低分子肝素的臨床

低分子肝素的臨床應(yīng)用

醫(yī)院心內(nèi)科肝素類藥物的特點(diǎn)

一、肝素類藥物抗凝作用機(jī)制

臨床常規(guī)應(yīng)用的肝素來源于牛肺或豬腸，經(jīng)去蛋白和糖氨多糖鏈的降解處理變成分子量5-30kDa，含17-100個(gè)糖單位的片段。肝素類藥物發(fā)揮作用的基本機(jī)構(gòu)單位是戊糖序列，通常只要三分之一的肝素分子含有戊糖序列。肝素類藥物本身不具有直接的可能活性，其作用在于和抗凝血酶特異地結(jié)合，使抗凝血酶的構(gòu)型發(fā)生改變，暴露出活性中心，滅活血漿中的凝血因子IIa（凝血酶）、IXa、Xa、XIa和XIIa等絲氨酸蛋白酶類，能夠同時(shí)抑制凝血酶的產(chǎn)生和活性。

肝素對(duì)因子IIa的滅活有賴于肝素-抗凝血酶-因子IIa三聯(lián)復(fù)合物的形成，這需要糖單位的數(shù)目達(dá)到18個(gè)或者以上，少于18個(gè)糖單位不能滅活因子IIa。因子Xa的滅活無需形成三聯(lián)復(fù)合物，少于18個(gè)糖單位的肝素仍可使因子Xa滅活。肝素分子多數(shù)在18個(gè)糖單位以上，對(duì)于因子IIa和Xa的滅活比例幾乎是一樣的；而低分子肝素一半以上的分子小于18個(gè)糖單位，不能滅活因子IIa，但仍能滅活因子Xa，因此，低分子肝素滅活因子Xa和因子IIa的比例為2-4/1。二、普通肝素的缺點(diǎn)

肝素分子結(jié)構(gòu)和大小的不同、代謝和清除的復(fù)雜性以及多種生理功能的存在，使得肝素的作用具有明顯的不一致性和不可預(yù)測性。

肝素如果皮下注射，許多肝素分子被細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合滅活，余下者才能進(jìn)入血液；肝素入血后與多種血漿蛋白，與內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上的受體結(jié)合而滅活，導(dǎo)致小劑量肝素的生物利用度明顯下降；與肝素結(jié)合的血漿蛋白許多是急性反應(yīng)蛋白，在不同個(gè)體和同一個(gè)體的不同狀態(tài)下（如疾病的急性期和慢性期），這些血漿蛋白的濃度和結(jié)合力會(huì)發(fā)生變化?；谝陨锨闆r，小劑量皮下肝素的效果非常差或者無效；同一劑量肝素在不同個(gè)體甚至同一個(gè)體的不同情況，達(dá)到的抗凝活性（APTT）明顯不同；有的病人甚至較大劑量的肝素也不能達(dá)到有效的抗栓水平，稱為肝素抵抗，肝素抵抗的另一個(gè)原因可能是體內(nèi)抗凝血酶缺乏。由于細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞表面的受體和血漿蛋白對(duì)肝素的結(jié)合會(huì)逐漸接近飽和，使得在結(jié)合接近飽和之前，肝素的生物半衰期是隨著劑量的加大而延長的，結(jié)合與滅活飽和后半衰期保持不變。一個(gè)劑量的肝素，其得到的抗凝活性很難或者根本無法預(yù)測。肝素與血小板相互作用，激活的血小板釋放的血小板第4因子是天然的肝素滅活劑，另外，肝素對(duì)與血小板或凝血酶原酶復(fù)合物結(jié)合的因子Xa不起作用。肝素可和vWF因子結(jié)合抑制vWF因子誘發(fā)的血小板聚集，也可直接與血小板結(jié)合抑制血小板聚集，并使微血管通透性增強(qiáng)，是肝素引起出血的主要原因。另一方面，肝素可使血小板聚集、破壞，是肝素引起血栓形成和血小板減少，繼發(fā)出血的主要原因。以上情況更多見于大分子肝素，其作用不依賴于抗凝血酶Ⅲ。肝素制劑的另一缺陷是無法滅活和纖維蛋白或細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合了的凝血酶，一旦停用肝素或血漿肝素水平下降，結(jié)合的凝血酶造成凝血活性的反彈，是血栓再閉塞的主要原因。普通肝素應(yīng)用需要病人住院和臥床，需要靜脈泵調(diào)節(jié)劑量，需要定期監(jiān)測，其費(fèi)用自然不菲。

