女性內(nèi)分泌疾病概論匯總課件

女性內(nèi)分泌疾病概論北京大學(xué)第三醫(yī)院生殖中心陳新娜女性內(nèi)分泌疾病概論北京大學(xué)第三醫(yī)院生殖中心1女性內(nèi)分泌疾病概論匯總課件2女性內(nèi)分泌疾病概論匯總課件3尚未出現(xiàn)LH升高LH峰的早期LH峰的晚期LH峰的中期尚未出現(xiàn)LH升高LH峰的早期LH峰的晚期LH峰的中期4閉經(jīng)時(shí)根據(jù)激素判斷卵巢狀態(tài)FSH3.2IU/L,LH2.4IU/L,E2320pmol/L,P2.3nmol/LFSH13.2IU/L,LH2.4IU/L,E2135pmol/L,P2.3nmol/LFSH3.2IU/L,LH12.4IU/L,E21056pmol/L,P2.3nmol/LFSH3.2IU/L,LH2.4IU/L,E2220pmol/L,P5.3nmol/LFSH3.2IU/L,LH2.4IU/L,E2600pmol/L,P60nmol/LFSH23.2IU/L,LH12.4IU/L,E2<73.4pmol/L,P2.3nmol/LFSH1.2IU/L,LH0.6IU/L,E2<73.4pmol/L,P1.0nmol/LFSH5.2IU/L,LH14.6IU/L,E2158pmol/L,P1.0nmol/L閉經(jīng)時(shí)根據(jù)激素判斷卵巢狀態(tài)FSH3.2IU/L,LH5病例1女性，28歲，身高157cm，體重70Kg，BMI=28.4，月經(jīng)稀發(fā)，7-8/3-6個(gè)月，原發(fā)不孕，伴痤瘡、多毛。末次月經(jīng)2個(gè)月前，計(jì)劃懷孕來就診。超聲示：雙側(cè)卵巢均稍增大且每側(cè)均有12個(gè)以上小竇卵泡，無優(yōu)勢(shì)卵泡。內(nèi)膜1.6cm，回聲強(qiáng)，呈蜂窩狀。血激素6項(xiàng)：PRL30ng/ml,FSH6IU/L,LH12.6IU/L,E2230pmol/L，P0.7nmol/L,T2.6nmol/L.病例1女性，28歲，身高157cm，體重70Kg，BMI=26問題1.診斷？2.應(yīng)做哪些進(jìn)一步的檢查？3.如果暫時(shí)不想懷孕，如何治療？4.計(jì)劃懷孕，如何治療？問題1.診斷？7PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2003年ESHRE/ASRM鹿特丹專家會(huì)議推薦的標(biāo)準(zhǔn)：稀發(fā)排卵或無排卵高雄激素的臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥（T或A）卵巢多囊性改變:一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9mm的卵泡≥12個(gè)和(或)卵巢體積≥10mL。*上述3條中符合2條,并排除其他高雄激素病因:先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣（Cushing）綜合征、分泌雄激素的腫瘤PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2003年ESHRE/ASRM鹿特丹8PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)

稀發(fā)排卵指35天以上才有一次排卵高雄臨床表現(xiàn)為：多毛、痤瘡、脫發(fā)、男性化高雄生化指標(biāo)為：總睪酮和雄烯二酮水平、游離睪酮指數(shù)（FAI=總睪酮/SHBGX100）升高。目前沒有統(tǒng)一的雄激素標(biāo)準(zhǔn)值。PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)稀發(fā)排卵指35天以上才有一次排卵9發(fā)病率女性最常見的內(nèi)分泌疾病，生育年齡婦女中占5%-10%。75%的無排卵性不孕為PCOS。PCOS中90%多毛、月經(jīng)稀發(fā)，80%以上婦女有持續(xù)的痤瘡。發(fā)病率女性最常見的內(nèi)分泌疾病，生育年齡婦女中占5%-10%。10PCOS的病生理卵巢形態(tài)學(xué)的異常：竇前及小竇卵泡的數(shù)量是普通卵巢的6-8倍。卵泡發(fā)育停滯在2-9mm大小，閉鎖的速度慢且對(duì)外源性FSH十分敏感。雄激素增多是促成這一現(xiàn)象的主要原因。PCOS的病生理卵巢形態(tài)學(xué)的異常：竇前及小竇卵泡的數(shù)量是普通11PCOS的病生理過多的卵巢雄激素產(chǎn)物：酶活性增強(qiáng)、LH及胰島素增加有關(guān)。高胰島素血癥：80%的中心性肥胖PCOS的女性和30%-40%的苗條的PCOS患者合并高胰島素血癥。肥胖會(huì)加重胰島素抵抗，是無排卵和高雄激素的重要因素。

