二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑的研究進(jìn)展與臨床應(yīng)用

二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑的研究進(jìn)展與臨床應(yīng)用1971年，藥理學(xué)家Fieckensfein發(fā)現(xiàn)血管擴(kuò)張藥普尼拉明（心可定）和維拉帕米（異搏定）的冠脈舒張作用和對(duì)心臟的負(fù)性肌力作用，并證實(shí)其作用機(jī)制是抑制Ca2+經(jīng)電壓調(diào)控的鈣離子通道（VOC）內(nèi)流，且這一作用可被增加細(xì)胞外Ca2+濃度而翻轉(zhuǎn)，故將這一類(lèi)藥物命名為鈣通道阻滯劑（CalciumChannelBlocker）,又稱(chēng)鈣拮抗劑（CalciumAntagonist）。鈣拮抗劑問(wèn)世30余年來(lái)，發(fā)展十分迅速，藥物品種已從最初的三種原始型藥物（維拉帕米、硝苯地平和地爾硫卓）擴(kuò)展成種類(lèi)繁多的40余種藥物，成為治療心、腦血管疾病藥物的大家族。1987年世界衛(wèi)生組織（WHO）將鈣拮抗劑分類(lèi)為二氫吡啶組（1,4DHP）和非二氫吡啶組；1990年國(guó)際高血壓聯(lián)盟（ISH）和WHO推薦鈣拮抗劑為5個(gè)一線(xiàn)降壓藥物之一；依據(jù)中國(guó)高血壓聯(lián)盟的統(tǒng)計(jì)，目前我國(guó)接受高血壓藥物治療患者中約50%在使用鈣拮抗劑。其中DHP在化學(xué)結(jié)構(gòu)上有較大的改造余地，作用研究進(jìn)展突出，引進(jìn)品種眾多，市場(chǎng)前景廣闊，其代表藥物硝苯地平、尼莫地平在1992?2000年世界暢銷(xiāo)藥品排序分列第2、5位，在臨床應(yīng)用上也日趨廣泛，對(duì)心、腦血管疾患和非血管疾病上均顯示了良好的療效，是近年來(lái)發(fā)展十分活躍的領(lǐng)域，其進(jìn)展趨勢(shì)詳見(jiàn)表1：鈣通道為鑲嵌在細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層中的蛋白小孔，它選擇性地允許Ca2+及其他少數(shù)二價(jià)陽(yáng)離子如Ba2+、Sr2+通過(guò)。鈣通道除開(kāi)放時(shí)所需的去極化程度較高外，還受神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控，故分為電壓依賴(lài)型通道（PDC）、電壓調(diào)控型通道（VOC）和受體激動(dòng)型通道（ROC）。近年研究發(fā)現(xiàn)：DHP鈣拮抗劑主要的作用部位在鈣通道外側(cè)的膜孔蛋白（雙氫吡啶類(lèi)點(diǎn)位）和RDC的L型（雙氫吡啶類(lèi)敏感型），使鈣通道免被激活或閘門(mén)不能打開(kāi)，使開(kāi)放的鈣通道數(shù)目減少，而相應(yīng)在心臟、腎臟、血管、平滑肌等表現(xiàn)出鈣拮抗效應(yīng)。1.1DHP的藥效學(xué)進(jìn)展（1）降低心臟負(fù)擔(dān)和心肌代謝DHP阻滯Ca2+經(jīng)鈣通道內(nèi)流，使心肌胞漿內(nèi)的游離的Ca2+濃度降低，心肌收縮力相應(yīng)減弱，使心臟作功減少，心肌耗氧相應(yīng)降低；此外由于擴(kuò)張血管和降低血壓也使心臟回流減少，后負(fù)荷減輕，在總體上降低心肌代謝。DHP還抑制竇房結(jié)電位的發(fā)放頻率、振幅和傳導(dǎo)速度，減慢心率，在離體心臟標(biāo)本上其減慢房室傳導(dǎo)的作用最強(qiáng)，但在整體上則由于用量小和交感反射而使心率及房室傳導(dǎo)加快。（2）松弛血管、支氣管和膽道平滑肌，近年研究證實(shí)，DHP可使血管平滑肌舒張，對(duì)由5－羥色胺、去甲腎上腺素所致的血管收縮也有松弛作用；對(duì)冠脈尤其當(dāng)冠脈處于收縮狀態(tài)時(shí)，其舒張作用亦明顯；對(duì)周?chē)馨I、腦、腸系膜、肢體血管也有舒張作用，降低總外周阻力。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，硝苯地平對(duì)K+引起的豚鼠膽囊平滑肌和膽道口括約肌的收縮具有明顯的抑制作用，且隨濃度的增加而增強(qiáng)。此外，對(duì)支氣管、胃腸道、子宮平滑肌也有松弛作用。（3）保護(hù)腦、肝、腎臟功能DHP對(duì)肝細(xì)胞具有保護(hù)作用，能增強(qiáng)肝細(xì)胞對(duì)抗毒物的抵抗力和阻止肝臟纖維化的發(fā)展，國(guó)內(nèi)報(bào)道，以四氯化碳誘發(fā)急性肝損傷小鼠為模型，實(shí)驗(yàn)前后均喂服硝苯地平，結(jié)果顯示，小鼠急性肝損傷24h，ALT和AST值減少，1wk內(nèi)降至正常，肝組織損害減輕，1wk后修復(fù)，與對(duì)照組有極顯著的差異（P<0.001）。（天津醫(yī)藥雜志，1995年）近年報(bào)道，DHP對(duì)腎功能有重要的保護(hù)作用并對(duì)腎血液動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響，包括擴(kuò)張腎入球和出球小動(dòng)脈，增加腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率，降低體循環(huán)壓力和減輕腎臟肥大。