新編藥物代謝動力學培訓課件

學習內(nèi)容與要求一、理解藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運二、掌握藥物的體內(nèi)過程三、掌握藥物的消除方式四、理解體內(nèi)藥物的藥量－時間關系五、掌握藥動學的基本參數(shù)1新編藥物代謝動力學7/23/2023第一節(jié)：藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運

一、藥物通過細胞膜的方式

簡單擴散濾過載體轉(zhuǎn)運膜動轉(zhuǎn)運2新編藥物代謝動力學7/23/2023

3

簡單擴散載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散看圖思考3新編藥物代謝動力學7/23/2023

1.濾過

水溶性小分子藥物通過細胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響，稱水溶性擴散為被動轉(zhuǎn)運方式腸黏膜上皮細胞及其它大多數(shù)細胞膜孔道4～8?（=1010m），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量>100Da者即不能通過。4新編藥物代謝動力學7/23/20232.簡單擴散

脂溶擴散，脂溶性藥物可溶于細胞膜的脂質(zhì)層，順濃度差通過細胞膜影響簡單擴散的因素：2.1膜兩側(cè)的濃度差。濃度差越大，轉(zhuǎn)運速度越快，當兩側(cè)濃度差為零時，簡單擴散就停止。2.2藥物的脂溶性。由于細胞膜是液態(tài)脂質(zhì)結構，脂溶性大的藥物就容易通過膜。2.3藥物的解離度2.4體液的PH值5新編藥物代謝動力學7/23/2023臨床應用的藥物多屬于弱酸性或弱堿性藥物，它們在不同pH值的溶液中的解離狀態(tài)不同。藥物的pKa值和所在環(huán)境的PH值可用Handerson-Hasselbalch公式計算。pKa是弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時溶液的pH，是解離常數(shù)Ka的負對數(shù)，表示酸的強弱，其值越小酸性越強。6新編藥物代謝動力學7/23/2023弱酸性藥物在酸性環(huán)境中，解離少，吸收多，排泄少；而在堿性環(huán)境中，解離度大，吸收少，排泄多。藥物總是以分子狀態(tài)轉(zhuǎn)運，以離子狀態(tài)在作用部位顯效。臨床意義:弱酸性藥物中毒時,堿化體液和尿液是急救措施之一。哺乳期婦女服用弱堿性藥物(如嗎啡)易從血液進入偏酸性的乳汁中,故不宜服用,以免引起乳兒中毒。7新編藥物代謝動力學7/23/2023Handerson-Hasselbalch公式

8新編藥物代謝動力學7/23/2023藥物的pKa值：由公式可見，當溶液中藥物的離子型與非離子型的濃度相等時，pH=pKa，即藥物的pKa值是該藥50%為離子型時所在溶液的pH值。溶液pH值改變與藥物的解離度改變呈指數(shù)關系。pH值每增減１就可以使弱酸性或弱堿性藥物的解離度改變10倍，從而影響其跨膜轉(zhuǎn)運。

藥物的理化性質(zhì)決定其固定的pKa值。9新編藥物代謝動力學7/23/20233.載體轉(zhuǎn)運1.主動轉(zhuǎn)運（上山轉(zhuǎn)運）特點：（1）藥物逆濃度差轉(zhuǎn)運（2）耗能（3）需要載體參與（4）有飽和現(xiàn)象及競爭性抑制2.易化轉(zhuǎn)運特點：（1）藥物順濃度差轉(zhuǎn)運（2）不耗能（3）需要載體參與10新編藥物代謝動力學7/23/20234.膜動轉(zhuǎn)運指大分子物質(zhì)通過膜的運動而轉(zhuǎn)運，包括胞飲和胞吐。11新編藥物代謝動力學7/23/2023藥物在與其自身酸堿性相反的環(huán)境中,解離度,極性,脂溶性,不易跨膜;

藥物在與其自身酸堿性相同的環(huán)境中,解離度,極性,脂溶性,易跨膜。藥物總是以分子狀態(tài)轉(zhuǎn)運，以離子狀態(tài)在作用部位顯效。12新編藥物代謝動力學7/23/2023

13

體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的動力學規(guī)律

藥物體內(nèi)處置(Disposition)

吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)