多數(shù)情況下肝素的應(yīng)用需要連續(xù)靜脈注射，定期監(jiān)測APTT調(diào)節(jié)肝素的劑量。如果不具備監(jiān)測條件，不能使用靜脈肝素。如果監(jiān)測不及時(shí)，就不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)APTT過高或者過低的情況，不能及時(shí)相應(yīng)地調(diào)節(jié)劑量，其結(jié)果是出血和血栓的風(fēng)險(xiǎn)都增大；如果由于采血、標(biāo)本存放和運(yùn)輸、檢測過程等因素導(dǎo)致測定結(jié)果誤差，風(fēng)險(xiǎn)就更大了。三、低分子肝素的優(yōu)點(diǎn)

低分子肝素是普通肝素酶解或化學(xué)降解的產(chǎn)物，平均分子量是肝素的1/2到1/3（表1），分子大小的分布也較普通肝素更為均勻。由于分子量減小，低分子肝素不容易被細(xì)胞外基質(zhì)、血漿蛋白和細(xì)胞受體結(jié)合與滅活，因此肝素皮下注射生物利用度好，生物半衰期延長，是普通肝素的2-4倍，抗凝效果呈明顯的劑效關(guān)系。另外，由于皮下注射后損失很少，按體重一定劑量的低分子肝素肝素，就會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的可以預(yù)測的抗凝活性（抗因子Xa活性）。表1肝素和低分子肝素的比較肝素低分子肝素平均分子量12,000-15,0004,000-6,500平均糖單位數(shù)40-5013-22血漿半衰期30-150min,劑量依賴性110-180min,非劑量依賴性

抗-Ⅹa：抗-Ⅱa1：12：1至4：1滅活血小板表面的因子Ⅹa弱強(qiáng)血小板第4因子抑制是否抑制富血小板血漿中凝血酶的產(chǎn)生++++++蛋白結(jié)合HRGP,Fn,Vn,PF4,vWFVn注HRGP,富組氨酸糖蛋白；Fn,纖維連接蛋白；Vn,玻聯(lián)蛋白；PF4,血小板第4因子；vWF,VonWillebrand因子

肝素低分子肝素

與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合是否(弱)劑量依賴性清除是否低劑量下的生物利用度差好抑制血小板功能++++++肝素輔因子Ⅱ強(qiáng)弱組織因子途徑抑制物強(qiáng)弱出血合并癥較多少抗凝監(jiān)測常需要無必要增加血管通透性是否骨質(zhì)疏松++++肝素誘發(fā)的血小板減少癥++++