LH水平升高：占PCOS的40%-50%，常見于體瘦的PCOS婦女。FSH水平通常處于低水平，泌乳素水平輕度升高。PCOS的病生理過多的卵巢雄激素產(chǎn)物：酶活性增強(qiáng)、LH及胰島12體重增加胰島素抵抗和腹部肥胖代謝異常2型糖尿病胰島素水平升高雄激素水平升高不排卵、多毛不孕及子宮內(nèi)膜病變性激素結(jié)合蛋白（SHBG)下降體重增加胰島素抵抗和腹部肥胖代謝異常2型糖尿病胰島素水平升高13PCOS的治療原則近期目標(biāo)：調(diào)整月經(jīng)周期治療多毛和痤瘡控制體重遠(yuǎn)期目標(biāo)：治療不孕癥改善胰島素抵抗預(yù)防子宮內(nèi)膜癌預(yù)防代謝綜合征PCOS的治療原則近期目標(biāo)：遠(yuǎn)期目標(biāo)：14減輕體重:重要的目標(biāo)30%-75%PCOS肥胖 BMI>27kg/m2常見胰島素抵抗&高雄激素 BMI>30kg/m2幾乎都是胰島素抵抗&高雄激素營(yíng)養(yǎng)師指導(dǎo)+醫(yī)生+理療師+丈夫的支持限制熱量(減少碳水化合物的攝入)+咨詢&監(jiān)測(cè)

+

體育鍛煉

+

動(dòng)力體重減輕>10%:LH

空腹胰島素

睪酮

月經(jīng)規(guī)律自然排卵

CC反應(yīng)減輕體重:重要的目標(biāo)30%-75%PCOS肥胖限15無生育要求PCOS的治療治療目的:調(diào)整月經(jīng)周期、治療多毛和痤瘡、控制體重。改變生活方式，減輕體重：適當(dāng)節(jié)制飲食，堅(jiān)持長(zhǎng)期有效的體育鍛煉，爭(zhēng)取6個(gè)月內(nèi)體重減少8%-10%。調(diào)節(jié)月經(jīng)周期，降低雄激素水平：達(dá)英－35無雄激素增高者，可定期用孕激素撤退出血，預(yù)防子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌。肥胖且胰島素抵抗者可以使用二甲雙胍。無生育要求PCOS的治療治療目的:調(diào)整月經(jīng)周期、治療多毛和痤16有生育要求無排卵PCOS的治療治療目的:促使無排卵的患者達(dá)到排卵及獲得正常妊娠。改變生活方式，減輕體重：降低全部體重的5%或更多可恢復(fù)排卵而達(dá)到妊娠，對(duì)降低流產(chǎn)率也非常有意義，是肥胖PCOS患者的一線治療。降低雄激素水平：達(dá)英－35

有生育要求無排卵PCOS的治療治療目的:促使無排卵的患者達(dá)到17有生育要求PCOS的治療胰島素抵抗的治療—胰島素增敏劑二甲雙胍:

用法：每日500mg,逐漸增加至每次500mg,每日三次或850mg,每日二次,一般2～3周加至足量。最好在三餐前30分鐘服用，共用3－6個(gè)月。增強(qiáng)周圍組織對(duì)葡萄糖的攝入、抑制肝糖產(chǎn)生并在受體后水平增強(qiáng)胰島素敏感性、減少餐后胰島素分泌,改善胰島素抵抗可以增加對(duì)CC的敏感性。PCOS患者常常存在高雄激素血癥和高胰島素血癥,采用達(dá)英35和二甲雙胍糾正內(nèi)分泌紊亂將會(huì)提高促排卵藥物的促排卵效果。二甲雙胍的應(yīng)用應(yīng)僅限于胰島素抵抗的患者。有生育要求PCOS的治療胰島素抵抗的治療—胰島素增敏劑二甲雙18二甲雙胍的副作用腹脹、惡心、嘔吐及腹瀉等胃腸道癥狀。這些癥狀為劑量依賴性,故治療要從小劑量開始(每日500mg),逐漸增加至每次500mg,每日三次或850mg,每日二次,一般2～3周加至足量。逐漸增加劑量的方案,餐中服用可減少胃腸道的反應(yīng)。治療時(shí)間一般為3～6個(gè)月。嚴(yán)重的副作用是腎功能損害和乳酸性酸中毒。對(duì)腎衰、肝功不全、心衰及嚴(yán)重肺疾患者為禁忌。

