二氫吡啶類鈣拮抗劑的研究進展與臨床應用

二氫吡啶類鈣拮抗劑的研究進展與臨床應用1971年，藥理學家Fieckensfein發(fā)現(xiàn)血管擴張藥普尼拉明（心可定）和維拉帕米（異搏定）的冠脈舒張作用和對心臟的負性肌力作用，并證實其作用機制是抑制Ca2+經電壓調控的鈣離子通道（VOC）內流，且這一作用可被增加細胞外Ca2+濃度而翻轉，故將這一類藥物命名為鈣通道阻滯劑（CalciumChannelBlocker）,又稱鈣拮抗劑（CalciumAntagonist）。鈣拮抗劑問世30余年來，發(fā)展十分迅速，藥物品種已從最初的三種原始型藥物（維拉帕米、硝苯地平和地爾硫卓）擴展成種類繁多的40余種藥物，成為治療心、腦血管疾病藥物的大家族。1987年世界衛(wèi)生組織（WHO）將鈣拮抗劑分類為二氫吡啶組（1,4DHP）和非二氫吡啶組；1990年國際高血壓聯(lián)盟（ISH）和WHO推薦鈣拮抗劑為5個一線降壓藥物之一；依據中國高血壓聯(lián)盟的統(tǒng)計，目前我國接受高血壓藥物治療患者中約50%在使用鈣拮抗劑。其中DHP在化學結構上有較大的改造余地，作用研究進展突出，引進品種眾多，市場前景廣闊，其代表藥物硝苯地平、尼莫地平在1992?2000年世界暢銷藥品排序分列第2、5位，在臨床應用上也日趨廣泛，對心、腦血管疾患和非血管疾病上均顯示了良好的療效，是近年來發(fā)展十分活躍的領域，其進展趨勢詳見表1：鈣通道為鑲嵌在細胞膜脂質雙層中的蛋白小孔，它選擇性地允許Ca2+及其他少數(shù)二價陽離子如Ba2+、Sr2+通過。鈣通道除開放時所需的去極化程度較高外，還受神經遞質的調控，故分為電壓依賴型通道（PDC）、電壓調控型通道（VOC）和受體激動型通道（ROC）。近年研究發(fā)現(xiàn)：DHP鈣拮抗劑主要的作用部位在鈣通道外側的膜孔蛋白（雙氫吡啶類點位）和RDC的L型（雙氫吡啶類敏感型），使鈣通道免被激活或閘門不能打開，使開放的鈣通道數(shù)目減少，而相應在心臟、腎臟、血管、平滑肌等表現(xiàn)出鈣拮抗效應。1.1DHP的藥效學進展（1）降低心臟負擔和心肌代謝DHP阻滯Ca2+經鈣通道內流，使心肌胞漿內的游離的Ca2+濃度降低，心肌收縮力相應減弱，使心臟作功減少，心肌耗氧相應降低；此外由于擴張血管和降低血壓也使心臟回流減少，后負荷減輕，在總體上降低心肌代謝。DHP還抑制竇房結電位的發(fā)放頻率、振幅和傳導速度，減慢心率，在離體心臟標本上其減慢房室傳導的作用最強，但在整體上則由于用量小和交感反射而使心率及房室傳導加快。（2）松弛血管、支氣管和膽道平滑肌，近年研究證實，DHP可使血管平滑肌舒張，對由5－羥色胺、去甲腎上腺素所致的血管收縮也有松弛作用；對冠脈尤其當冠脈處于收縮狀態(tài)時，其舒張作用亦明顯；對周圍血管包括腎、腦、腸系膜、肢體血管也有舒張作用，降低總外周阻力。動物實驗顯示，硝苯地平對K+引起的豚鼠膽囊平滑肌和膽道口括約肌的收縮具有明顯的抑制作用，且隨濃度的增加而增強。此外，對支氣管、胃腸道、子宮平滑肌也有松弛作用。（3）保護腦、肝、腎臟功能DHP對肝細胞具有保護作用，能增強肝細胞對抗毒物的抵抗力和阻止肝臟纖維化的發(fā)展，國內報道，以四氯化碳誘發(fā)急性肝損傷小鼠為模型，實驗前后均喂服硝苯地平，結果顯示，小鼠急性肝損傷24h，ALT和AST值減少，1wk內降至正常，肝組織損害減輕，1wk后修復，與對照組有極顯著的差異（P<0.001）。（天津醫(yī)藥雜志，1995年）近年報道，DHP對腎功能有重要的保護作用并對腎血液動力學產生影響，包括擴張腎入球和出球小動脈，增加腎血流量和腎小球濾過率，降低體循環(huán)壓力和減輕腎臟肥大。