局部麻醉藥2010課件

第三章

局部麻醉藥

Localanesthetics麻醉藥：麻醉藥是作用于神經(jīng)系統(tǒng)使其受到抑制，從而起麻醉作用的藥物。

局部麻醉藥是指在用藥局部能暫時地，完全和可逆性地阻斷神經(jīng)沖動的傳導，在意識清醒的條件下，使局部的痛覺和感覺消失，以便進行外科手術(shù)的藥物。作用于神經(jīng)末梢及神經(jīng)干。理想局麻藥的條件1.選擇性的作用于神經(jīng)組織,對鄰近其他組織無不良作用2.作用強，吸收快，作用時間長，毒性小3.作用可恢復4.可制成水溶液局麻藥的吸收作用局麻藥所需要的作用是局部作用，不希望藥物吸收如果局麻藥從給藥部位吸收進入血循環(huán)，稱吸收作用吸收作用可引起全身反應，這實際上是局麻藥的不良反應——為防止局麻藥的吸收及延長局麻藥的作用時間，常在局麻藥液中加入少量腎上腺素。不良反應1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)2.心血管系統(tǒng)局麻藥直接注射到血管內(nèi)可引起心室顫動而死亡。3.過敏反應普魯卡因可引起過敏反應，用藥前皮試。中樞過度興奮后轉(zhuǎn)為抑制，出現(xiàn)昏迷，呼吸衰竭而死亡。

局部麻醉五種方法1.表面麻醉（surfaceanesthesia）將藥物涂于粘膜表面，使粘膜下神經(jīng)纖維麻醉。用于眼、鼻、咽喉、氣管、食道、生殖器粘膜淺手術(shù)的麻醉。丁卡因2.浸潤麻醉（infiltrationanesthesia）

將藥物注射到皮下或手術(shù)切口部位組織，使局部的神經(jīng)纖維麻醉。普魯卡因、利多卡因

3.傳導麻醉（conductionanesthesia)將局麻藥注射到外周神經(jīng)干附近，阻斷神經(jīng)沖動傳導，使該神經(jīng)支配的區(qū)域麻醉。普魯卡因、利多卡因、布比卡因4.蛛網(wǎng)膜下腔麻醉（subarachnoidal

anaesthesia）又稱脊髓麻醉或腰麻（spinalanesthesia)。常用于下腹部和下肢手術(shù)。麻醉范圍廣，易進入中樞，吸收可擴張血管。

蛛網(wǎng)膜下腔麻醉的主要危險是呼吸麻痹和血壓下降。血壓下降用麻黃堿預防。5.硬膜外麻醉（epiduralanesthesia）將藥物注射到硬膜外腔，通過擴散，使神經(jīng)根麻醉。1.為臨床常用的麻醉方法，上下肢手術(shù)2.藥物不擴散至腦組織，無腰麻時頭痛或腦脊膜刺激現(xiàn)象3.用藥量大，易誤入蛛網(wǎng)膜下腔，引起嚴重的毒性反應4.少量反復給藥局麻藥的臨床應用特點：目錄一、局部麻醉藥的發(fā)展過程二、局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型三、局部麻醉藥的構(gòu)效關系四、局部麻醉藥的作用機制五、課后思考第一節(jié)局部麻醉藥的發(fā)展古柯樹葉——優(yōu)良局麻藥普魯卡因的發(fā)現(xiàn)過程（1884-1904）16世紀秘魯人咀嚼古柯樹葉止痛1860年Niemann從古柯樹葉中提取生物堿晶體Cocaine