二甲雙胍的副作用腹脹、惡心、嘔吐及腹瀉等胃腸道癥狀。這些癥狀19PCOS與HSG初次促排卵治療前應(yīng)精液分析，可不必行HSG。若3個(gè)周期有排卵仍未孕，應(yīng)重新評(píng)估，包括精液分析和HSG。PCOS患者HSG顯示為雙側(cè)輸卵管上舉，并非輸卵管粘連引起，而大多是因?yàn)殡p側(cè)卵巢增大，而導(dǎo)致輸卵管傘端位置偏高。PCOS患者因月經(jīng)次數(shù)少且無排卵無妊娠史，合并盆腔炎癥粘連的可能性小。PCOS與HSG初次促排卵治療前應(yīng)精液分析，可不必行HSG。20促排卵治療—CC氯米芬促排卵治療的一線藥物，排卵率可達(dá)到75%，妊娠率達(dá)到35%-40%。機(jī)制：氯米芬具有類雌激素作用，和弱的抗雌激素作用。作用機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合下丘腦的雌激素受體，解除內(nèi)源性強(qiáng)活性雌激素對(duì)下丘腦垂體的負(fù)反饋抑制作用，增加下丘腦促性腺激素釋放激素的脈沖釋放，使LH和FSH分泌增加，促進(jìn)卵泡發(fā)育，成熟排卵。要求體內(nèi)有一定的雌激素水平，>150pmol/L時(shí)應(yīng)用效果最好。促排卵治療—CC氯米芬促排卵治療的一線藥物，排卵率可達(dá)到21CC的用藥方法自然月經(jīng)或撤退出血第3－5天起CC50mg/d×5d;若無效可于下一周期加量,每次加50mg/d,直至150mg/d×5d無排卵為CC抵抗（FDA推薦的最大劑量為250mg）無效者可適當(dāng)延長(zhǎng)用藥。對(duì)自然月經(jīng)或撤退出血20天內(nèi)無優(yōu)勢(shì)卵泡且A型內(nèi)膜<8mm的PCO患者也可直接應(yīng)用CC促排卵，原則同上，不必等待下次月經(jīng)而耽誤治療。CC的用藥方法自然月經(jīng)或撤退出血第3－5天起CC50mg/22CC的副作用影響宮頸黏液，精子不宜生存與穿透;影響輸卵管蠕動(dòng)及子宮內(nèi)膜發(fā)育，子宮內(nèi)膜薄不利于胚胎著床。

解決的方法：當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡出現(xiàn)后外源性添加雌激素，如補(bǔ)佳樂，1mg/d改善宮頸粘液。若內(nèi)膜薄，則需用補(bǔ)佳樂4-6mg/d持續(xù)至內(nèi)膜增厚或排卵后。CC的副作用影響宮頸黏液，精子不宜生存與穿透;23CC的副作用輕度卵巢增大和多胎妊娠的風(fēng)險(xiǎn)；潮熱、腹脹和視覺障礙的可能。CC的副作用輕度卵巢增大和多胎妊娠的風(fēng)險(xiǎn)；24CC應(yīng)用的注意事項(xiàng)應(yīng)用CC后的成熟卵泡直徑偏大一些，一般達(dá)到LH峰時(shí)的直徑為20-24mm，卵泡過小就用HCG可能會(huì)導(dǎo)致卵泡不易破。所以一般在卵泡達(dá)20mm時(shí)用HCG，CC周期有自發(fā)的LH峰，用HCG促卵泡破是否會(huì)增加排卵和妊娠尚有爭(zhēng)議。CC促排卵可連續(xù)用6個(gè)周期，若3個(gè)周期有排卵仍未孕，應(yīng)重新評(píng)估，包括精液分析和HSG輸卵管碘油造影。CC的累積周期數(shù)一般不超過6次，絕對(duì)不超過12次，周期數(shù)過多有增加卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。CC應(yīng)用的注意事項(xiàng)應(yīng)用CC后的成熟卵泡直徑偏大一些，一般達(dá)到25CC抵抗的治療高雄激素明顯的患者，可于睡前應(yīng)用地塞米松或強(qiáng)的松以減少腎上腺來源的雄激素分泌。前1-2個(gè)周期應(yīng)用口服避孕藥對(duì)卵巢進(jìn)行抑制，可提高CC的敏感性。應(yīng)用胰島素增敏劑二甲雙胍。若仍無反應(yīng)，可嘗試應(yīng)用芳香化酶抑制劑（來曲唑）或聯(lián)合應(yīng)用外源性促性腺激素，或直接改為促性腺激素促排卵。CC抵抗的治療高雄激素明顯的患者，可于睡前應(yīng)用地塞米松或強(qiáng)的26CC抵抗PCOS的治療CC抵抗胰島素增敏劑促性腺激素其他藥物治療卵巢打孔術(shù)二甲雙胍

