中藥對生殖系統(tǒng)毒性研究現(xiàn)狀課件

中藥對生殖系統(tǒng)毒性研究現(xiàn)狀安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院李偉莉中藥對生殖系統(tǒng)毒性研究現(xiàn)狀安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院李偉莉1生殖和發(fā)育功能障礙是嚴重影響人體健康的主要公共衛(wèi)生問題之一。自發(fā)流產率可達全部妊娠中的50%著床后的自發(fā)流產率為32%～34%活產嬰兒的主要出生缺陷發(fā)生率為3%～4%學齡兒童發(fā)育障礙率大約為12%～14%。生殖和發(fā)育功能障礙是嚴重影響人體健康的主要公共衛(wèi)生問題之一。2基本概念生殖毒性：

生殖毒性是指外源化學物對生殖細胞發(fā)生、卵細胞受精、胚胎和胎兒形成與發(fā)育、妊娠、分娩和哺乳過程的損害作用。基本概念生殖毒性： 生殖毒性是指外源化學物對生殖細3外源化學物對生殖發(fā)育的影響干擾生殖發(fā)育的任何環(huán)節(jié)，并造成損害作用。可以通過對內分泌系統(tǒng)，特別是對性腺的作用，發(fā)生間接的影響。神經系統(tǒng)對內分泌功能也有調節(jié)作用，通過下丘腦-垂體-睪丸軸(下丘腦-垂體-卵巢軸)兩條途徑作用于生殖發(fā)育過程。外源化學物對生殖發(fā)育的影響干擾生殖發(fā)育的任何環(huán)節(jié)，并造成損害4對生殖發(fā)育損害作用的特點生殖發(fā)育過程較機體其他系統(tǒng)更為敏感外源化學物對生殖發(fā)育過程影響的范圍較為廣泛和深遠對生殖發(fā)育損害作用的特點生殖發(fā)育過程較機體其他系統(tǒng)更為敏感外5歷史的教訓1950年美國霍普金斯大學醫(yī)院發(fā)現(xiàn)，懷孕期間服用黃體酮，先后有600多名女嬰出現(xiàn)生殖器男性化畸形。1956年用于治療妊娠反應的反應停，1961年后出現(xiàn)近萬例短肢畸形兒(海豹畸形)。二惡英(TCDD)造成的大面積污染及其與人群生殖危害的關系至今仍不清楚。歷史的教訓1950年美國霍普金斯大學醫(yī)院發(fā)現(xiàn)，懷孕期間服196歷史的教訓?1968年日本多氯聯(lián)苯污染米糠油事件，孕婦出現(xiàn)死產、早產、“油癥兒”?1961~1970年美國在越戰(zhàn)中使用落葉劑2,4,5-T（含TCDD），孕婦流產、產下小頭和Down’s綜合征畸形兒?1966~1972年美國孕婦服用己烯雌酚（

diethylstilbestrol，DES），300多少女發(fā)生 陰道癌歷史的教訓?1968年日本多氯聯(lián)苯污染米糠油事件，孕婦出現(xiàn)7

馬丁·施奈德斯是荷蘭第一個“反應停兒童”。在年紀很小的時候，他就已學著以殘疾之身生活下去，并逐漸掌握了一系列技能，包括彈奏電風琴。 馬丁·施奈德斯是荷蘭第一個“反應停兒童”。在8美國的一個反應停受害女孩，已經學會用她僅有的一只手繪畫。美國的一個反應停受害女孩，已經學會用她僅有的一只手繪畫。9浙江某藥廠一女工產后100天的女孩，她只有一個半手指。浙江某藥廠一女工產后100天的女孩，她只有一個半手指。10?雄性生殖系統(tǒng)?外源化學物對雄性生殖系統(tǒng)的毒作用靶?外源化學物對雄性生殖系統(tǒng)的毒作用及其表現(xiàn)?雄性生殖系統(tǒng)?外源化學物對雄性生殖系統(tǒng)的毒作用靶?外11雄性生殖系統(tǒng)睪丸睪丸副性腺（精囊、前列腺、尿道球腺或稱庫雄性生殖系統(tǒng)

柏氏腺（Cowper‘s腺） 管道系統(tǒng)管道系統(tǒng)由輸出小管、附睪（由 附睪頭、附睪體、附睪尾組成）、輸 精管和射精管組成。嚙齒類動物還有凝固腺和包皮腺兩個副性腺支持細胞或稱足 細胞(supporting

cellorSertolicell)生精細胞睪丸曲細精管(約90%),

管壁為生精上皮間質組織間質細胞(Leydigcell)供血血管其它細胞雄性生殖系統(tǒng)睪丸睪丸雄性 柏氏腺（Cowper‘s腺）支12精子形成或精子分化(spermiogenesis)精細胞轉變成成熟精子的過程精子生成或精子發(fā)生(spermatogenesis)

有絲分裂(青春期)初級精母細胞2n

減數分裂次級精母細胞n精細胞n精細胞轉變成成熟精子的過程精子生成或精子發(fā)生(spermatogenesis)中樞神經系統(tǒng)受精精子發(fā)生下丘腦