第二節(jié)、藥物的體內(nèi)過程13新編藥物代謝動力學7/23/202314新編藥物代謝動力學7/23/2023一、吸收（absorption）藥物自給藥部位進入血液循環(huán)的過程1.吸收方式（1）消化道吸收大多數(shù)藥物在胃腸道內(nèi)以簡單擴散方式通過胃腸道粘膜被吸收?？诜?peros)是最常用的給藥途徑。如片劑、膠囊劑、溶液劑等小腸粘膜特點：①簡便、經(jīng)濟、安全；

②吸收慢、不規(guī)則；③不適用與昏迷、嘔吐及急重癥患者；④不適用于易被消化液破壞的藥物。15新編藥物代謝動力學7/23/2023首關消除

口服藥物經(jīng)胃腸黏膜吸收后，首先經(jīng)門靜脈進入肝臟，當通過腸黏膜及肝臟時部分藥物可被代謝滅活，使進入體循環(huán)的藥量減少、藥效降低的現(xiàn)象。意義：首關消除強的藥物應加大給藥劑量，或改用其他給藥途徑，以避免療效降低。如硝酸甘油舌下給藥，水合氯醛直腸給藥，利多卡因以靜脈注射給藥等。16新編藥物代謝動力學7/23/2023

17

代謝

代謝糞

體循環(huán)腸壁

吸收過程是藥物從用藥部位進入體內(nèi)檢測部位

門靜脈

首過消除(Firstpasseliminaiton)

17新編藥物代謝動力學7/23/2023（2）注射部位的吸收

靜脈注射(intravenousinjection,iv)

靜脈滴注(intravenousinfusion,ivindrop)

肌內(nèi)注射(intramuscularinjection,im)

皮下注射(subcutaneousinjection,sc)（3）呼吸道吸收

小分子脂溶性、揮發(fā)性的液體或氣體藥物經(jīng)吸入后，可從鼻黏膜、支氣管或肺泡吸收。例如吸入性全麻藥，異丙腎上腺素氣霧劑用于治療支氣管哮喘。（4）皮膚吸收藥物+賦形劑：敷在皮膚上，藥物溶出后可進入表皮藥物+促皮吸收劑：經(jīng)皮給藥可達到局部或全身療效

例如：硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油貼皮劑18新編藥物代謝動力學7/23/20232.影響因素（1）給藥途徑

①不同給藥途徑，藥物的吸收差異吸收速度：吸入﹥肌注﹥皮注﹥舌下及直腸﹥口服﹥粘膜﹥皮膚吸收程度：吸入/肌注/皮注/舌下及直腸﹥口服﹥皮膚

19新編藥物代謝動力學7/23/2023（2）藥物的理化性質(zhì)分子愈小,脂溶性愈大,則越容易被吸收。（3）藥物的劑型不同劑型、給藥途徑不同，藥物的吸收速度不同。緩釋制劑控釋制劑（4）吸收環(huán)境

①局部吸收面積

②血液循環(huán)情況

③局部環(huán)境PH值

④胃腸功能狀態(tài)

20新編藥物代謝動力學7/23/2023二、分布（distribution）藥物從血液循環(huán)到達機體各個部位和組織的過程藥物的分布多數(shù)是不均勻的，同時又是處于動態(tài)平衡狀態(tài)，即隨著藥物吸收與排泄不斷地變化。藥物作用強度基本取決于藥物在作用部位的濃度。21新編藥物代謝動力學7/23/2023影響分布的因素1.血漿蛋白結合率：大多數(shù)藥物在血漿中均可與血漿蛋白不同程度地結合而形成結合型藥物，與游離型藥物同時存在于血液中，以一定的結合百分率達到平衡。(1)可逆性血漿游離藥物濃度降低，結合型藥物可釋放。(2)暫時失去活性結合型藥物難以到達作用部位。(3)不能通過細胞膜難以分布到組織中。(4)飽和性飽和時，游離藥物濃度驟升，效應增強或毒性增大。（5）競爭置換同時應用兩個結合于同一結合點的與血漿蛋白結合率都很高的藥物，可發(fā)生競爭性置換現(xiàn)象，使游離藥物濃度增加。22新編藥物代謝動力學7/23/2023①當藥物結合達到飽和后，繼續(xù)增加藥量，游離

