2021年生物類似藥臨床應用專家共識

2021年生物類似藥臨床應用專家共識（全文）

摘要

生物類似藥具有與參照藥相似的質量、療效和安全性，同時具有價格

優(yōu)勢，對實現(xiàn)我國居民用藥的更高可及性具有非常重要的意義。為加

深對生物類似藥這一新興概念的正確認識，規(guī)范我國生物類似藥的臨

床用藥，共識專家組參考國內外相關循證醫(yī)學證據(jù)，結合臨床用藥體

會，經充分討論溝通，達成以下共識：（1）生物類似藥與參照藥療

效等同、安全性相似，臨床上可以替代使用；（2）根據(jù)“適應證外推

”原則，生物類似藥可獲得參照藥具有相同作用機制的其他所有適應

證，而且對外推適應證的療效和安全性與參照藥相似；（3）對于正

在接受治療的患者，臨床醫(yī)生可根據(jù)患者情況，決定是否由使用參照

藥轉換成使用生物類似藥。

為規(guī)范我國生物類似藥的注冊上市，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）

于2015年頒布了《生物類似藥研發(fā)與評價技術指導原則（試行）》。

生物類似藥憑借其與參照藥在質量、療效和安全性方面的相似性以及

價格優(yōu)勢，對實現(xiàn)我國居民用藥的更高可及性具有非常重要的意義。

為加深對生物類似藥這一新興概念的正確認識，規(guī)范我國生物類似藥

的臨床用藥，共識專家組參考國內外相關循證醫(yī)學證據(jù)，結合臨床用

藥體會，經充分討論溝通，達成本共識。

1生物類似藥概述

1.1生物類似藥的概念

生物類似藥是指在質量、安全性和有效性方面與已獲準注冊的參照藥

（通常指原研藥）具有相似性的治療用生物制品，其具有以下4個方

面的重要特征。（1）與參照藥高度相似：由于生物藥固有的自然屬性，

生物類似藥在物理、化學和生物特性方面不可能與參照藥完全一致，

即使參照藥的同一批次內或不同批次間，都可能存在細微的差異，因

而生物類似藥與參照藥只能高度相似，允許存在不影響臨床安全性和

有效性的微小差異。（2）與參照藥臨床意義相同：生物類似藥與參照

藥的臨床表現(xiàn)無任何差異。（3）差異性被嚴格限制：只有在科學證據(jù)

表明不影響安全性和有效性時，這種微小差異才被允許。生物類似藥

與參照藥間允許的差異范圍與參照藥不同批次間允許的差異范圍相同

（圖1）。（4）質量、安全性和有效性有嚴格標準：生物類似藥是按

照與其他藥品同樣嚴格的質量、安全和療效標準批準的。我國生物類

似藥現(xiàn)行的審批監(jiān)管流程與新生物制品一樣，包括注冊審批、生物制

品的批簽發(fā)和上市后監(jiān)管三大流程。

參照藥物生物類似藥

注：蛋白質氨基酸序列（圓形）一致，允許糖基化（藍色小三角形）

方面的差異（紅框內黃色陰影）

▲圖1生物類似藥和參照藥分子結構差異示意圖

1.2生物類似藥的發(fā)展現(xiàn)狀

隨著越來越多的原研生物藥專利到期，在臨床需求、醫(yī)保控費、商業(yè)

效益等因素的共同推動下，當前全球生物類似藥呈現(xiàn)出如火如荼的發(fā)

