腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理

腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理第1頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理

Renin-angiotensinSystem

張崇藥學院藥理學教研室第2頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月BP160/110mmHg,口唇發(fā)紺，頸靜脈怒張，心臟向兩側擴大，雙下肢浮腫。心電：竇性心動過速、左室肥厚。診斷：高血壓?、蚱凇⒙猿溲孕牧λソ?。病例第3頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）構成RAS是由腎素、血管緊張素及其受體組成的體液系統(tǒng)，在調(diào)節(jié)心血管正常生理功能及高血壓、心肌肥厚、充血性心衰等方面起重要作用。

第4頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月糜酶旁路卡托普利第5頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月阻斷RAS的病理作用可從上述三個位點著手1.抑制腎素以減少血管緊張素原轉化為血管AngⅠ；2.抑制血管緊張素轉換酶以減少AngⅡ的產(chǎn)生；3.拮抗AT1受體以阻斷其升壓及其它病理作用。第6頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月腎素抑制劑：能有效的、高度選擇性抑制RAS系統(tǒng)，具有抗交感作用，對腎臟的保護作用強于ACTI和AT1拮抗劑，預期副作用小。第一代腎素抑制劑：屬肽類，雷米克林、依那克林具有生物利用度低，口服有首過效應，易為蛋白酶水解等缺點，臨床應用價值低。第二代腎素抑制劑：非肽類，阿利吉侖，口服有效，持續(xù)降壓24h以上，2007年FDA批準上市，2010年3月中國上市，用于高血壓的治療。第7頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)血管緊張素轉化酶抑制藥常用藥：卡托普利（captopril）；依那普利；賴諾普利；苯那普利；福辛普利等CH2CHCH3ONCCHZn2+-SH+COOangiotensin-convertingenzymeCH2CHCH3ONCCHZn2+-SH+COOangiotensinconvertingenzyme第8頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月

一、ACEI研究發(fā)展史：

1965年，由塞爾吉奧·恩里克·費費拉領導的一個巴西研究小組在南美蝮蛇毒液中發(fā)現(xiàn)了一種肽，可以令血管擴張，從而降低血壓。這種肽后被統(tǒng)稱為緩激肽增強因子，后來利用它研制出ACEI。

卡托普利上市

至今上市>16在研>80種第9頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月鹽酸貝那普利片第10頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)血管緊張素轉化酶抑制藥作用機制：抑制血管緊張素轉化酶（ACE）

1.AngⅡ的生成↓血管擴張，醛固酮生成減少→血壓下降

抑制心血管細胞增生肥大→抗心血管重構

2.緩激肽的降解↓緩激肽↑→激活緩激肽B2受體→NO↑和PGI2↑→舒張血管、降低血壓、抑制血小板聚集；抑制心血管細胞增生肥大、抗心血管重構；對抗自由基，抗心肌缺血，保護心臟作用；增敏胰島素受體。第11頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月二、藥理作用應用

醛固酮減少

血管擴張

阻止心血管病理性重構

抗心肌缺血與心肌保護作用

胰島素增敏作用

高血壓

CHF及心肌梗死糖尿病腎病及其它腎病血壓緩激肽堆積減少AngⅡ

生成

心、血管保護作用

第12頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月三、不良反應：輕微。

⒈首劑低血壓（3%）：PO吸收快，F(xiàn)高，宜小量開始。⒉腎功能損傷：對腎動脈阻塞/腎動脈硬化造成的雙側腎病，用后會加重腎功能損傷，由于影響AngⅡ對出球小動脈收縮的作用，降低腎灌注壓，導致濾過率與腎功能降低。

AngⅡ減少第13頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月三、不良反應：輕微。⒊咳嗽（6-12%）：無痰干咳，是被迫停藥的主要原因可能與肺內(nèi)緩激肽和PG積聚有關。⒋血管神經(jīng)性水腫：用藥1月內(nèi)出現(xiàn)，多發(fā)生在面、口腔、鼻部與緩激肽增多有關。5.低血糖：特別是卡托普利增強對胰島素的敏感性。醛固酮減少