另在腎移植過程中，由缺血－再灌注而造成的腎組織損傷在所難免，而在這種損傷中Ca2+內流和氧自由基（OFR）的產生起著主導作用，而DHP可減少Ca2+內流和OFR的產生，從而對移植腎具保護作用。（中華心血管病雜志，1996年）同時它還抑制淋巴細胞的增殖，減少缺血性損傷組織釋放抗原物質，也減少由此誘發(fā)的排斥反應。動物實驗表明，尼莫地平還有增加腦血流，預防暫時阻斷腦循環(huán)后腦缺血性損害和促進神經癥狀恢復的作用，并減少或防止細胞的死亡。（4）對抗血小板粘附、聚集和釋放的活化反應在多數(shù)情況下，血小板活化與胞漿中Ca2+濃度升高有關，國內研究報道,DHP對血小板黏附、聚集和釋放等活化反應有明顯的抑制作用。（中華血液雜志，1995年）國外研究也證實，硝苯地平在體外可抑制由膠原、二磷酸腺苷（ADP）或A23187誘導的血小板聚集和釋放，也可抑制由外源性花生四烯酸（AA）或血栓素（TXA2）誘導的血小板聚集。（ThrombHaemost，1992年）其機制主要是抑制血小板Ca2+的跨膜內流和血小板內存Ca2+的動員；另也通過干擾AA代謝，減少TXA2的生成而產生對血小板功能的抑制作用。（AmJCardiol,1985年）（5）對抗氧自由基自由基（OFR）在人體衰老進程中十分有害，近年報道，DHP具有抗OFR的作用，能減輕和消除OFR對細胞的損害。（心血管病學進展雜志，1995年）另一報道，氨氯地平對脂質過氧化酶有很強的抑制作用，可減少細胞膜氧化損傷，抑制心血管細胞產生細胞因子，阻止TNFa等引起的細胞凋亡。（中國醫(yī)藥導刊，2000年）山東醫(yī)學院心血管病研究室對102例老年動脈硬化患者隨機分為治療組和安慰劑組，以健康志愿者50例作對照，采用SHG—1型生化發(fā)光測量儀，測定脂質過氧化物（LPO）和超氧化物歧化酶（SOD）,評價尼群地平的抗脂質過氧化作用。經4年的觀察認為，尼群地平持續(xù)治療可使OFR致脂質過氧化損傷減輕，有肯定的抗動脈粥樣硬化作用。(中華心血管病雜志，1996年)(6)對抗動脈粥樣硬化從動粥斑塊形成到斑塊潰瘍、破裂和管腔閉塞的過程中，Ca2+的積聚、鈣化逐漸增加和Ca2+作為第二信使在平滑肌細胞的遷移、增殖及在基質成分的形成中起主要的作用。目前世界上至少十余篇報道證實:硝苯地平和尼卡地平對新的粥樣硬化斑塊的形成有抑制作用。1.2DHP在藥代動力學上的進展DHP鈣拮抗劑在化學結構上不斷衍化，使其在人體內被處置過程的藥動學性質具有下述特點:(1)肝臟首過效應顯著DHP類各藥在胃腸道吸收良好，吸收率均超過90％，但通過肝臟時首過效應顯著，大部分藥物被生物轉化成無活性的代謝產物經肝至糞便中排泄，而進入血循環(huán)的藥量不多，因而生物利用度較低，大部分在30％以下，其中僅硝苯地平、尼群地平可達50%?60%,氨氯地平則最高達64%?100%。(2)血漿藥物濃度達峰時間快速，除氨氯地平外，所有藥物口服后達血藥最大的濃度時間均較快，約0.5?2h。(3)表觀分布容積較大，DHP吸收后在體內分布較廣，表觀分布容積參數(shù)均在40L∕kg以上，并與血漿蛋白結合率高，全部大于90%,且結合多為可逆性，結合部分可被其他藥物所置換。（4）腎臟清除率較低本類藥物腎臟清除率很低，均＜5%以下，故對腎功能不全者，多數(shù)不必調整劑量；但肝臟受損者或肝血流量減少者，應酌情減量（中華心血管病雜志，1996年）近年來，DHP藥動學性質發(fā)生兩種變化，一是對原始型藥物，特別是第一、二代鈣拮抗劑進行藥物劑型工藝上的變革，將普通型改造成緩釋型、控釋型，改變其在體內的釋放速度，維持穩(wěn)態(tài)濃度，減少給藥次數(shù)，也相應減少藥物的不良反應，如硝苯地平、尼卡地平、尼群地平和