展景象。檢索ClarivateAnalyticsCortellis數(shù)據(jù)庫，截至2019年5

月29日，全球正在研究的生物類似藥有718個，包括上市的121個、

臨床研究階段的155個、臨床前研究階段的386個；其中，單克隆抗

體占全部生物類似藥的52.4%0生物類似藥的研發(fā)主要集中在腫瘤、

免疫及血液系統(tǒng)疾病，這三大領域研發(fā)數(shù)量占56%0我國目前有27

個生物類似藥處于研發(fā)狀態(tài)，其中約一半處于臨床前研究階段，有10

個已獲得臨床研究批準。至2019年12月，我國共有4個生物類似藥

獲批上市。

1.3生物類似藥與化學仿制藥的區(qū)別

化學仿制藥是與參照藥具有相同活性成分、劑型、給藥途徑和治療作

用的藥品。生物類似藥之所以不稱為仿制藥，是因為生物藥的自然變

異性和復雜的生產工藝導致生物類似藥與參照藥只能高度相似。生物

類似藥與化學仿制藥的具體區(qū)別見表1。

表1生物類似藥與化學仿制藥的區(qū)別

注:a生物相似性研究為通過全面的頭對頭比對試驗確定生物類似藥與

對比角度生物類似藥化學仿制藥

生產來源生物來源，工藝更復雜化學合成

分子結構與參照藥高度相似，通常是更大、更復雜的分與參照藥完全相同，大多數(shù)是小

子，需要多種技術鑒定分子，容易鑒定

研究側重點基于生物相似性研究a基于生物等效性研究b

藥學研究全面的藥物質量數(shù)據(jù)和質量比對研究全面的藥物質量數(shù)據(jù)

臨床研究藥代動力學生物等效性、安全性和有效性研究藥代動力學生物等效性研究

外推適應證可獲得已證實有效性和安全性相似的適應證，可獲得參照藥批準的所有適應證

在一定條件下，可外推至參照藥其他適應證

參照藥在分子結構、生物學功能、有效性、安全性和免疫原性等方面

的相似性戶生物等效性研究為對化學仿制藥與參照藥在體內以相同速

度釋放等量活性成分進行的研究

1.4生物類似藥的研發(fā)過程：全面、完整、遞進式比對試驗

對于新型生物制品來說，研發(fā)的關鍵是獲得人體試驗的安全性和有效

性數(shù)據(jù)，而生物類似藥則是要獲得與參照藥相似性的全面、完整的證

據(jù)，具體包括理化特性、生物學活性、純度和雜質、免疫學特性、質

量指標、穩(wěn)定性，甚至對宿主細胞、制劑處方、規(guī)格和內包裝材料方

面也要進行比對，不一致之處需要給出充分理由。

生物類似藥的研發(fā)基于逐步遞進的原則，依賴全面的比對研究。了解

與參照藥的生物相似性需要將候選生物類似藥與參照藥進行全面的頭

對頭的比對研究，包括質量比對研究、非臨床比對研究和臨床比對研

究（圖2）。

▲圖2生物類似藥研發(fā)過程示意圖

1.5生物類似藥適應證的“外推法”

對于生物類似藥來說，當其與參照藥高度相似、并在一個適應證中進

行了全面的安全性和有效性的比對研究時，這些安全性和有效性數(shù)據(jù)

可以外推至參照藥的其他適應證，但是外推其他適應證的數(shù)據(jù)必須有

全面比對研究（質量、非臨床和臨床比對研究）科學證據(jù)的支持。外

推法的使用基于以下原則，（1）比對研究適應證與外推適應證的作用

機制必須相同；（2）比對研究適應證需要選擇相對敏感的研究人群:

