立CDT格式資料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)模板檢查項(xiàng)目方法（列明方法的編號(hào)）放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分重金屬硫酸鹽熾灼殘?jiān)６确植季推渌康?6頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)1、原料藥分析方法含量測定雜質(zhì)/相關(guān)物質(zhì)殘留溶劑粒度分布多晶體無機(jī)離子等第57頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)2、制劑分析方法含量測定（API含量、防腐劑（如用到））含量均勻度雜質(zhì)/降解產(chǎn)物溶出度殘留溶劑第58頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)3、含量測定、雜質(zhì)及殘留溶劑分析方法開發(fā)使用USP專論方法；使用其它藥典（EP、BP、JP等方法）；原料藥廠家提供的檢驗(yàn)方法；開發(fā)企業(yè)內(nèi)部方法。分析方法的基本要求原理/應(yīng)用范圍儀器設(shè)備（儀器型號(hào)、檢測器種類、色譜柱品牌、填料）。第59頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)試劑、化學(xué)品及對(duì)照品溶液配制（稀釋液、緩沖液、流動(dòng)相、對(duì)照品和供試品溶液）詳細(xì)操作程序包括儀器參數(shù)的設(shè)置（流速、溫度、運(yùn)行時(shí)間、波長等）系統(tǒng)適用性試驗(yàn)及接受標(biāo)準(zhǔn)（拖尾因子、理論板數(shù)、分離度、相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差、相對(duì)保留時(shí)間、容量因子。）第60頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)進(jìn)樣序列計(jì)算公式（對(duì)雜質(zhì)檢測方法包括雜質(zhì)相對(duì)響應(yīng)因子及定量限）結(jié)果報(bào)告，并附典型色譜圖。HPLC含量測定及雜質(zhì)分析方法儀器設(shè)備：Agilent、Waters，etc.色譜柱選擇：C18、C8、Phenyl(苯基)、CN（氰基）、Chiral（手性）等。第61頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)洗脫模式：等度或梯度。流動(dòng)相組成及比率：乙腈/甲醇：水/緩沖液，等。是否用緩沖液或離子對(duì)試劑：酸、堿、或中性成分。緩沖劑、緩沖液pH、緩沖能力及離子強(qiáng)度的選擇檢測器及檢測波長的選擇（PDA200~400nm）流速、進(jìn)樣體積、柱溫。樣品溶劑（稀釋劑）的選擇第62頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)樣品溶液制備的振搖或超聲時(shí)間（1）HPLC含量測定方法用于原料藥及制劑常規(guī)放行及穩(wěn)定性研究API活性成分應(yīng)安全溶解或完全被溶劑萃取。API活性成分峰應(yīng)與雜質(zhì)包括降解產(chǎn)物的峰完全分離。API活性成分峰應(yīng)是純峰（不含任何雜質(zhì)或降解產(chǎn)物重疊峰）進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)來表明含量測定方法具有穩(wěn)定性指示能力。第63頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)原料藥峰的響應(yīng)值應(yīng)在檢測器線性范圍內(nèi)。盡可能選擇原料藥的最大吸收作為檢測波長。原料藥出峰的保留時(shí)間通?？刂圃?0min之內(nèi)。低成本、易操作、使用便捷。（2）HPLC雜質(zhì)測定方法用于原料藥及制劑放行及穩(wěn)定性研究API活性成分應(yīng)容易并完全溶解或完全被樣品試劑萃取。第64頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)API活性成分出峰時(shí)間通?？刂圃?0min左右。任何雜質(zhì)峰/降解物峰應(yīng)與溶劑峰分離（晚于死體積洗脫）。所有雜質(zhì)包括降解產(chǎn)物應(yīng)完全從色譜柱中洗脫（檢查后期洗脫峰）進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)來表明雜質(zhì)測定方法具有穩(wěn)定性指示能力。所有雜質(zhì)峰/降解物峰之間應(yīng)相互分離并與API活性成分峰能完全解析（無任何雜質(zhì)或降解物峰“隱藏”）。第65頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)所選波長應(yīng)能檢測所有已知和未知雜質(zhì)，包括降解產(chǎn)物。應(yīng)有足夠的靈敏度能對(duì)低于或等于報(bào)告限度的所有雜質(zhì)包括降解產(chǎn)物檢測并正確定量。低成本、易操作、使用便捷。（3）氣相色譜或頂空-氣相色譜殘留溶劑分析方法氣相色譜儀：Agilent、PE、Thermo，etc.氣相色譜柱：DB-Wax、DB-624、DB-1、Capillary&packed,etc.第66頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)柱長、內(nèi)徑、膜厚度洗脫模式：恒溫或溫度梯度。載氣：氮?dú)饣蚝?。檢測器：FID氫火焰離子檢測器（氫氣、空氣、尾吹氣）或其它檢測器。（ECD、TCD、NPD等）分流/不分流進(jìn)樣模式（流速、分流比）液體直接進(jìn)樣或頂空自動(dòng)進(jìn)樣器氣體進(jìn)樣（加熱、振搖以及平衡時(shí)間）第67頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)總運(yùn)行時(shí)間/GC循環(huán)時(shí)間外標(biāo)/內(nèi)標(biāo)法所有被分析的成分應(yīng)該具揮發(fā)性（有機(jī)揮發(fā)雜質(zhì)可按殘留溶劑控制）原料藥盡可能在樣品溶劑中完全溶解（至少在高溫下）。被分析的殘留溶劑應(yīng)不受樣品溶劑的干擾。所有被分析的殘留溶劑都應(yīng)該能檢測到并能相互分離第68頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月三、原料藥及制劑分析方法的研發(fā)以及不受樣品溶劑或內(nèi)標(biāo)溶劑的干擾（如用內(nèi)標(biāo)法）。