藥理學(xué)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

藥理學(xué)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)1第1頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月2第十四章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)Pharmacodynamics第2頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月3一、藥理學(xué)（pharmacology）

研究藥物與生物體（organism）之間相互作用規(guī)律及其機(jī)制的學(xué)科。藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（pharmacodynamics）

（藥效學(xué)，PD）藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）

（藥動(dòng)學(xué)，PK）基本概念第3頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月4基本概念二、藥物（drug）

改變或查明機(jī)體的生理功能及病理狀態(tài)，用以防治、診斷疾病的物質(zhì)。（1）對象：人體、病原體。（2）來源：天然藥物：植物、動(dòng)物。

人工合成生物制品：干擾素、白介素。第4頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月5新藥的開發(fā)與研究第5頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月6新藥的開發(fā)與研究第6頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月7分期內(nèi)容受試者例數(shù)與要求Ⅰ初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)試驗(yàn)健康志愿者20~30Ⅱ隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)病人≥100Ⅲ擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)病人≥300例Ⅳ新藥上市后監(jiān)測病人>2000我國新藥臨床研究的內(nèi)容和要求第7頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月82015年全球十大藥物銷售榜第四節(jié)新藥的開發(fā)與研究第8頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月9什么是藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)？第9頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月10第10頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月11定義藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（pharmacodynamics;PD）：

研究藥物對機(jī)體的作用。在整體、系統(tǒng)、器官、細(xì)胞及分子水平上闡明藥物及其作用機(jī)制，對指導(dǎo)臨床合理選用藥物、合理理解并盡可能減少藥物毒副作用提供基礎(chǔ)理論依據(jù)。

第11頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月12第一節(jié)

藥物的基本作用

藥物作用藥理效應(yīng)

藥物作用兩重性

對癥治療對因治療不良反應(yīng)※第二節(jié)藥物的量效關(guān)系

量反應(yīng)質(zhì)反應(yīng)最小有效量極量半數(shù)有效量半數(shù)致死量效能效價(jià)強(qiáng)度治療指數(shù)△第三節(jié)藥物與受體

受體的概念和特性

激動(dòng)藥拮抗藥

受體類型及調(diào)節(jié)內(nèi)容提要第12頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月13藥物與受體藥物的量效關(guān)系藥物的基本作用提綱第13頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月14藥物作用與藥理效應(yīng)第14頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月15特異性與選擇性第15頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月16治療效果對因治療etiologicaltreatment對癥治療symptomatictreatment急則治其標(biāo)，緩則治其本標(biāo)本兼治第16頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月17不良反應(yīng)（adversereaction）

副反應(yīng)（sidereaction）

由于藥物的選擇性低，藥物效應(yīng)涉及多個(gè)器官，當(dāng)某一效應(yīng)用作治療目的時(shí)，其他效應(yīng)就成為副反應(yīng)特點(diǎn)：無法避免，作用輕微，可以預(yù)料舉例：阿托品第17頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月18毒性反應(yīng)

(toxicreaction):劑量過大或藥物在體內(nèi)蓄積過多時(shí)發(fā)生的危害性反應(yīng)特點(diǎn)：后果嚴(yán)重，可以避免，可以預(yù)料急性毒性反應(yīng)：循環(huán)/呼吸/神經(jīng)系統(tǒng)

慢性毒性反應(yīng)：內(nèi)臟，致癌/致畸/致突變不良反應(yīng)（adversereaction）

第18頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月19后遺效應(yīng):停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)（巴比妥類）停藥反應(yīng)：突然停藥后原有疾病加劇，反跳（可樂定）特異質(zhì)反應(yīng)：少數(shù)特異體質(zhì)病人對某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)的嚴(yán)重程度與劑量成正比不良反應(yīng)（adverseeffect）

第19頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月20變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)特點(diǎn)：常見于過敏體質(zhì)患者，與藥物原有效應(yīng)無關(guān)，藥理性拮抗藥解救無效，嚴(yán)重程度差異大臨床上常用皮膚過敏試驗(yàn)來檢測不良反應(yīng)（adverseeffect）

第20頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月21藥物的作用機(jī)制藥物的量效關(guān)系藥物的基本作用提綱第21頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月22一、量-效關(guān)系劑量-效應(yīng)關(guān)系dose-effectrelationship量效曲線

dose-responsecurve量反應(yīng)(gradedresponse):效應(yīng)的強(qiáng)弱呈連續(xù)增減的變化，可用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示第22頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月23最小有效量（minimaleffectivedose）最大效應(yīng)（maximaleffect,Emax）半數(shù)最大效應(yīng)濃度（concentrationfor50%ofmaximaleffect,EC50）效價(jià)強(qiáng)度（potency）效能（efficacy）二、量效曲線中的特定位點(diǎn)E(%)100500logCEmax=efficacypotency50%EmaxlogEC50slopecmin第23頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月24三、效價(jià)強(qiáng)度和效能的比較A：環(huán)戊噻嗪B:氫氯噻嗪C：呋塞米D：氯噻嗪效價(jià)強(qiáng)度:氫氯噻嗪>呋塞米效能:呋塞米>氫氯噻嗪第24頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月25四、質(zhì)反應(yīng)藥理效應(yīng)不是隨著藥物劑量或濃度的增減呈連續(xù)性變化，而是表現(xiàn)為反應(yīng)性質(zhì)的變化生存死亡第25頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月26五、質(zhì)反應(yīng)量效曲線特定位點(diǎn)半數(shù)有效量（medianeffectivedose,ED50）半數(shù)致死量（medianlethaldose,LD50）第26頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月27六、劑量概念第27頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月28七、藥物的安全性評價(jià)治療指數(shù)(therapeuticindex):TI=LD50/ED50安全范圍(marginofsafety):ED95~LD5間距可靠安全系數(shù)(certainsafetyfactor):CSF=LD1/ED99第28頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月29藥物與受體藥物的量效關(guān)系藥物的基本作用提綱第29頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月30定義受體（receptor）