hMGvsFSHSetupvsstepdown protocols地塞米松OCP預(yù)治療芳香化酶抑制劑，來曲唑

Letrozole,AnastrozoleCC抵抗PCOS的治療CC抵抗胰島素增敏劑促性腺激素其他藥物27女性內(nèi)分泌疾病概論匯總課件28CC聯(lián)合Gn的促排卵方案cccccccccc37 ①Gn75IUQOD周期天數(shù)②Gn75IUQDD8起CC聯(lián)合Gn的促排卵方案cccccccccc329芳香化酶抑制劑-來曲唑芳香化酶(Aromatase)是細(xì)胞色素P450酶復(fù)合物，可催化雄烯二酮和睪酮分別轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇。來曲唑可抑制卵巢雌激素的合成，早卵泡期可解除雌激素對(duì)下丘腦和垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔?使促性腺激素分泌增加；另外在外周通過阻止雄激素(T)向雌激素轉(zhuǎn)化,使卵巢內(nèi)T一時(shí)性積聚,卵巢內(nèi)雄激素的蓄積可增加FSH基因表達(dá),從而提高卵泡對(duì)FSH的敏感性；卵泡內(nèi)聚集的雄激素可刺激胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF－Ⅰ)及其他細(xì)胞因子，協(xié)同F(xiàn)SH促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)，可誘導(dǎo)排卵。芳香化酶抑制劑-來曲唑芳香化酶(Aromatase)是細(xì)胞30來曲唑的優(yōu)缺點(diǎn)由于不阻斷雌激素受體，故不影響宮頸粘液和內(nèi)膜厚度。目前關(guān)于安全性和有效性的研究，認(rèn)為來曲唑有效且安全，雖目前仍不是FDA推薦的促排卵藥物，但幾乎可替代CC，有望成為促排卵的一線治療藥物。來曲唑不阻斷下丘腦的受體，故體內(nèi)產(chǎn)生的雌激素對(duì)FSH的負(fù)反饋調(diào)節(jié)是完整的，所以相對(duì)于CC來說，不易發(fā)生多卵泡發(fā)育和多胎妊娠來曲唑半衰期短，僅2天。來曲唑的優(yōu)缺點(diǎn)由于不阻斷雌激素受體，故不影響宮頸粘液和內(nèi)膜厚31來曲唑的用法用于PCOS患者的適應(yīng)癥:(1)CC治療時(shí)注射HCG日子宮內(nèi)膜厚度<6mm；(2)CC治療時(shí)成熟卵泡>5個(gè)；(3)CC抵抗者；（4）解凍移植周期。月經(jīng)周期第3-7天服用來曲唑1.25～7.5mg/d,均有效,常用有效劑量為2.5-5mg/d。來曲唑的用法用于PCOS患者的適應(yīng)癥:(1)CC治療時(shí)注32CC和AI的作用機(jī)制比較ERERE2FSHDay5CCERERERERE2FSHAIDay5ERERCCAIFromHomburg,RCC和AI的作用機(jī)制比較ERERE2FSHDay5CCER33CC和AI的作用機(jī)制比較ERERDay10FSHE2ERERE2FSHDay10CCAIFromHomburg,RCC和AI的作用機(jī)制比較ERERDay10FSHE2ERE34要求生育的肥胖PCOS的治療原則生活方式改變：節(jié)食和運(yùn)動(dòng)藥物治療：二甲雙胍和/或減肥藥嚴(yán)重肥胖：外科手術(shù)妊娠進(jìn)一步治療促排卵：克羅米芬克羅米芬抵抗：二甲雙胍/CC或來曲唑輔助生殖治療：IUI/IVF妊娠要求生育的肥胖PCOS的治療原則生活方式改變：藥物治療：二甲35PCOS患者用Gn促排卵的理想效果獲得1-2個(gè)卵泡發(fā)育而不是許多大卵泡的發(fā)育。PCOS患者用Gn促排卵的理想效果獲得1-2個(gè)卵泡發(fā)育而不是36PCOS患者用Gn促排卵的風(fēng)險(xiǎn)多個(gè)卵泡生長(zhǎng)，放棄周期。OHSS及多胎風(fēng)險(xiǎn)卵巢扭轉(zhuǎn)發(fā)生原因：PCOS竇前及小竇卵泡的數(shù)量是普通卵巢的6-8倍。卵泡發(fā)育停滯在2-9mm大小，閉鎖的速度慢且對(duì)外源性FSH十分敏感。PCOS患者用Gn促排卵的風(fēng)險(xiǎn)多個(gè)卵泡生長(zhǎng)，放棄周期。37PCOS患者Gn促排卵的方案低劑量遞增方案（LowdoseStep-Up）PCOS患者Gn促排卵的方案低劑量遞增方案（Lowdos38低劑量遞增方案（LowdoseStep-Up）

具體用法自然月經(jīng)或撤退出血(如內(nèi)膜≥8mm或閉經(jīng))D337.5-75IUHMG/FSH(75IU起始會(huì)導(dǎo)致20%周期取消率)14天內(nèi)每周兩次B超監(jiān)測(cè)1個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡(>10mm)維持HMG/FSH劑量直至卵泡≥18mm5000-10000iuhCG14天無優(yōu)勢(shì)卵泡增加劑量至75iu/d用7天，此后每周增加37.5iu/d直至最大劑量225iu/d每周兩次B超監(jiān)測(cè)至出現(xiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡如果4個(gè)卵泡大于15mm取消周期;下次以更低的劑量起始(25-37.5iu)低劑量遞增方案（LowdoseStep-Up）

具體用39低劑量遞增方案

7142128142128（長(zhǎng)）低劑量遞增方案40PCOS促排卵治療的二線方案

小劑量FSH遞增的誘導(dǎo)排卵方案3122.51.53.5433122.51.53.5433122.51.53.54375-112.5IU50-75IU100-150IU1477DaysPCOS促排卵治療的二線方案

小劑量FSH遞增的誘導(dǎo)排卵方案41低劑量遞增方案原則:尋找引起單卵泡發(fā)育的“閾值”優(yōu)點(diǎn):<5%患者排卵失敗(S.Franks2002)。 73%為有排卵周期。 5%為多胎妊娠(全部為雙胎)。

大多在前3個(gè)周期內(nèi)妊娠。缺點(diǎn):耗費(fèi)時(shí)間長(zhǎng)且就診次數(shù)太多。影響成功的因素:BMI>27kg/m2