GnRH

垂體

LH FSH睪丸 附睪

Leydigcell LH

睪酮Sertolicell FSHABP,雌激素調節(jié)雄激素含量

雄性生殖系統(tǒng)

精子形成或精子分化

(spermiogenesis)精原細胞(休止狀態(tài))2n

3周

2

周

3周精子形成或精子分化(spermiogenesis)精細胞轉變13

外源化學物對雄性生殖系統(tǒng)的毒作用靶1.生殖細胞義比對數產生永久

由于只要存在干細胞，生精上皮就可以再生。損傷的意量限定的雌性卵母細胞的意義要小。 單個干細胞基因組中產生的異常性可在配子中被永存。 所有干細胞的破壞相當于女性所有卵母細胞的破壞，將性不育。生殖細胞丟失可遺傳突變2.Sertoli細胞在維持和調控精子生成中起多重作用，是很多睪丸毒物的靶。3.leydig細胞產生的睪酮對Sertoli細胞的功能及性欲和副性腺功能的完整性是非常重要的。 外源化學物對雄性生殖系統(tǒng)的毒作用靶義比對數 由于只要存在干14

4.附睪附睪是某些生殖毒物的潛在靶

5.輸精管和精囊腺外源化學物對雄性生殖系統(tǒng)的毒作用及其表現(xiàn)對睪丸的毒性直接損傷睪丸中的細胞群對精子發(fā)生的有害作用繼發(fā)性的影響精子發(fā)生 改變下丘腦－ 垂體功能直接影響睪丸細胞功能精子生成障礙Ledigcell功能異常,有關激素合成或 作用發(fā)生改變性欲異常,陽痿及喪失生育能力引起生殖細胞突變,造成可遺傳損害 4.附睪附睪是某些生殖毒物的潛在靶對睪丸的直接損傷睪丸15?雌性生殖系統(tǒng)?外源化學物對雌性生殖系統(tǒng)的毒作用靶?外源化學物對雌性生殖系統(tǒng)的毒作用及其表現(xiàn)?雌性生殖系統(tǒng)?外源化學物對雌性生殖系統(tǒng)的毒作用靶?外16卵原細胞(休止狀態(tài))2n

有絲分裂(青春期)初級卵母細胞2n

減數分裂次級卵母細胞n

減數分裂 卵細胞n中樞神經系統(tǒng) 下丘腦顆粒細胞卵子發(fā)生GnRH

垂體

LH FSH卵巢黃體細胞

LH

催乳激素孕激素,松馳素

催產素卵泡膜細胞

LH雄激素雌激素

成熟卵子

雌性生殖系統(tǒng)

3周1

/2天芳香化酶卵原細胞(休止狀態(tài))2n 有絲分裂(青春期)次級卵母細胞17性成熟

胚胎發(fā)生女性生殖循環(huán)胎兒生長配子釋放 受精著床

生長發(fā)育新生兒適應

配子發(fā)生 合子轉運分娩性成熟 胚胎發(fā)生胎兒生長配子釋放著床 生長發(fā)育 配子發(fā)生18

外源化學物對雌性生殖系統(tǒng)的毒作用靶1.生殖細胞

所有卵母細胞在雌(女)性出生前就已存在，如果破壞了就沒有額外的配子可補償； 對生殖細胞的亞致死損傷，如果不能修復將存在于該個體的生命周期，在理論上這將影響該個體今后的生殖后果。 一般而言，越年輕的動物配子對輻射引起的死亡越敏感最敏感的階段是卵原細胞的有絲分裂期生殖細胞的丟失可遺傳突變2.顆粒細胞3.神經內分泌軸,卵泡膜細胞,黃體細胞 外源化學物對雌性生殖系統(tǒng)的毒作用靶生殖細胞的丟失可遺傳19外源化學物對雌性生殖系統(tǒng)的毒作用及其表現(xiàn)對下丘腦－垂體系統(tǒng)的損害:閉經/動情抑制,受孕力降低對卵巢的損害卵母細胞數/突變生長卵泡和成熟卵泡排卵抑制,受孕力卵巢功能提前衰退

干擾卵巢內分泌影響受精/著床/胚胎發(fā)育生殖道的損害:影響運送卵子/受精/受精卵發(fā)育

常見生殖損害的表現(xiàn)

性欲和性交能力,受孕力,月經紊亂,閉經,異常的妊娠結局(流產、早產 和死產,子代發(fā)育異常,低出生體重,圍產期死亡等)外源化學物對雌性生殖系統(tǒng)的毒作用及其表現(xiàn)對卵巢的損害卵母細胞20生殖毒物作用方式間接作用

生殖毒作用的機理

化學活性細胞毒性、致癌或致突變性直接作用結構與內源性分子的相似性代謝為直接作用的毒物通過酶的修飾作用,改變內分泌生殖毒作用的機理受體機理以類似內源性生殖激素的形式通 過膜或細胞受體起作用下丘腦－垂體機理通過改變由下丘腦或垂體前葉腺 合成和釋放的激素類固醇生成的抑制酶的抑制生殖毒物間接作用 生殖毒作用的機理結構與內源性分子的相似性生21??