比對研究需在一個足夠敏感的適應證人群中進行，以使?jié)撛诘呐R床表

現(xiàn)差異能夠被檢測到；（3）不同臨床環(huán)境不能使用外推法：當外推適

應證的作用機制、藥物使用劑量、藥代動力學不同時，需單獨進行臨

床試驗；（4）外推適應證的安全性和免疫原性數(shù)據(jù)需要被評估。

2生物類似藥的有效性

對生物類似藥的臨床療效要求與參照藥相同。在臨床比對研究中，通

常采用等效性設計，并通過等效性界值的設定來判斷研究是否成立。

等效性界值一般基于參照藥療效的置信區(qū)間進行估算，并結合臨床意

義進行確定，在不同藥物和不同疾病中置信區(qū)間不同，此界值是評價

生物類似藥有效性與參照藥相似與否的重要指標。

目前歐洲藥品管理局（EMA）已批準上市65個生物類似藥，美國食

品藥品管理局（FDA）已批準上市26個生物類似藥。根據(jù)隨機對照

試驗（RCT）、系統(tǒng)性綜述和Meta分析數(shù)據(jù)顯示，生物類似藥的有

效性均與參照藥相似。

2.1利妥昔單抗生物類似藥

利妥昔單抗是一種人鼠嵌合型的抗CD20單克隆抗體，常用于治療B

細胞惡性腫瘤［如彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、

慢性淋巴細胞白血病（CLL）等血液腫瘤］和自身免疫性疾?。垲愶L濕性

關節(jié)炎（RA）、肉芽腫病等］。

HLX01（商品名：漢利康）是我國首個利妥昔單抗生物類似藥，也是

我國首個生物類似藥，其于2019年2月22日獲批上市。在IQ期隨機

雙盲對照頭對頭臨床試驗中，共入組407例初治CD20陽性DLBCL

患者，分為HLX01聯(lián)合CHOP（環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、

潑尼松）方案組和利妥昔單抗參照藥聯(lián)合CHOP方案組，研究的主要

終點為治療6個周期時的客觀緩解空ORR）。治療6個周期后,HLX01

聯(lián)合CHOP方案組和參照藥聯(lián)合CHOP方案組的ORR分別為94.1%、

92.8%,組間ORR差異為1.4%（95%673.59%~6.32%）,符合國

家藥品審評中心（CDE）規(guī)定的士12%等效性界值區(qū)間，表明HLX01

與參照藥利妥昔單抗具有臨床等效性。

國外一項Meta分析納入8項利妥昔單抗生物類似藥的RCT共1534

例非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者（包括FL、CLL和DLBCL患者），

對全球利妥昔單抗生物類似藥和參照藥進行了臨床有效性和安全性的

比較。隨訪4~24周，結果顯示，利妥昔單抗生物類似藥的ORR與參

照藥高度相似(/?/?=1.00,95%670.95-1.05，尸=0),安全性和臨

床有效性與參照藥差異無統(tǒng)計學意義(戶＞0.05)0

另一項Meta分析從PubMed、Embase、CochraneLibrary和

GoogleScholar數(shù)據(jù)庫檢索了頭對頭RCT,比較了利妥昔單抗生物

類似藥與參照藥的臨床療效。該研究共納入11項RCT，包含3163

例患者［1744例RA患者，1419例NHL患者］。研究的主要終點為

臨床反應的風險比(/?/?)。在RA患者中，24周和48周時根據(jù)美國

風濕病學會評估標準評價的疾病緩解狀態(tài)相對基線改善20%

(ACR20)的集中RR為0.99(2=0.70,95%C70.92~1.06)和1.04

(A0.73,95%670.83~1.31);在NHL患者中，24周時ORR的

集中RR為1.02(2=0.31,95%670.98~1.07)。表明利妥昔單抗

生物類似藥在RA和NHL患者中臨床療效類似。

2.2阿達木單抗(adalimumab)生物類似藥

阿達木單抗是一種重組全人源igGl單克隆抗體，是繼英夫利昔單抗

(infliximab)和依那西普(etanercept)后，美國FDA批準的第三

個腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑，主要用于治療RA、強直性脊柱炎

(AS)、斑塊狀銀屑病、幼年特發(fā)性關節(jié)炎、成年人和兒童克羅恩病、

非感染性中間葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎、銀屑病關節(jié)炎、

潰瘍性結腸炎等。

我國目前已有兩個阿達木單抗生物類似藥獲批，分別為廣州百奧泰生

物制藥股份有限公司生產的BAT1406和浙江海正藥業(yè)股份有限公司

生產的HS0106o在與阿達木單抗參照藥比對的HI期隨機雙盲對照試

驗中，兩個生物類似藥研究入組的均為AS急性期患者，研究終點為

12周時根據(jù)國際脊椎關節(jié)炎協(xié)會標準評價的疾病緩解狀態(tài)相對基線

改善20%(ASA20),設置的等效性界值區(qū)間為±15%。BAT1406

的DI期臨床試驗入組554例患者，包括BAT1406組(363例)和阿

達木單抗參照藥組(191例),兩組12周時ASA20緩解率分別為

75.69%、73.68%,組間緩解率差異為2.16%

(95%676.9%~11.22%);HS016的ID期臨床試驗入組648例患

者，包括HS016組(416例)和阿達木單抗參照藥組(232例)，

12周時ASA20緩解率分別為87.5%、90.1%,組間緩解率差異為

-2.59%(90%67^6.77-1.60),兩項研究的組間差異均在有效性界

值區(qū)間內,表明兩款生物類似藥的臨床療效與參照藥相似，NMPA據(jù)