年齡>37歲成功率低劑量遞增方案原則:尋找引起單卵泡發(fā)育的“閾值”優(yōu)點(diǎn):42預(yù)防OHSS和多胎妊娠

按照嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)密監(jiān)測(cè):1)取消周期，取消HCG注射，幾乎可完全避免OHSS。2)中途轉(zhuǎn)為IVF。3）穿刺抽吸多余卵泡，保留2-3個(gè)大卵泡。HCG減半。4）改用GnRHa促卵泡成熟排卵，如阿拉瑞林150g或達(dá)菲林0.1mg皮下注射，可預(yù)防OHSS。5）已用HCG的OHSS高?；颊呖深A(yù)防性應(yīng)用溴隱亭（2.5mg肛塞。之后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，及時(shí)治療。預(yù)防OHSS和多胎妊娠按照嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)密監(jiān)測(cè):43無排卵PCOS的促排卵流程無排卵PCOS

減體重二甲雙胍3-6個(gè)周期CCIUI妊娠妊娠CC+二甲雙胍失敗3-6個(gè)周期低劑量FSHIUI妊娠IVF-ET卵巢打孔術(shù)CC或FSH妊娠妊娠無排卵PCOS的促排卵流程無排卵PCOS減體重3-6個(gè)周44病例1女性，28歲，身高157cm，體重70Kg，BMI=28.4，月經(jīng)稀發(fā)，7-8/3-6個(gè)月，原發(fā)不孕，伴痤瘡、多毛。末次月經(jīng)2個(gè)月前，計(jì)劃懷孕來就診。超聲示：雙側(cè)卵巢均稍增大且每側(cè)均有12個(gè)以上小竇卵泡，無優(yōu)勢(shì)卵泡。內(nèi)膜1.6cm，回聲強(qiáng)，呈蜂窩狀。血激素6項(xiàng)：PRL30ng/ml,FSH6IU/L,LH12.6IU/L,E2230pmol/L，P0.7nmol/L,T2.6ng/L.病例1女性，28歲，身高157cm，體重70Kg，BMI=245問題1.診斷？2.應(yīng)做哪些進(jìn)一步的檢查？3.如果暫時(shí)不想懷孕，如何治療？4.計(jì)劃懷孕，如何治療？問題1.診斷？46PCOS的促排卵及IUI的適應(yīng)征至少一側(cè)輸卵管通暢的PCOS患者經(jīng)正規(guī)促排卵指導(dǎo)同房治療3個(gè)月仍未妊娠時(shí)。丈夫輕度少弱精癥的至少一側(cè)輸卵管通暢的PCOS患者。PCOS的促排卵及IUI的適應(yīng)征至少一側(cè)輸卵管通暢的PCOS47（雙清洗上游法或梯度離心法）（雙清洗上游法或梯度離心法）48IUI的方法IUI的方法49精子形態(tài)及處理后精子數(shù)量與IUI成功率EffectofspermmorphologyandnumberonsuccessofintrauterineinseminationFertilSteril2009;91:777–81.IUI要求精子的最低標(biāo)準(zhǔn)是:處理后活動(dòng)精子總數(shù)大于2百萬。精子形態(tài)及處理后精子數(shù)量與IUI成功率Effectofs50精子形態(tài)與IUI妊娠結(jié)局Predictivevalueofstrictcriteriaspermmorphologyforintrauterineinseminationoutcomes.FertilSterilVol.80,Suppl.3,September2003精子形態(tài)與IUI妊娠結(jié)局Predictivevalueo51病例223歲女性，原發(fā)閉經(jīng)及不孕，發(fā)育幼稚，體檢：乳房小、無陰毛，婦科檢查：子宮小。陰道B超：幼稚子宮，雙側(cè)卵巢小，隱約可見極小卵泡回聲。血激素：PRL6.3ng/ml，F(xiàn)SH2IU/L，LH0.3IU/L,E2<73.4pmol/L,T1.2nmol/L.病例223歲女性，原發(fā)閉經(jīng)及不孕，發(fā)育幼稚，體檢：乳房小、無52問題1.診斷？2.應(yīng)做哪些進(jìn)一步的檢查？3.如果暫時(shí)不想懷孕，如何治療？4.計(jì)劃懷孕，如何治療？有懷孕的可能嗎？問題1.診斷？53低促性腺激素性性腺功能不全原發(fā)者是先天性的，稱為“特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能不全”，男女均可發(fā)病，男性大約1/10,000，女性1/50,000，男女比率4:1到5:1.繼發(fā)者叫下丘腦性閉經(jīng)，是一種獲得性GnRH缺乏的形式，主要發(fā)生于年輕女性，與過量的運(yùn)動(dòng)、嚴(yán)重的體重下降和精神刺激有關(guān)，更易發(fā)生于神經(jīng)性厭食者。低促性腺激素性性腺功能不全原發(fā)者是先天性的，稱為“特發(fā)性低促54特發(fā)性低促性腺激素性腺功能減退癥（idiopathichypogonadotropichypogonadism,IHH)是指下丘腦GnRH合成分泌缺陷致使垂體促性腺激素（Gn，包括FSH和LH）分泌不足的性腺功能減退。臨床根據(jù)嗅覺表型分為嗅覺喪失或減退的Kallmann綜合征（KS）和嗅覺正常的IHH（normosmicIHH，nIHH）特發(fā)性低促性腺激素性腺功能減退癥（idiopathichy55分泌GnRH的神經(jīng)元細(xì)胞源自外胚層的嗅基板，并與嗅神經(jīng)共享同一遷移途徑，若發(fā)生遷移途徑異?；虿坏轿患纯蓪?dǎo)致KS的發(fā)生。CariboniA.MaggiR.Kallmann’ssyndrome,aneuronalmigrationdefect.CellMolLifeSci,2006,63(21):2512-2526.分泌GnRH的神經(jīng)元細(xì)胞源自外胚層的嗅基板，并與嗅神經(jīng)共享同56IHH是一種與遺傳相關(guān)的多基因疾病，KS在男性中的發(fā)生率為1/10000，而女性為1/50000。IHH是一種與遺傳相關(guān)的多基因疾病，KS在男性中的發(fā)生率為57臨床表現(xiàn)及遠(yuǎn)期影響無性征發(fā)育；男性小睪丸（<4ml）、小陰莖（<5cm）；女性乳腺不發(fā)育或發(fā)育不良和原發(fā)閉經(jīng)；骨齡落后；缺乏青春期生長(zhǎng)加速；不孕不育。