局麻部位在舌部1884年用于臨床外科手術(shù)副作用：成癮性致變態(tài)反應組織刺激性水溶液不穩(wěn)定性可卡因Cocaine可卡因的結(jié)構(gòu)苯甲酸酯羧酸甲酯四氫吡咯和六氫吡啶的雙雜環(huán)對可卡因的研究++托哌可卡因可卡因愛康寧1.可卡因水解產(chǎn)物均無局部麻醉作用2.用其他羧酸代替苯甲酸與愛康寧成酯后麻醉作用降低或消失3.從爪哇古柯樹葉中分離得到的生物堿托哌可卡因具有局部麻醉作用（也可以由莨菪酮還原成酯得到）對可卡因的結(jié)構(gòu)改造1.當去除氮原子上的甲基后，對其生理作用無顯著影響，但將氮原子季銨化則活性喪失2.研究四氫吡咯和六氫吡咯環(huán)的必要性合成的α-優(yōu)卡因和β-優(yōu)卡因都具有局部麻醉作用α-優(yōu)卡因β-優(yōu)卡因3.除去羧酸甲酯基團可以消除成癮性從苯佐卡因Benzocaine到普魯卡因Procaine1890年發(fā)現(xiàn)對氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用。引入羥基則麻醉作用更強但溶解度小，不能注射。與鹽酸成鹽則酸性太強，也不能應用。（奧索卡因）（新奧索仿）引入氨基醇合成一系列化合物普魯卡因Procaine第二節(jié)局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型對氨基苯甲酸酯類酰胺類氨基酮類氨基醚類氨基甲酸酯類一、對氨基苯甲酸酯類鹽酸普魯卡因（又名奴佛卡因）ProcaineHydrochloride化學名稱：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）-乙酯鹽酸鹽[4-Aminobenzoicacid-2-（diethylamino）ethylesterhydrochloride]構(gòu)成酯的兩部分結(jié)構(gòu)特點苯甲酸氨基醇白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，隨后有麻痹感mp.154-157℃易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚其2%水溶液pH=5.0-6.5，呈中性反應性狀水溶液加堿液，析出油狀Procaine放置后形成結(jié)晶（mp.57-59℃）pKa(HB+)8.8合成皮膚刺激性毒副作用藥典規(guī)定：檢測含量酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使水解水解性水解成對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇–前者80%可隨尿排出，或形成結(jié)合物后排出–后者30%隨尿排出其余可繼續(xù)脫氨、脫羥和氧化后排出酯基水解也是體內(nèi)代謝主要部位芳伯氨氧化受pH、溫度影響光線、空氣中氧、重金屬離子加速分解，宜避光貯存生產(chǎn)中常加入焦亞硫酸鈉做保護劑芳伯氨易被氧化Procaine顯芳伯胺的反應——在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽——加堿性β-萘酚試液，生成猩紅色偶氮顏料鑒別反應Procaine無可卡因的不良反應，毒性低，無成癮性鹽酸鹽的水溶性大，可制成水針劑，具有良好的局部麻醉作用。用于浸潤麻醉，硬膜麻醉，腰麻，阻滯麻醉和局部封閉療法。臨床應用——至今仍是臨床上廣泛使的局部麻醉藥——Procaine與可卡因相比較麻醉作用強度相對較低，作用時間短化學性質(zhì)不穩(wěn)定，易水解各種普魯卡因的衍生物苯環(huán)碳鏈氨基側(cè)鏈苯環(huán)上的變化氯普魯卡因——起效快，效能強，代謝快，副作用低——在苯環(huán)上增加其他取代基，以增加酯基的空間位阻羥普魯卡因——作用強，作用時間長。用于浸潤麻醉奧布卡因——作用強，作用時間長。用于眼科表面麻醉——將苯環(huán)對位氨基的氫以其它烴基取代，增加氨基供電子能力丁卡因——麻醉作用比普魯卡因強10倍，作用時間長達3h,穿透力強，無血管收縮作用——副作用比普魯卡因大，但使用劑量小普魯卡因結(jié)構(gòu)改造中最突出的成就側(cè)鏈氨基的變化布他卡因——比普魯卡因作用強3倍，用于浸潤麻醉和表面麻醉——增長碳鏈，或在側(cè)鏈上引入支鏈烴基徒托卡因——麻醉作用強。二甲卡因（地美卡因）——與徒托卡因作用相似。電子等排體置換硫卡因——比普魯卡因作用強，毒性大，用于浸潤麻醉和表面麻醉——將羧酸酯基中的—O—以—S—、—NH—來代替脂溶性增大，顯效快普魯卡因胺——水溶液比普魯卡因穩(wěn)定，局麻作用僅為普魯卡因的1／100，用于治療心律不齊——酰胺鍵代替酯鍵——氨基和羰基的位置互換使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一部分基本結(jié)構(gòu)二、酰胺類對氨基苯甲酸酯類酰胺類由天然生物堿Isogramine結(jié)構(gòu)的確定導致利多卡因的合成性質(zhì)穩(wěn)定。麻醉作用比普魯卡因強2倍，時間長1倍穿透性好，擴散性強，無刺激性?？剐穆墒СＫ幬?。鹽酸利多卡因LidocaineHydrochloride化學名稱：N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺鹽酸鹽一水合物2-（Diethylamino）-N-（2，6-dimethylphenyl）acetamidehydrochloridemonohydrate合成酰胺鍵較酯鍵穩(wěn)定兩個鄰位均有甲基，具空間位阻——使Lidocaine的酸或堿性溶液均不易水解——體內(nèi)酶解的速度比較慢結(jié)構(gòu)特點Lidocaine在體內(nèi)大部分由肝臟代謝

其它酰胺類局部麻醉藥

丙胺卡因鹽酸阿替卡因鹽酸羅哌卡因三、氨基酮類以電子等排體-CH2-代替-O-成酮類化合物結(jié)構(gòu)特點鹽酸達克羅寧（DyclonineHydrochloride）1-（4-丁氧苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮鹽酸鹽1-（4-Butoxyphenyl）-3-（1-piperidinyl）-1-propanonehydrochlorideREVIEW電子等排體很強的表面麻醉作用，對粘膜穿透力強，見效快，作用較持久毒性較Procaine低只作表面麻醉藥——由于刺激性較大，不宜作靜脈注射和肌肉注射四、氨基醚類二甲異喹和普莫卡因麻醉作用持久五、氨基甲酸酯類地哌冬和卡比佐卡因臨床應用的大部分局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)可以概括出此類藥物的基本骨架由

親脂性部分（Ⅰ）

中間連接部分（Ⅱ）

親水部分（Ⅲ）第三節(jié)局部麻醉藥的構(gòu)效關系

苯環(huán)對位引入給電子基團，如氨基，局麻作用增強，反之減弱。氨基上的氫以烷基取代，麻醉作用增強，但毒性也增加苯環(huán)鄰位、間位若再有其他取代基，如氯、烷氧基，作用時間延長芳環(huán)或芳雜環(huán)，以苯環(huán)作用最強藥物持續(xù)時間的次序如下：藥物作用強度的次序:-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-C3作用最強有支鏈取代，作用增強，毒性大。

大部分為