此批準二者用于AS、RA和銀屑病等自身免疫性疾病的治療。

由上海復星醫(yī)藥生物藥平臺復宏漢霖公司研發(fā)的阿達木單抗生物類似

藥HLX03的上市申請正在受理中。在2019年歐洲抗風濕病聯(lián)盟

(EULAR)會議上公布了HLX03與阿達木單抗參照藥的I期臨床試

驗結果。這項隨機、雙盲、單劑量、平行比對研究證實了HLX03和參

照藥在藥代動力學方面具有生物等效性。HLX03與參照藥的最大血藥

濃度(Cmax)、從給藥開始到最后一次可測量濃度的血藥濃度-時間

曲線下面積AUCIast粕幾何均數(shù)比值的雙側90%Q在80%~125%

內，組間從給藥開始到無限時間的血藥濃度-時間曲線下面積

(AUCO-inf)幾何均數(shù)比值的雙側90%67也在等效范圍內，進一步

證實了兩種藥物的藥代動力學的生物等效性。另外，該項研究證實兩

藥在安全性和免疫原性方面也具有相似性。

在一項對比TNF-a抑制劑生物類似藥與參照藥的系統(tǒng)性Meta分析

中，納入了9項RCT(包括5個英夫利昔單抗生物類似藥、2個阿達

木單抗生物類似藥和2個依那西普生物類似藥)，包含3291例RA

和AS患者，以患者臨床緩解的/?/?作為主要終點。RA患者的緩解指

標為ACR20和ACR70,AS患者的緩解指標為ASA20。在阿達木單

抗生物類似藥的兩項研究中，與參照藥相比，RA患者在12~16周和

24~30周ACR20的24分別為0.98(2=0.86,95%C70.82~1.18)

和1.01(A0.91,95%670.90~1.12),表明這兩個阿達木單抗生

物類似藥的臨床療效與參照藥類似。同樣，英夫利昔單抗生物類似藥

在RA和AS患者中的臨床緩解情況與參照藥相似，依那西普生物類

似藥的臨床療效和不良事件發(fā)生率與參照藥差異無統(tǒng)計學意義。

另一項研究評估了阿達木單抗生物類似藥聯(lián)合甲氨蝶嶺(MTX)對比

參照藥或安慰劑聯(lián)合MTX治療對MTX無響應的活動性RA患者的療

效。該研究采用貝葉斯網絡Meta分析法，納入8項RCT,包含2543

例患者。結果顯示阿達木單抗生物類似藥組(。/?=2.91,

95%671.57-5.74)和參照藥組(。/?=2.80,95%671.81-4.46)的

ACR20緩解率明顯高于安慰劑組，但是生物類似藥組和參照藥組的

ACR20緩解率差異無統(tǒng)計學意義?；趯乐夭涣际录挠^察，三組

在隨訪12~24周時的安全性無差異，但是仍需長期隨訪驗證。

2.3貝伐珠單抗生物類似藥

貝伐珠單抗是一種靶向血管表皮生長因子(VEGF)的重組全人源單克

隆抗體，可以抑制內皮細胞生長和血管生成，用于治療轉移性結直腸

癌、非鱗狀非小細胞肺癌、轉移性腎癌、膠質母細胞瘤、子宮頸癌、

轉移性乳腺癌等。

2019年12月9日NMPA批準上市了由山東齊魯制藥有限公司研發(fā)