KS患者除以上表現(xiàn)和嗅覺的缺失和減退外，還可能合并多種先天畸形，如色盲、聽力減退、高腭弓、唇腭裂、齒發(fā)育缺陷、隱睪或睪丸萎縮、腎臟發(fā)育不全和較常見的運(yùn)動(dòng)共濟(jì)失調(diào)、先心病等。

HH除影響青春期發(fā)育、性功能及生殖功能外，還可因長(zhǎng)期缺乏雌雄激素而表現(xiàn)骨密度低、反復(fù)性骨折等嚴(yán)重后果。

臨床表現(xiàn)及遠(yuǎn)期影響無性征發(fā)育；男性小睪丸（<4ml）、小陰莖58早期診斷和治療的意義

HH和KS若能早期診斷，可及早治療以維持體內(nèi)正常性激素水平及其性腺組織功能，以達(dá)到正常啟動(dòng)青春發(fā)育和保存成年后生育功能的目的。對(duì)患者進(jìn)行性激素替代治療可預(yù)防骨質(zhì)疏松和骨折發(fā)生。我院男科共接診HH和KS男性無精癥患者75例，63例接受3個(gè)月以上的HMG/HCG治療，38人已出現(xiàn)精子，14人的配偶已懷孕（9例為自然妊娠）。

2009年6月報(bào)道我院19例IHH女性患者（5例KS），11例有生育要求，經(jīng)治療后7例妊娠。早期診斷和治療的意義HH和KS若能早期診斷，可及早治療以維59實(shí)驗(yàn)室檢查KSorIHH患者血清LH和FSH水平為正常低限或降低的，血清PRL、T或E2水平低。

實(shí)驗(yàn)室檢查KSorIHH患者血清LH和FSH水60治療不希望生育的KS或IHH患者可進(jìn)行性激素替代治療，包括男性的雄激素和女性的雌孕激素，除非有禁忌癥。有生育要求者可用GnRH或促性腺激素治療。GnRH–大多數(shù)KS和IHH患者經(jīng)脈沖式皮下或靜脈注射GnRH可恢復(fù)垂體－性腺軸的功能和生育力。治療不希望生育的KS或IHH患者可進(jìn)行性激素替代治療，包61女性IHH的促排卵治療對(duì)IHH患者用克羅米芬促排卵無效，應(yīng)直接用HMG促排卵。用HMG之前應(yīng)給患者用2-3個(gè)月的人工周期，子宮偏小者雌激素可加量，多用幾個(gè)月，子宮增大后再開始用HMG促排卵，可增加反應(yīng)性。女性IHH的促排卵治療對(duì)IHH患者用克羅米芬促排卵無效，應(yīng)直62患者的宣教應(yīng)告知患者性激素替代治療的風(fēng)險(xiǎn)和益處?；颊邞?yīng)知道大多數(shù)KS或IHH患者可通過目前的治療獲得生育力?；颊邞?yīng)知道盡管KS或IHH通常是一生都伴隨的疾患，但有些人的性腺功能是可能自然恢復(fù)的。

患者的宣教應(yīng)告知患者性激素替代治療的風(fēng)險(xiǎn)和益處。63低促性腺激素性無排卵的促排卵治療一線治療=脈沖式GnRH(促性腺激素釋放激素)泵(經(jīng)靜脈更好)12周期的累計(jì)妊娠率超過90%并發(fā)癥=非常低(注射部位感染)主要問題=需要技術(shù)支持低促性腺激素性無排卵的促排卵治療64低促性腺激素性無排卵