⒍高血鉀:AngII減少，引起醛固酮減少，有個體差異在腎功能障礙及同時服保鉀利尿劑者更多見。

⒎妊娠與哺乳：妊娠中后期可致畸。緩激肽增多第14頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月三、不良反應：輕微。

⒈首劑低血壓

⒉腎功能損傷：⒊咳嗽：無痰干咳

⒋血管神經(jīng)性水腫：

5.低血糖：醛固酮減少

⒍高血鉀:

⒎妊娠與哺乳：AngⅡ減少緩激肽增多第15頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月常用ACE抑制藥的特點

卡托普利(captopril)第一個用于臨床

【藥理作用】

直接抑制ACE的作用

胰島素敏感性增高

【體內(nèi)過程】

口服吸收快

,生物利用度為75%,宜在進餐前1h服用。T1/2為2h。

第16頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月【臨床應用】

高血壓充血性心力衰竭 心肌梗死糖尿病性腎?。篎DA唯一批準應用的ACE抑制藥【不良反應】

咳嗽、因含－SH，青霉胺樣反應（味覺障礙、皮疹、中性粒細胞減少

）第17頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)

血管緊張素Ⅱ受體（AT1受體）拮抗藥

一、特點：受體水平阻斷RAS，拮抗ACE及糜酶旁路產(chǎn)生的AngII，作用專一對AT1受體有高度選擇性，親和力強，作用持久。治療高血壓、心衰療效與ACEI相似。常用藥：氯沙坦、纈沙坦、坎替沙坦、依普沙坦

第18頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月AT1受體拮抗藥與ACEI比較及合用問題：1、機制不同2、AT1受體拮抗藥不抑制ACE，不產(chǎn)生緩激肽增多,不引起的咳嗽，無胰島素增敏作用。在不能耐受ACEI的咳嗽病人，可改用AT1受體拮抗藥。3、拮抗ACE及糜酶旁路產(chǎn)生的AngII，阻斷作用更完全。4、但缺乏緩激肽-NO途徑的心血管保護作用，抗心血管重構作用弱。ACEI作用特點相反，兩藥合用療效相加，不良反應未見增加，有一定使用前景。第19頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月氯沙坦（losartan)1.PO吸收，F(xiàn)為33%，14%可代謝為EXP3174，活性比氯沙坦強10-40倍，t1/2長為6-9小時

。2.高度選擇性阻斷AT1受體，對腎血流影響同ACEI，促進尿酸排泄，對減輕高血壓用利尿藥引起的高尿酸血癥者有利；3.可用于高血壓、CHF,長期用能逆轉左室肥厚和血管增生4.不產(chǎn)生咳嗽，血管神經(jīng)性水腫，無胰島素增敏作用，對血糖影響小。第20頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月1.試述血管緊張素轉化酶抑制藥（ACEI）的藥理作用、臨床應用及不良反應。2.與ACEI相比，AT1受體拮抗藥有哪些優(yōu)缺點？

思考題第21頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月高血壓:降壓的一線藥.

▲對伴有糖尿病、心衰、腎病的高血壓首選?！p中度高血壓(單用),合用利尿藥增效,比單純加量更有效.▲重癥高血壓，合用利尿藥/β-R阻斷劑。長期用藥可明顯改善患者的生活質量且無耐受性，停藥不反跳。第22頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月充血性心衰及心肌梗死：逆轉心肌肥厚及心室重構，血管擴張，心排出量增多，改善體循環(huán)和肺循環(huán)淤血，醛固酮減少，緩解水腫。提高生活質量方面比其它舒血管藥及強心藥好，為近代治療心衰的一大進步。有抗心肌缺血及心肌保護作用，能降低心肌梗死并發(fā)心衰的病死率