低分子肝素抗Xa/IIa比例增大，即抑制凝血酶產(chǎn)生的作用大于抑制凝血酶活性的作用。由于低分子肝素分子大小的不同，仍有部分分子大于18個(gè)糖單位(分子量5400)，抗因子IIa仍為其主要抗凝機(jī)制。低分子肝素對(duì)已經(jīng)與血小板結(jié)合的因子Xa仍有抑制作用，低分子肝素不易被血小板第4因子滅活，這樣，在富含血小板的環(huán)境中，低分子肝素比普通肝素更有效。低分子肝素對(duì)血小板功能影響減小，減少了因影響血小板功能而致的出血合并癥的發(fā)生，血小板減少癥罕見。低分子肝素常規(guī)推薦劑量皮下注射無需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測，效果是肯定的，安全性也有保證。由于皮下注射應(yīng)用方便，無需監(jiān)測，低分子肝素可在門診甚至出院后家里應(yīng)用，長期用藥也變得方便、可行。藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)分析顯示，使用低分子肝素比使用普通肝素更便宜。低分子肝素的應(yīng)用不需要復(fù)雜的條件，基層單位甚至偏遠(yuǎn)農(nóng)村都可以使用，低分子肝素也能使這些地區(qū)的有適應(yīng)癥的患者獲益。。由于生產(chǎn)工藝的不同和標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)微差別，不同廠家的低分子肝素在平均分子量、分子大小分布，以及相應(yīng)的劑量、效果甚至副作用方面不盡相同，因此，在評(píng)價(jià)其療效時(shí)應(yīng)考慮到不同制劑的差異（表2）。表2三種常用低分子肝素低分子肝素商品名抗Xa/IIa平均分子量分子量范圍血漿半衰期Dalteparin法安明2.0：150002000-9000119-139Enoxaparin可賽2.7：145003000-8000129-180Nadroparin速碧林3.2：145002000-8000132-162低分子肝素在臨床中的應(yīng)用

一、非ST段抬高的急性冠狀動(dòng)脈綜合征以往阿司匹林和靜脈普通肝素是非ST段急性冠狀動(dòng)脈綜合征抗栓治療的基礎(chǔ)用藥，低分子肝素與普通肝素比較的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（FRIC、ESSENCE、TIMI-11B、FRAXIS）及其薈萃分析顯示，皮下應(yīng)用的低分子肝素至少與血液監(jiān)測的連續(xù)靜脈普通肝素一樣有效，安全性也相當(dāng)。由于低分子肝素抗凝活性可以預(yù)測，應(yīng)用方便，不需要監(jiān)測，安全性好，花費(fèi)又少，因此在非ST段抬高的急性冠狀動(dòng)脈綜合征病人，低分子肝素完全可以替代普通肝素。二、ST段抬高的心肌梗死

迄今在鏈激酶溶栓無論皮下還是靜脈普通肝素都不能增加溶栓的效果和減少溶栓后的缺血事件，鏈激酶溶栓可以不用任何普通肝素。尿激酶溶栓后使用肝素是否有效尚無可靠證據(jù)，皮下肝素對(duì)于預(yù)防再閉塞和再梗死可能無效。tPA及其第三代溶栓藥物常規(guī)使用肝素48小時(shí)，48小時(shí)以后根據(jù)情況決定是否停用肝素。肝素的用法是60U/kg（最大4000U）靜推，接著12U/kg/（最大1000U/h），溶栓開始3小時(shí)后測定APTT，維持APTT于50-70秒，持續(xù)48小時(shí)。配合溶栓治療應(yīng)用低分子肝素，可能提高開通的速率和開通的比率，防止再閉塞和再梗死，防止左室附壁血栓形成及心源性腦栓塞，防止深靜脈血栓形成及肺栓塞。tPA（HART-II試驗(yàn)）、或者TNK-PA（ASSENT-3和ENTIRE-TIMI23試驗(yàn)）溶栓聯(lián)合應(yīng)用低分子肝素（伊諾肝素，Enoxaparin）與普通肝素比較，冠狀動(dòng)脈開通率或者開通速度好于或者至少等于普通肝素；與普通肝素比較，低分子肝素能夠明顯減少近期缺血事件（死亡、再梗死和復(fù)發(fā)性缺血）。雖然普通肝素對(duì)于鏈激酶溶栓不能帶來額外的獲益，二期臨床試驗(yàn)AMI-SK顯示，鏈激酶溶栓加用低分子肝素可以提高開通的速率和比率，減少再閉塞和再梗死的發(fā)生率。伊諾肝素的用法是30mg靜推，之后立即皮下注射1mg/kg，以后1mg/kg每12小時(shí)1次，直至病人出院或者進(jìn)行血運(yùn)重建，應(yīng)用時(shí)間最多1周。頭2次皮下注射的劑量不超過100mg。三、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入干預(yù)

在介入干預(yù)（PCI）之前應(yīng)該常規(guī)應(yīng)用肝素或者