型藥物濃度增升高，會使藥效增強甚至出現(xiàn)毒

性反應；②同時使用兩種以上的藥物時，可發(fā)生競爭性置

換，使結合能力較弱的藥物被置換下來，其游

離型增加，使藥效增強甚至出現(xiàn)毒性反應。

如同時口服抗凝藥雙香豆素及解熱鎮(zhèn)痛藥保泰

松時，雙香豆素被置換下來，使抗凝效果增強

甚至出血；③當血液血漿蛋白過少（慢性腎炎、肝硬化）或

變質(zhì)（尿毒癥），使可與藥物結合的血漿蛋白

下降，也容易發(fā)生藥物作用增強和中毒現(xiàn)象。臨床意義：23新編藥物代謝動力學7/23/20232．器官血流量：決定分布速率;有些藥物有再分布現(xiàn)象。3．藥物與組織親合力：決定分布的多少;有些藥物與某些組織細胞成分具有特殊的親和力，如碘主要集中在甲狀腺。如碘主要集中在甲狀腺，因此可用131I診斷和治療甲狀腺功能亢進；四環(huán)素和鈣絡合沉積于骨骼和牙齒，影響兒童骨骼發(fā)育及形成四環(huán)素牙等；4．體液的pH和藥物的理化性質(zhì)：改變血液等體液的pH可影響藥物的解離度，從而改變?nèi)跛嵝院腿鯄A性藥物的細胞內(nèi)外分布。如：弱酸性藥物（巴比妥類）中毒時，可用碳酸氫鈉堿化血液和尿液，使巴比妥類藥物從腦組織細胞向血液轉(zhuǎn)移，同時使腎小管的重吸收減少，加快藥物的排出。24新編藥物代謝動力學7/23/20235．體內(nèi)屏障（1）血腦屏障(blood-brainbarrier)：大分子及脂溶性低的藥物難以通過血腦屏障到達腦內(nèi)，僅脂溶性高、分子量較小的藥物可以穿透；但是腦內(nèi)炎癥時血腦屏障通透性增高?；前粪奏槭裁纯芍委熁撔阅X脊髓膜炎（2）胎盤屏障(placentalbarrier)：對藥物轉(zhuǎn)運并無屏障作用。孕婦用藥應當謹慎。（3）血眼屏障（blood-eyebarrie）全身給藥時藥物不能在眼內(nèi)達到有效濃度，采取局部滴眼或眼周邊給藥可提高眼內(nèi)有效濃度。25新編藥物代謝動力學7/23/2023三、代謝(metabolism)藥物在體內(nèi)發(fā)生化學結構和生物活性的改變，又稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。1．藥物代謝的作用大多數(shù)藥物：失活

少部分藥物：活化或毒性增加活性：可的松(無活性)氫化可的松(有活性)；毒性：非那西丁對氨基苯乙醚(毒性)。26新編藥物代謝動力學7/23/20232．藥物代謝部位：肝臟是最主要的藥物代謝器官，腸、腎、肺、血漿等。3．藥物代謝步驟I相（第一步驟）：氧化，還原，水解。II相（第二步驟）：結合。在I相代謝產(chǎn)物（或藥物原形）上結合葡萄糖醛酸、乙酸或硫酸，形成極性高、水溶性大的產(chǎn)物，再經(jīng)由腎臟排出。27新編藥物代謝動力學7/23/20234.藥物代謝酶系專一性酶:特異性酶,特定的化學結構基團非專一性酶:非特異性酶肝臟微粒體混合功能氧化酶系,簡稱肝藥酶;存在于肝細胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的細胞色素P450（CYP450）酶系，是肝內(nèi)促進藥物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，簡稱肝藥酶(cytochromeP450,CYP450)參與內(nèi)源性物質(zhì)和外源性物質(zhì)的代謝.28新編藥物代謝動力學7/23/20235．藥物代謝酶的誘導與抑制(1)酶誘導：某些藥物增強藥物代謝酶活性或增加肝藥酶的生成，如巴比妥類、利福平、苯妥英鈉、卡馬西平等。有些藥物還可增強酶活性而加快自身代謝，稱為自身誘導。(2)酶抑制：某些藥物減弱藥物代謝酶活性或減少肝藥酶的生成，如氯霉素、保泰松、胺碘酮、西咪替丁、異煙肼等。29新編藥物代謝動力學7/23/2023四、排泄(excretion)藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官或分泌器官，從體內(nèi)排出到體外的轉(zhuǎn)運過程。大多數(shù)藥物經(jīng)腎臟，部分藥物經(jīng)由膽道。某些藥亦可從呼吸器官、汗腺、唾液腺和乳腺等排泄。30新編藥物代謝動力學7/23/20231.腎臟排泄

(1)腎小球濾過

(2)近曲小管分泌：以主動方式將藥物自血漿分泌入腎小管內(nèi)。有分泌陰離子（酸性藥物離子）和陽離子（堿性藥物離子）兩種非特異機制，經(jīng)同一機制分泌的藥物可競爭轉(zhuǎn)運載體而發(fā)生競爭性抑制。