生產的我國首款貝伐珠單抗生物類似藥QL1101o在其與參照藥的m

期隨機雙盲頭對頭比對試驗中，入組了532例局部轉移或復發(fā)非鱗狀

非小細胞肺癌患者，臨床研究終點為18周時最佳ORR,QL1101組

(266例)和貝伐珠單抗參照藥組(266例)ORR分別為52.25%、

56.02%,組間ORR差異為0.933(90%670.818~1.064),在等效

性界值0.757.33內，表明QL1101的臨床療效與參照藥相似。

在一項旨在比較生物類似藥和參照藥在腫瘤患者中有效性和安全性的

系統(tǒng)性綜述及Meta分析中，針對3個生物類似藥（利妥昔單抗、貝

伐珠單抗和曲妥珠單抗生物類似藥），納入23項RCT,其中涉及貝

伐珠單抗生物類似藥的RCT有6項，包含1897例患者，使用固定效

應模型的合并結果顯示，貝伐珠單抗生物類似藥的ORR與參照藥類似

（/?/?=0.92,95%C70.82~1.05,衣=0）。關于貝伐珠單抗生物類似

藥在腫瘤患者中的無進展生存（PFS）數(shù)據(jù)有限，只有一項RCT提供

了非小細胞肺癌患者的PFS結果，40周時的PFS與參照藥相似［加權

均數(shù)差（WMD、=-0.30,95%）3.46~2.86］。

目前大量的研究資料表明，在有效性方面，獲批上市的生物類似藥與

參照藥療效是等同的，這也是生物類似藥能被各國藥品監(jiān)管部門批準

上市的原因之一。

3生物類似藥的安全性

生物類似藥是生物藥的一種，雖然相對小分子化學藥物，它們的依從

性更好，但是有些臨床醫(yī)師擔心其免疫原性問題，因為在某些罕見病

例中可能導致嚴重不良反應（如變態(tài)反應或遲發(fā)性超敏反應），甚至

危及患者生命。免疫反應產生的原因往往不只是生產工藝的問題，而

是取決于如下的許多因素，（1）產品特性：不恰當?shù)拇鎯蜻\輸過程

導致蛋白結構改變或形成多聚體，這可能導致免疫反應；（2）治療相

關因素：給藥方式的不同（皮下或靜脈給藥）、給藥時間的不同（連

續(xù)或間斷給藥）、合并治療的影響；（3）患者或疾病相關因素：年齡、

基因、免疫狀態(tài)。

一項系統(tǒng)性研究分析了TNF-a抑制劑和抗CD20單克隆抗體生物類似

藥的免疫原性，該研究共涵蓋18個生物類似藥，包括阿達木單抗、

依那西普、英夫利昔單抗和利妥昔單抗。納入分析的研究為隨機對照

頭對頭臨床試驗，在依那西普參照藥和生物類似藥的試驗中，抗藥抗

體（ADA）陽性率（0~13%）和中和抗體（nAb）陽性率（0~3%）

最低，阿達木單抗、英夫利昔單抗參照藥和生物類似藥的ADA陽性

率（W64%）和nAb陽性率（400%）最高。但是在依那西普參照藥

與生物類似藥SB4為期52周的比對臨床試驗中，SB4從基線開始到

52周的累積ADA陽性率低于參照藥口％（3/299）比13%（39/296）,

A0.001],并且大多數(shù)都是短暫的，但是ADA陽性率對參照藥組的

安全性和有效性未產生影響。該研究顯示不同藥物ADA陽性率差異

大，可能是由于不同研究設置的ADA、nAb檢測方法不同導致的，但

總體上生物類似藥與其參照藥的免疫原性無明顯差異。

另一項Meta分析顯示，依那西普生物類似藥的臨床療效和不良事件

發(fā)生率與參照藥無明顯差異，而24~30周時ADA陽性率低于參照藥

（一=0.05,A0.0001,95%C70.01~0.21）0大多數(shù)研究在補充

材料中報道了ADA對藥物代謝、藥代動力學、安全性和有效性的影

響。通常，ADA陽性患者比陰性患者體內的藥物濃度更低，藥物清除

率更高，但是對有效性無影響，與參照藥是相當?shù)摹?/p>

由于我國生物類似藥上市時間較短，暫無相關上市后安全性數(shù)據(jù)，但

是過去十年，在歐盟的安全監(jiān)控系統(tǒng)中尚未發(fā)現(xiàn)生物類似藥與參照藥

之間存在不良反應性質、嚴重程度或發(fā)生頻率的差異。一篇文章綜述

了已發(fā)表的上市前和上市后藥物的相關研究，總結了治療RA生物類

似藥的安全性；其評估的生物類似藥包括TNF抑制劑（阿達木單抗、