如采用內(nèi)標(biāo)法，內(nèi)標(biāo)溶劑應(yīng)選擇具穩(wěn)定性好并和被分析的殘留溶劑性能相似。第69頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月四、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證1、方法驗(yàn)證定義：分析方法驗(yàn)證就是證明分析方法適用于其擬定用途（得到一致、可告和準(zhǔn)確結(jié)果）的過程。ICHQ2（R1）：ValidationofAnalyticalProcedures;TextandMethodologyFDAGuidanceforIndustry:AnalyticalProceduresandMethodsValidationUSP<1225>:ValidationofCompendialProceduresUSP<1226>:VerificationofCompendialProcedures第70頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月四、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證

檢驗(yàn)項(xiàng)目和驗(yàn)證內(nèi)容項(xiàng)目內(nèi)容鑒別雜質(zhì)測定含量測定及溶出量測定定量限度準(zhǔn)確度－+－+精密度－－－+重復(fù)性－+－+中間精密度－+①－+①專屬性②＋＋＋＋檢測限－－③＋－定量限－＋－－線性－＋－＋范圍－＋－＋耐用性＋＋＋＋第71頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月四、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證2、內(nèi)部研制分析方法開發(fā)和驗(yàn)證流程基于預(yù)設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，研制內(nèi)部分析方法。編寫及審核分析方法草案試驗(yàn)并完善強(qiáng)制降解試驗(yàn)條件標(biāo)準(zhǔn)品準(zhǔn)備包括雜質(zhì)對(duì)照品基于設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，編寫及審核方法預(yù)驗(yàn)證方案。進(jìn)行方法預(yù)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)并完善方法驗(yàn)證參數(shù)及接受標(biāo)準(zhǔn)。第72頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月四、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證編寫、審核及批準(zhǔn)最終方法驗(yàn)證方案。按已批準(zhǔn)的方法驗(yàn)證方案，進(jìn)行方法驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。編寫及遞交完整的相關(guān)色譜圖在內(nèi)的方法驗(yàn)證報(bào)告。完善、審核、批準(zhǔn)及放行最終的分析測試方法。第73頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月四、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證3、方法驗(yàn)證舉例（1）HPLC方法測定有關(guān)物質(zhì)耐用性HPLC參數(shù)變化：流動(dòng)相：有機(jī)相與水相比例±10%。pH：±0.2。柱溫：±5℃。流速：±0.2ml/min。接受標(biāo)準(zhǔn)：符合系統(tǒng)適用性要求。第74頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月四、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證樣品處理：超聲時(shí)間：±5min。萃取溶劑量：±10%。過濾：1、2、3、4、5ml。接受標(biāo)準(zhǔn)：樣品峰面積變化≤2%。對(duì)照、樣品溶液穩(wěn)定性：0、1、2、4、8h或更長。接受標(biāo)準(zhǔn)：每個(gè)雜質(zhì)偏差≤10%，總雜質(zhì)偏差≤15%。第75頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月四、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證重復(fù)性：對(duì)照品混合溶液：進(jìn)樣6針。接受標(biāo)準(zhǔn)：每個(gè)成分相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD≤5%。線性：接受標(biāo)準(zhǔn)：R平方≥0.99，應(yīng)報(bào)告截距和斜率。中間精密度：接受標(biāo)準(zhǔn)：RSD≤10%。第76頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月四、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證（2）GC或HS-GC測定有機(jī)溶劑殘留

系統(tǒng)適用性：3~5針，計(jì)算T、N、R。對(duì)照品混合溶液：6針，每個(gè)溶劑RSD≤5.0%殘留溶劑定位：每個(gè)殘留溶劑、殘留溶劑混合對(duì)照品溶液；原料藥/制劑中摻入對(duì)照殘留溶劑。第77頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月四、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證線性：對(duì)照品混合溶液，不少于6個(gè)濃度，每個(gè)溶劑做線性回歸。每個(gè)溶劑接受標(biāo)準(zhǔn)：R平方≥0.99。報(bào)告截距和斜率。檢測限:S/N=3：1，報(bào)告每個(gè)溶劑。定量限：S/N=10：1，每個(gè)溶劑RSD≤10.0%。第78頁，課件共89頁，創(chuàng)作于2023年2月四、原料藥及制劑分析方法的驗(yàn)證準(zhǔn)確度/回收率：原料藥/制劑中摻入殘留溶劑對(duì)照品，濃度：3×LOQ，3×100%,3×150%。接受標(biāo)準(zhǔn)：每個(gè)溶劑回收率：80%~120%（LOQ可適當(dāng)放寬），報(bào)告RSD。精密度：原料藥/制劑中摻入殘留溶劑對(duì)照品（6×100%），原料藥/制劑樣品作為空白。接受標(biāo)準(zhǔn)：每個(gè)溶劑回收率RSD≤10.0%。第7