(3)腎小管重吸收影響因素

(1)腎功能

(2)尿液PH值31新編藥物代謝動力學7/23/20232.膽汁排泄肝腸循環(huán)：一些藥物從肝臟經(jīng)膽道排泄進入腸道，可以重新吸收回到肝臟。3.腸道排泄經(jīng)腸黏膜分泌而排泄是某些藥物排泄的主要途徑.4.其他途徑排泄

肺、乳汁、唾液等。

32新編藥物代謝動力學7/23/2023第三節(jié)：房室模型定量分析藥物在體內(nèi)動態(tài)變化規(guī)律的數(shù)學模型.一室模型：假定機體由一個房室組成；藥物進入體循環(huán)后，即刻均勻的分布至機體全身各體液和組織，迅速達到動態(tài)平衡。二室模型：假定機體有兩個房室組成，即中央室(血漿、血流豐富的器官）和周邊室(血流量少的器官)。給藥后藥物首先分布到中央室，然后由中央室進入周邊室，并達到動態(tài)平衡。

33新編藥物代謝動力學7/23/2023第四節(jié)：藥動消除動力學1.消除：藥物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化或排泄，血藥濃度逐漸減少的過程稱之為消除(elimination)。按消除速率與血藥濃度之間的關系分兩類：恒量消除（零級消除動力學）恒比消除（一級消除動力學）34新編藥物代謝動力學7/23/20231.1一級消除體內(nèi)藥物在單位時間內(nèi)以恒定的百分率消除（恒比消除）。其血漿對數(shù)濃度-時間曲線（logC-t曲線）為直線。大多數(shù)藥物在治療劑量給藥時，按照一級動力學規(guī)律消除，其半衰期（t1/2）是一個常數(shù)，藥物的消除速度與血藥初始濃度(C0)無關。35新編藥物代謝動力學7/23/20231.2.零級消除體內(nèi)藥物在單位時間內(nèi)以恒定的量消除（恒量消除或恒速消除）。當血藥濃度過高(即體內(nèi)藥量過多)時，已經(jīng)超過機體的消除能力，機體只能按照最大消除能力在單位時間內(nèi)以恒定的量消除。藥物按零級動力學消除時，t1/2不是一個常數(shù)，藥物的消除速度與血藥初始濃度(C0)有關。其血漿濃度-時間曲線（C-t曲線）為直線，但對數(shù)濃度-時間曲線（logC-t曲線）不呈直線。36新編藥物代謝動力學7/23/20231.3.非線性動力學（混合性消除）一些藥物（如苯妥英、水楊酸、乙醇等）表現(xiàn)為混合動力學，即在低濃度或小劑量時，按一級動力學規(guī)律消除；達到一定高濃度或大劑量時，按零級動力學規(guī)律消除，其血漿對數(shù)濃度-時間曲線（logC-t曲線）或血漿濃度-時間曲線（C-t曲線）都不呈直線，故稱為非線性消除動力學（non-lineareliminationkinetics）。非線性動力學的判斷，依據(jù)給予3個劑量后，其t1/2是否相同。37新編藥物代謝動力學7/23/2023時量關系(time-concentrationrelationship)是指血漿藥物濃度(Ｃ)隨時間(t)的改變而發(fā)生變化的規(guī)律。時量曲線下面積(areaunderthetime-concentrationcurve，AUC)與吸收進入體循環(huán)的藥量呈正比。反映進入體循環(huán)的相對量。AUC是血藥濃度隨時間變化的積分值。單位是μg/(ml.h)第五節(jié)：體內(nèi)藥物的時量曲線38新編藥物代謝動力學7/23/2023一、單次給藥0204060801001200246810Time(min)Plasmaaspirinconcentration(mg/L)CmaxTmax單次靜脈注射單次口服第五節(jié)：體內(nèi)藥物的時量曲線39新編藥物代謝動力學7/23/2023hrsAUCAreaundercurve峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時吸收和消除達平衡曲線下面積（AUC）單位：ngh/mL反映藥物體內(nèi)總量達峰時間（Tmax）給藥后達峰濃度的時間,多為2（1-3）hrs40新編藥物代謝動力學7/23/2023峰濃度達峰時間潛伏期持續(xù)期殘留期濃度時間最小有效濃度最小中毒濃度吸收分布相平衡相消除相安全范圍血管外給時-量曲線曲線下面積41新編藥物代謝動力學7/23/2023tC肌內(nèi)注射皮下注射口服靜脈注射峰值濃度

