藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系-尋找先導(dǎo)化合物的方法和途徑（藥物化學(xué)課件）

尋找先導(dǎo)化合物的方法先導(dǎo)化合物：是指通過(guò)各種途徑或方法得到的具有某種特定生物活性并且結(jié)構(gòu)新穎的化合物。藥物的開(kāi)發(fā)研究過(guò)程：發(fā)現(xiàn)：尋找和發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，確定產(chǎn)生生物活性的基本結(jié)構(gòu)從藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)方面對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行優(yōu)化，進(jìn)而進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究。發(fā)展：

最終獲得最佳治療效果的藥物。完善：從天然藥物的動(dòng)植物和微生物中尋找先導(dǎo)化合物是先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)的重要組成部分。如臨床上使用的許多藥物如抗生素、維生素等都是從天然產(chǎn)物中提取、分離得到的。一、天然生物活性物質(zhì)最早從柳葉中提取得到阿司匹林1924年英國(guó)科學(xué)家從檸檬汁中提取得到一種白色晶體，他比濃縮檸檬汁抗壞血病的效力高出300倍維生素C青霉素青蒿素嗎啡紫杉醇去甲腎上腺素研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶與羧肽酶A結(jié)構(gòu)和功能具有相似之處相似物設(shè)計(jì)出先導(dǎo)化合物琥珀酰胺酸，經(jīng)側(cè)臉基團(tuán)變換，得到降壓藥物卡托普利先導(dǎo)化合物經(jīng)先導(dǎo)化合物的進(jìn)一步優(yōu)化等得到依那普利、賴諾普利進(jìn)一步優(yōu)化血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）可將具有十肽結(jié)構(gòu)的血管緊張素1裂解為八肽結(jié)構(gòu)的血管緊張素2.血管緊張素1血管緊張素2血管緊張素2能夠使平滑肌收縮，并促使醛甾酮的生物合成，從而導(dǎo)致血壓升高二、生命基礎(chǔ)過(guò)程研究琥珀酰L-脯氨酸卡托普利依那普利賴諾普利有些藥物在體內(nèi)代謝后，能轉(zhuǎn)化為活性更強(qiáng)的代謝物，其藥效高于未代謝的藥物，因此，研究藥物活性代謝物的結(jié)構(gòu)也是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的一個(gè)重要途徑。三、藥物代謝研究卡馬西平10,11-環(huán)氧化物普羅替林在4位引入甲基，側(cè)鏈加入硫原子研究開(kāi)發(fā)研究開(kāi)發(fā)出西咪替丁、雷尼替丁等拮抗H2受體為作用靶點(diǎn)的胃潰瘍藥物治療藥。藥物化學(xué)起始物內(nèi)源性物質(zhì)組胺中的H2受體與胃液分泌有關(guān)，以組胺為化學(xué)起始物，尋找組胺H2受體拮抗物質(zhì)研究發(fā)現(xiàn)丁咪硫脲有H2受體拮抗作用先導(dǎo)化合物四、受體結(jié)構(gòu)或配體-受體結(jié)合模式丁咪硫脲西咪替丁雷尼替丁長(zhǎng)壓定：可使外周動(dòng)脈平滑肌舒張，臨床用作降血壓藥，但長(zhǎng)壓定同時(shí)還有刺激毛發(fā)生長(zhǎng)作用，近年來(lái)局部用藥可治療斑禿和男性脫發(fā)