中醫(yī)藥對人類生殖系統(tǒng)疾病的治療及保健作用的認識已有數千年的歷史，中醫(yī)藥在防治生殖系統(tǒng)疾病及保胎方面成績顯著。 但隨著人們對中藥毒副作用的逐步認識，中藥的生殖毒性引起了更多的關注。? 中醫(yī)藥對人類生殖系統(tǒng)疾病的治療及保22中藥對生殖系統(tǒng)毒性的古代記載?古代醫(yī)藥家很早就對妊娠禁忌藥有所認識 ，東漢《神農本草經》即有墮胎藥的記載 。?歷代本草均把部分蟲類中藥列為妊娠禁忌 的范疇，并列入許多妊娠禁忌藥歌訣中。中藥對生殖系統(tǒng)毒性的古代記載?古代醫(yī)藥家很早就對妊娠禁忌23?明代李時珍總結為四十余種有代表性的禁忌藥 物，闡明了孕婦禁用的觀點，并著有流傳至今的 “妊娠禁忌歌”。?清代王孟英在李時珍禁忌用藥的基礎上增加至一百余種，現(xiàn)分類中主要是“妊娠禁忌歌”中的藥物。將其分為禁用(劇毒)類，慎用(有毒)類，能用(無毒)類。?明代李時珍總結為四十余種有代表性的禁忌藥?清代王孟24中藥對生殖系統(tǒng)損傷的臨床癥狀?長春花所含長春堿可產生精子形成障礙。?洋地黃中的洋地黃毒苷長期應用可產生雌激素樣作用，如男性乳房發(fā)育。?孕婦多服商陸（商陸毒素）或蘆薈（蘆薈苷）或川烏可引起流產。中藥對生殖系統(tǒng)損傷的臨床癥狀?長春花所含長春堿可產生精子形25?孕婦誤服白牡丹能引起流產。?艾葉可致孕婦發(fā)生子宮出血及流產。?棉花酚可致孕產期及哺乳期婦女肢體嚴重 麻木，并伴有多飲多尿軟癱等癥狀。艾葉白牡丹?孕婦誤服白牡丹能引起流產。艾葉白牡丹26?斑蝥（斑蝥素）可使性器官興奮現(xiàn)象如陰莖勃起，子宮收縮或出血，孕婦流產。?朱砂可致婦女月經障礙。?升麻可致陰莖異常勃起。?斑蝥（斑蝥素）可使性器官興奮現(xiàn)象如陰莖勃起，子宮收縮或出27雷公藤（二萜類生物堿、三萜苷類）對男性常表現(xiàn)為精子數量顯著減少，活動力下降，畸形率增加；女性表現(xiàn)為月經紊亂、經量減少或閉經。雷公藤（二萜類生28中藥對生殖系統(tǒng)毒性的實驗研究?莪術的萜類和倍半萜類、牡丹的丹皮酚有抗早孕作用。?川牛膝有抗早、晚期妊娠作用。?蒲黃、冰片、麝香酮等亦有終止妊娠的作用。?阿魏的兩種脂溶性成分對小鼠有中止妊娠作用。中藥對生殖系統(tǒng)毒性的實驗研究?莪術的萜類和倍半萜類、牡29?合歡皮（合歡總苷）的抗早 孕作用在于殺傷胚胎滋養(yǎng)層 細胞。?土荊皮（土荊皮乙酸）使早 孕鼠子宮血流量減少是造成 胚胎死亡的重要原因。?芫花、甘遂可增加子宮收縮使胎盤剝脫而終止妊娠。?合歡皮（合歡總苷）的抗早?土荊皮（土荊皮乙酸）使早30?白僵蠶能顯著降低雌鼠的卵巢、子宮重量及妊娠率；?全蝎可使懷孕率降低、致畸率升高。?蜈蚣可使小白鼠懷孕率降低、致畸率升高。?斑蝥能顯著降低懷孕率，提高畸胎率。?白僵蠶能顯著降低雌鼠的卵巢、子宮重量及妊娠?全蝎可31?紫草有抗垂體促性腺激素樣作用，可用于避孕；?穿心蓮具有抗精子生成及雄性特征的作用。?鹿含草也有抗早孕作用，可引起子宮、卵巢萎縮。?烏梅有較強的殺精子作用?紫草有抗垂體促性腺激素樣作用，可用于避孕；?穿心蓮具有32中藥化學成分對生殖系統(tǒng)的影響二氫青蒿素與青蒿琥酯對小鼠、金黃地 鼠、豚鼠及家兔均有抗孕作用；二氫青蒿素對胚胎有較高的選擇性，引 起胚胎壞死的劑量對于母體子宮、卵 巢和一般健康狀況無明顯損害。二氫青蒿素中藥化學成分對生殖系統(tǒng)的影響二氫青蒿素與青蒿琥酯對小鼠、金黃33生物堿類成分能在體內產生很強的雌激素活 性，干擾同源性雌激素和孕激素的比例平

衡，影響宮內膜發(fā)育，抑制蛻膜形成，從而 導致妊娠終止；如雷公藤總生物堿可引起不同程度睪丸生精 細胞的損傷，苦豆子生物堿、苦參堿等中