↑↑↑

達峰時間42新編藥物代謝動力學7/23/2023二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃穩(wěn)態(tài)血藥濃度或穩(wěn)態(tài)濃度（steady-state

concentration,Css），也稱坪水平（plateaulevel），多次給藥后，在給藥間隔內(nèi)藥物的消除量等于給藥劑量，達到平衡，此時的血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度。Css=1.44Dm×t1/2Vd×τ43新編藥物代謝動力學7/23/202344新編藥物代謝動力學7/23/2023病情危重時，第一次給藥后希望很快達到穩(wěn)態(tài)濃度，可給予負荷劑量：DL＝1.44×t1/2×RA

DL為負荷劑量，RA為給藥速度。將第一個t1/2內(nèi)靜脈滴注劑量的1.44倍在靜脈滴注開始時一次推注靜脈內(nèi)可立即達到并維持Css。DL＝Dm/(1－e－0.693)＝Dm/0.5＝2Dm每隔一個t1/2給一次藥時，采用首劑加倍劑量的負荷量，可使血藥濃度迅速達到Css。45新編藥物代謝動力學7/23/2023第六節(jié)：藥物代謝動力學的重要參數(shù)

1消除半衰期（halflife,t1/2）一般指血漿藥物濃度下降一半所需要的時間一級動力學消除的藥物的t1/2

t1/2是常數(shù)（恒定的數(shù)值）(2)零級動力學消除的藥物的t1/2

零級動力學消除的藥物血漿半衰期和血漿初始濃度成正比，即劑量越大，t1/2越長。

t1/2不是常數(shù)（隨劑量而改變）46新編藥物代謝動力學7/23/20232.清除率總體清除率（totalbodyclearance,TBCL）又稱血漿清除率（plasmaclearance，CL），指體內(nèi)諸消除器官在單位時間內(nèi)清除藥物的血漿容積。公式：TBCL=Vd·k或TBCL=A/AUC47新編藥物代謝動力學7/23/20233.表關分布容積表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution,Vd）定義：指體內(nèi)藥物總量待平衡后，按測得的血漿藥物濃度計算所需的體液總?cè)莘e。Vd可用L/kg體重表示。公式：Vd=A/C,A是體內(nèi)藥量,C是血漿藥物濃度。意義：Vd是一個假想的容積，它不代表體內(nèi)具體的生理性容積。從Vd可以反映藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結合程度。48新編藥物代謝動力學7/23/2023表觀分布容積主要意義：

Vd是一個假想的容積，它不代表體內(nèi)具體的生理性容積。

（1）計算產(chǎn)生期望藥物血漿濃度所需要的給藥劑量；（2）估計藥物的分布范圍。

Vd≈4L

表示藥物大部分分布于血漿

Vd≈14L

表示藥物分布于細胞外液

Vd>41L

表示藥物分布于組織器官

Vd>100L

表示藥物集中分布至某個組織器官或大范圍組織內(nèi)49新編藥物代謝動力學7/23/2023生物利用度：非血管給藥時，藥物吸收進入血液循環(huán)的藥量占所給總藥量的百分率。

F=A/D×100%A進入體循環(huán)的藥量；D實際給藥總量

F絕對=AUC血管外給藥

/AUC靜脈給藥

×100%

F相對＝AUC受試制劑／AUC標準制劑×100%評價藥物吸收率藥物制劑質(zhì)量或生物等效性的指標.4.生物利用度（bioavailability，F(xiàn)）

50新編藥物代謝動力學7/23/2023⑴絕對生物利用度

某一藥物經(jīng)某一血管外途徑給藥的AUC與其靜脈給藥的AUC的比值,是評價藥物制劑質(zhì)量的一個重要指標。

F絕對=AUC血管外給藥

/AUC靜脈給藥

×100%

意義:

用于評價同一種藥物不同途徑給藥的吸收程度.51新編藥物代謝動力學7/23/2023絕對生物利用度的計算52新編藥物代謝動力學7/23/2023⑵

相對生物利用度

是指某一種藥物制劑的AUC與相同給藥途徑的標準制劑AUC比較。可以用于評價受試制劑與標準制劑的生物等效性。

F＝AUC受試制劑／AUC標準制劑×100%用于:同一種藥的不同劑型同一藥廠生產(chǎn)的同一品種的不同