一類介導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，能識別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。第30頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月31受體的特性特異性（specificity）：一種特定的配體只與其特定的受體結(jié)合而產(chǎn)生特定的效應(yīng)靈敏性（sensitivity）：低濃度飽和性（saturability）：劑量反應(yīng)曲線，競爭現(xiàn)象可逆性（reversibility）：非共價(jià)鍵（氫鍵/離子鍵/范德華力）結(jié)合，可以解離多樣性（multiple-variation）：不同細(xì)胞、不同效應(yīng)第31頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月32受體與藥物的相互作用占領(lǐng)學(xué)說親和力(affinity)：KD

平衡解離常數(shù)藥物與受體親和力指數(shù)：pD2

pD2=-logKDpD2值越大，親和力越強(qiáng)

第32頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月33E=[DR]Emax[RT]內(nèi)在活性(intrinsicactivity)：0≤

≤1藥物與受體的親和力及其內(nèi)在活性對量效曲線的影響受體與藥物的相互作用第33頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月34作用于受體的藥物分類第34頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月35

激動(dòng)藥(agonist)

>0

完全激動(dòng)藥(fullagonist）：=1

部分激動(dòng)藥(partialagonist）：<1

拮抗藥(antagonist）=0

競爭性拮抗藥（competitiveantagonist）:

拮抗參數(shù):pA2

非競爭性拮抗藥（noncompetitiveantagonist）

作用于受體的藥物分類第35頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月36E(%)lg[D]a：完全激動(dòng)藥；b、c:部分激動(dòng)藥競爭性拮抗藥和激動(dòng)藥合用非競爭性拮抗藥與激動(dòng)藥合用

第36頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月37第37頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月38第38頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月39G-蛋白偶聯(lián)受體配體門控離子通道受體酪氨酸激酶受體細(xì)胞內(nèi)受體其他酶類受體受體的類型第39頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月40

受體脫敏(receptordesensitization)長期使用激動(dòng)劑，受體敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。

特異性脫敏

非特異性脫敏下調(diào)(downregulation)

只涉及受體密度降低

受體的調(diào)節(jié)第40頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月41受體增敏(receptorhypersensitization)

長期使用拮抗劑或激動(dòng)劑水平低于正常，受

體敏感性或反應(yīng)性增強(qiáng)的現(xiàn)象

上調(diào)(upregulation)

只涉及受體密度增大長期使用受體拮抗藥普萘洛爾突然停藥，可致“反跳”現(xiàn)象受體的調(diào)節(jié)第41頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月42要點(diǎn)第一節(jié)

藥物的基本作用

藥物作用藥理效應(yīng)

藥物作用兩重性

對癥治療對因治療不良反應(yīng)※第二節(jié)藥物的量效關(guān)系

量反應(yīng)質(zhì)反應(yīng)最小有效量極量半數(shù)有效量半數(shù)致死量效能效價(jià)強(qiáng)度治療指數(shù)△第三節(jié)藥物與受體

受體的概念和特性

激動(dòng)藥拮抗藥

受體類型及調(diào)節(jié)第42頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月431、幾種藥物相比較時(shí)，藥物的LD50越大，則其A、毒性越大B、毒性越小C、安全性越小D、安全性越大E、治療指數(shù)越高【正確答案】B【答案解析】

質(zhì)反應(yīng)中藥物的LD50引起半數(shù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的劑量稱半數(shù)致死量。其數(shù)值越大證明毒性越小。第43頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月442、下列關(guān)于競爭性拮抗藥的敘述錯(cuò)誤的是A、與激動(dòng)藥的作用受體相同B、可使激動(dòng)藥量效曲線右移C、不影響激動(dòng)藥的量效曲線的最大效應(yīng)D、不影響藥物的效能E、能與受體發(fā)生不可逆的結(jié)合【正確答案】E【答案解析】

競爭性拮抗劑與受體形成可逆性的結(jié)合，而阻止了激動(dòng)藥與受體的正常結(jié)合，競爭性拮抗藥存在時(shí)，可以減少激動(dòng)藥與受體的結(jié)合，使激動(dòng)藥需要更大的劑量才能達(dá)到原有效應(yīng)。所以，整體的量效曲線會右移。第44頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月453、患者，男性，60歲，患充血性心力衰竭，采用利尿藥治療。藥物A和B具有相同的利尿機(jī)制。5mg藥物A與500mg藥物B能夠產(chǎn)生相同的利尿強(qiáng)度，這提