依那西普和英夫利昔單抗）和抗CD20單克隆抗體。從檢索到的研究

數(shù)據(jù)來看，生物類似藥的安全性與其參照藥類似（表2）。對于在2013

年全球第一個獲批的單克隆抗體生物類似藥CT-P13來說，前瞻性隨

機臨床試驗和上市后的研究均未發(fā)現(xiàn)新的安全性事件。目前為止,TNF

抑制劑或利妥昔單抗生物類似藥在治療RA時，也未出現(xiàn)新的安全性

事件。

表2各研究中治療類風濕性關節(jié)炎生物類似藥與參照藥安全性比較

文藥例TEAETRAESAE[例IRR[例TB[例LTBI惡性腫死亡［例ADA

獻物數(shù)［例［例(%)](%)](%)]［例瘤［例(%)](%)

(%)](%)](%)](%)]

YC3213(7132(442(13.30(9.3(1.0)28(9.1(0.3)041.1

OT-00.5)3.7)9)9)3)

0p2

等1

3

英3211(7135(431(10.43(14.026(8.2(0.7)1(0.3)36.0

夫00.3)5.0)3)3)7)

利0

昔

單

抗

ES2165(583(27.13(4.11(3.0-3(1.0)1(0.3)0.7

mB95.2)8)3)7)

er49

y依2173(5106(313(4.51(17.0-1(0.3)013.1

等那98.2)5.7)4)2)

西7

普

AA2132(5-10(3.6(2.3)--1(0.4)038.3

mB60.0)8)

gP4

e阿2143(5-13(5.13(5.--1(0.4)038.2

n達64.6)0)0)

木2

單

抗

ws296(35.-3(1.1)8(3.0)0-0032.8

eiB68)

n58

bl阿2110(4-7(2.6)8(2.9)0-2(0.7)2(0.7)31.7

at達70.3)

t木3

等單

抗

YC152(51.-5(4.9)17(16.----17.6

0T-00)7)

oP2

等1

0

利538(74.-3(5.9)10(19.----17.6

妥15)6)

昔

單

抗

注：TEAE為治療誘發(fā)的不良事件；TRAE為治療相關的不良事件；SAE

為嚴重不良事件；IRR為藥物輸注相關反應；TB為結核桿菌感染;LTBI

為潛伏性結核分枝桿菌感染；ADA為抗藥抗體；-為未報道

對于生物類似藥在外推適應證中使用的安全性問題也是臨床醫(yī)師擔心

的方面。由于外推法是基于科學證據(jù)才能施行的，所以具有可靠性。

CT-P13是英夫利昔單抗生物類似藥，根據(jù)PLANETRA和PLANETAS

試驗結果，CT-P13獲批用于其參照藥的所有適應證，包括克羅恩病、

炎癥性腸?。↖BD）、斑塊性銀屑病和銀屑病性關節(jié)炎，其中IBD是

在考察了CT-P13物理化學、生物學數(shù)據(jù)和非比對性觀察研究后獲批

的。韓國的一項藥物上市后的研究入組了173例接受CT-P13治療的

IBD患者，30周時的不良事件發(fā)生率僅為22.0%,治療相關不良事件

發(fā)生率僅為10.4%，無惡性腫瘤發(fā)生。意大利一項入組397例IBD患

者的觀察性研究顯示，CT-P13治療后嚴重不良事件發(fā)生率為8.3%,

輸注相關反應發(fā)生率為5.3%0

因此，生物類似藥的安全性（包括不良事件發(fā)生率、免疫原性及外推

適應證等）與參照藥都是相似的，可以被安全地用于臨床實踐。

4生物類似藥的轉換

藥物轉換是指由處方醫(yī)生決定將一種藥物轉換為另一種治療用途相同

的藥物。對于生物類似藥來說，由于和參照藥沒有臨床結果的差異，

而治療費用更低、可及性更好，所以也是臨床藥物轉換的選擇之一。

目前臨床醫(yī)師對生物類似藥的轉換主要有兩種情況，一種是生物類似

藥和參照藥之間的轉換，另一種是生物類似藥之間的轉換。

已有研究表明，從參照藥轉換到對應的生物類似藥不會產生任何新的

安全性事件。EGALITY是一項分析依那西普參照藥和生物類似藥之間

多輪轉換安全性和有效性的研究，入組了慢性斑塊型銀屑病患者，其

中200例患者接受3輪生物類