另在腎移植過(guò)程中，由缺血－再灌注而造成的腎組織損傷在所難免，而在這種損傷中Ca2+內(nèi)流和氧自由基（OFR）的產(chǎn)生起著主導(dǎo)作用，而DHP可減少Ca2+內(nèi)流和OFR的產(chǎn)生，從而對(duì)移植腎具保護(hù)作用。（中華心血管病雜志，1996年）同時(shí)它還抑制淋巴細(xì)胞的增殖，減少缺血性損傷組織釋放抗原物質(zhì)，也減少由此誘發(fā)的排斥反應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，尼莫地平還有增加腦血流，預(yù)防暫時(shí)阻斷腦循環(huán)后腦缺血性損害和促進(jìn)神經(jīng)癥狀恢復(fù)的作用，并減少或防止細(xì)胞的死亡。（4）對(duì)抗血小板粘附、聚集和釋放的活化反應(yīng)在多數(shù)情況下，血小板活化與胞漿中Ca2+濃度升高有關(guān)，國(guó)內(nèi)研究報(bào)道,DHP對(duì)血小板黏附、聚集和釋放等活化反應(yīng)有明顯的抑制作用。（中華血液雜志，1995年）國(guó)外研究也證實(shí)，硝苯地平在體外可抑制由膠原、二磷酸腺苷（ADP）或A23187誘導(dǎo)的血小板聚集和釋放，也可抑制由外源性花生四烯酸（AA）或血栓素（TXA2）誘導(dǎo)的血小板聚集。（ThrombHaemost，1992年）其機(jī)制主要是抑制血小板Ca2+的跨膜內(nèi)流和血小板內(nèi)存Ca2+的動(dòng)員；另也通過(guò)干擾AA代謝，減少TXA2的生成而產(chǎn)生對(duì)血小板功能的抑制作用。（AmJCardiol,1985年）（5）對(duì)抗氧自由基自由基（OFR）在人體衰老進(jìn)程中十分有害，近年報(bào)道，DHP具有抗OFR的作用，能減輕和消除OFR對(duì)細(xì)胞的損害。（心血管病學(xué)進(jìn)展雜志，1995年）另一報(bào)道，氨氯地平對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化酶有很強(qiáng)的抑制作用，可減少細(xì)胞膜氧化損傷，抑制心血管細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，阻止TNFa等引起的細(xì)胞凋亡。（中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊，2000年）山東醫(yī)學(xué)院心血管病研究室對(duì)102例老年動(dòng)脈硬化患者隨機(jī)分為治療組和安慰劑組，以健康志愿者50例作對(duì)照，采用SHG—1型生化發(fā)光測(cè)量?jī)x，測(cè)定脂質(zhì)過(guò)氧化物（LPO）和超氧化物歧化酶（SOD）,評(píng)價(jià)尼群地平的抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用。經(jīng)4年的觀(guān)察認(rèn)為，尼群地平持續(xù)治療可使OFR致脂質(zhì)過(guò)氧化損傷減輕，有肯定的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。(中華心血管病雜志，1996年)(6)對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化從動(dòng)粥斑塊形成到斑塊潰瘍、破裂和管腔閉塞的過(guò)程中，Ca2+的積聚、鈣化逐漸增加和Ca2+作為第二信使在平滑肌細(xì)胞的遷移、增殖及在基質(zhì)成分的形成中起主要的作用。目前世界上至少十余篇報(bào)道證實(shí):硝苯地平和尼卡地平對(duì)新的粥樣硬化斑塊的形成有抑制作用。1.2DHP在藥代動(dòng)力學(xué)上的進(jìn)展DHP鈣拮抗劑在化學(xué)結(jié)構(gòu)上不斷衍化，使其在人體內(nèi)被處置過(guò)程的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)具有下述特點(diǎn):(1)肝臟首過(guò)效應(yīng)顯著DHP類(lèi)各藥在胃腸道吸收良好，吸收率均超過(guò)90％，但通過(guò)肝臟時(shí)首過(guò)效應(yīng)顯著，大部分藥物被生物轉(zhuǎn)化成無(wú)活性的代謝產(chǎn)物經(jīng)肝至糞便中排泄，而進(jìn)入血循環(huán)的藥量不多，因而生物利用度較低，大部分在30％以下，其中僅硝苯地平、尼群地平可達(dá)50%?60%,氨氯地平則最高達(dá)64%?100%。(2)血漿藥物濃度達(dá)峰時(shí)間快速，除氨氯地平外，所有藥物口服后達(dá)血藥最大的濃度時(shí)間均較快，約0.5?2h。(3)表觀(guān)分布容積較大，DHP吸收后在體內(nèi)分布較廣，表觀(guān)分布容積參數(shù)均在40L∕kg以上，并與血漿蛋白結(jié)合率高，全部大于90%,且結(jié)合多為可逆性，結(jié)合部分可被其他藥物所置換。（4）腎臟清除率較低本類(lèi)藥物腎臟清除率很低，均＜5%以下，故對(duì)腎功能不全者，多數(shù)不必調(diào)整劑量；但肝臟受損者或肝血流量減少者，應(yīng)酌情減量（中華心血管病雜志，1996年）近年來(lái)，DHP藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)發(fā)生兩種變化，一是對(duì)原始型藥物，特別是第一、二代鈣拮抗劑進(jìn)行藥物劑型工藝上的變革，將普通型改造成緩釋型、控釋型，改變其在體內(nèi)的釋放速度，維持穩(wěn)態(tài)濃度，減少給藥次數(shù)，也相應(yīng)減少藥物的不良反應(yīng)，如硝苯地平、尼卡地平、尼群地平和