HMG促排卵二線治療=促性腺激素:HMG黃體支持非常重要監(jiān)測(cè)同LowDoseStepUpProtocol（低劑量逐漸遞加方案）。根據(jù)卵巢反應(yīng)逐漸增加藥量，直到出現(xiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡，若優(yōu)勢(shì)卵泡多（>3個(gè)），應(yīng)逐漸減少藥量，預(yù)防OHSS和多胎妊娠。所以HA患者促排卵治療的特點(diǎn)是起始用藥量多(2-4支/d)、總用藥量多(平均60支)、用藥時(shí)間長(zhǎng)（平均23-25天）、易出現(xiàn)多個(gè)卵泡發(fā)育、易發(fā)生OHSS和多胎妊娠，及時(shí)采取措施可預(yù)防低促性腺激素性無排卵

HMG促排卵二線治療=促性腺激素65病例223歲女性，原發(fā)閉經(jīng)及不孕，發(fā)育幼稚，體檢：乳房小、無陰毛，婦科檢查：子宮小。陰道B超：幼稚子宮，雙側(cè)卵巢小，隱約可見極小卵泡回聲。血激素：PRL6.3ng/ml，F(xiàn)SH2IU/L，LH0.3IU/L,E2<73.4pmol/L,T1.2nmol/L.病例223歲女性，原發(fā)閉經(jīng)及不孕，發(fā)育幼稚，體檢：乳房小、無66問題1.診斷？2.應(yīng)做哪些進(jìn)一步的檢查？3.如果暫時(shí)不想懷孕，如何治療？4.計(jì)劃懷孕，如何治療？有懷孕的可能嗎？問題1.診斷？67病例3女性，35歲，G1P0，繼發(fā)閉經(jīng)2年，繼發(fā)不孕。既往月經(jīng)規(guī)律，33歲后閉經(jīng)，并出現(xiàn)潮熱、出汗癥狀，用人工周期后好轉(zhuǎn)。間斷人工周期治療。查體無特殊，陰道超聲示：子宮偏小，內(nèi)膜薄，雙側(cè)卵巢極小，未探及卵泡回聲。閉經(jīng)期查血激素：FSH65IU/L,LH35IU/L,E2<73.4pmol/L，P0.8nmol/L。病例3女性，35歲，G1P0，繼發(fā)閉經(jīng)2年，繼發(fā)不孕。既往月68問題1.診斷？2.應(yīng)做哪些進(jìn)一步的檢查？3.如果不想懷孕，如何治療？4.計(jì)劃懷孕，如何治療？有懷孕的可能嗎？問題1.診斷？69卵母細(xì)胞數(shù)的變化：胎齡第8周60萬→胎齡第20周6百萬→新生兒2百萬→青春期38萬→40歲8千卵泡的發(fā)育及閉鎖卵母細(xì)胞數(shù)的變化：胎齡第8周60萬→胎齡第20周6百萬→新生70卵泡的發(fā)育周期卵泡的發(fā)育周期71年齡因素的影響3.F.J.Broekmansetal.Endocr.Rev.2009年齡因素的影響3.F.J.Broekmanset72女性內(nèi)分泌疾病概論匯總課件73卵巢儲(chǔ)備功能預(yù)測(cè)一、一般情況：年齡、體重、BMI、卵巢手術(shù)史、吸煙史、嚴(yán)重內(nèi)膜異位癥或盆腔炎癥粘連、不孕類型及年限、月經(jīng)周期長(zhǎng)短等。二、血激素水平

1.基礎(chǔ)FSH：>12IU/L卵巢功能減退可能

2.基礎(chǔ)E2水平:>250pmol/L,即使FSH正常，提示可能卵巢功能減退。

3.基礎(chǔ)血抗苗勒氏管激素（AMH):<0.5-1.1ng/ml卵巢功能減退。三、COS反應(yīng)史：卵泡數(shù)、取卵數(shù)、Gn用量及天數(shù)、E2峰值。ART次數(shù)四、卵巢的超聲學(xué)觀察：竇卵泡數(shù)（AFC）和卵巢體積卵巢儲(chǔ)備功能預(yù)測(cè)一、一般情況：年齡、體重、BMI、卵巢手術(shù)史74女性內(nèi)分泌疾病概論匯總課件75女性內(nèi)分泌疾病概論匯總課件76卵巢低反應(yīng)(POR)是的COS過程中的重要難題POR(PoorOvarianResponse)：是指在IVF-ET周期卵巢對(duì)促排卵藥物反應(yīng)差，主要表現(xiàn)為:促排卵后獲得卵子數(shù)目少血雌二醇(E2)峰值低發(fā)生率：約占接受COS患者的25%左右主要病理基礎(chǔ)是卵巢儲(chǔ)備的下降，確切機(jī)制尚未闡明結(jié)局：著床率低、妊娠率低（包括累積妊娠率）POR的主要特征卵巢低反應(yīng)(POR)是的COS過程中的重要難題POR(Poo77卵巢功能低下

（poorresponse,reducedovarianreserve)IVF中發(fā)生率5%-18%，沒有確切的定義，多種定義包括：HCG日成熟卵泡數(shù)小于2-5個(gè)且取卵數(shù)小于3-5個(gè)。促排卵第5天血清E2水平<100pg/ml，或E2峰值<300-600pg/ml。FSH每天用量達(dá)300IU，卵泡數(shù)小于3，或FSH總量達(dá)3000IU，卵泡數(shù)小于4個(gè)。常規(guī)方案促排卵卵泡發(fā)育不良史或IVF取消周期者一般情況：基礎(chǔ)FSH>13-15IU/L,年齡>38歲,基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)<5個(gè)

卵巢功能低下

（poorresponse,reduced782011ESHREconsensusofPOR:thebolognacriteria三項(xiàng)中符合兩項(xiàng)：≥40歲，或任何其他POR的危險(xiǎn)因素。既往POR史（常規(guī)促排卵方案取卵數(shù)≤3個(gè)）卵巢儲(chǔ)備功能預(yù)測(cè)指標(biāo)異常（如AFC<5-7,AMH<0.5-1.1ng/ml）高齡低反應(yīng)指1+2或1+3。<40歲卵巢儲(chǔ)備正常，超促排卵曾發(fā)生2次POR者。2011ESHREconsensusofPOR:th79DHEA（脫氫表雄酮）DHEA（Dehydroepiandrosterone）是由腎上腺皮質(zhì)（占1/2）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、和卵巢卵泡膜細(xì)胞分泌的，是一種活性弱的雄激素，在周圍組織中將轉(zhuǎn)化為有活性的雄激素和雌激素。cholesterol>

pregnenolone>

DHEA>

testosterone>

estrogen

BurgerHG.Androgenproductioninwomen.FertilSteril2002;77(Suppl4):S3–5.隨著年齡增長(zhǎng)，循環(huán)中的DHEA水平下降。KronenbergHM,MelmedS,PolonskyKS,LarsenPR.Williamstextbookofendocrinology.11thed.Saunders;2008.p.683DHEA（脫氫表雄酮）DHEA（Dehydroepiand80DHEAChangeswithAging

DHEAChangeswithAging81DHEA（脫氫表雄酮）2000年Casson等首次報(bào)道了DHEA在卵巢反應(yīng)低下患者中的應(yīng)用。

CassonPR,LindsayMS,PisarkaMD,etal.Dehydroepiandrosteronesupplementationaugmentsovarianstimulationinpoorresponders:acaseseries.HumReprod2000;15:2129–2132.2005年,BaradandGleicher報(bào)道了一個(gè)特殊病例，一位43歲卵巢功能低下的婦女，經(jīng)過9個(gè)月持續(xù)補(bǔ)充DHEA（25mgTid），在連續(xù)8次IVF中共獲得66個(gè)凍存胚胎。BaradD,GleicherN.Increasedoocyteproductionaftertreatmentwithdehydroepiandrosterone.FertStert2005;84:756.DHEA（脫氫表雄酮）2000年Casson等首次報(bào)道了D82

PekingUniversityThirdHospital

PekingUniversityThirdHospitalBaradD,GleicherN.Increasedoocyteproductionaftertreatmentwithdehydroepiandrosterone.FertStert2005;84:756.PekingUniversityThirdHospi83DHEA的病例對(duì)照研究2007年,Barad等報(bào)道了190例卵巢功能低下年齡超過30歲的婦女的病例對(duì)照研究。兩組接受相同的卵巢刺激方案。研究組89例，DHEA25mgTid治療至少4個(gè)月。109例婦女為對(duì)照組。DHEA組取消率為14.3%，對(duì)照組為25.7%。臨床妊娠率DHEA組28.1%，對(duì)照組10.9%(P<0.01).流產(chǎn)率DHEA組20%，對(duì)照組36%.BaradD,BrillH,GleicherN.Updateontheuseofdehydroepiandrosteronesupplementationamongwomenwithdiminishedovarianfunction.JAssistReprodGenet2007;24:629–634.DHEA的病例對(duì)照研究2007年,Barad等報(bào)道了1984

PekingUniversityThirdHospital文獻(xiàn)報(bào)道DHEA的功效增加卵母細(xì)胞/胚胎的數(shù)量提高卵母細(xì)胞/胚胎的質(zhì)量提高自然妊娠率提高IVF妊娠率縮短獲得妊娠的時(shí)間提高累計(jì)妊娠率PekingUniversityThirdHospi85卵巢早衰診斷卵巢功能衰竭導(dǎo)致40歲之前閉經(jīng)的現(xiàn)象原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)時(shí)間≥6個(gè)月

血FSH>40mIU/ml(兩次間隔1個(gè)月以上）發(fā)病率

1%，原發(fā)閉經(jīng)占10-28%，繼發(fā)閉經(jīng)占4-18%20歲1/10000，30歲1/1000，35歲1/250。卵巢早衰診斷卵巢功能衰竭導(dǎo)致40歲之前閉經(jīng)的現(xiàn)象86卵巢早衰臨床表現(xiàn)

低雌激素癥狀（潮熱、出汗、易激惹、注意力下降、性欲減退性交痛、陰道干）

不孕遠(yuǎn)期并發(fā)癥（骨質(zhì)疏松心血管疾病老年性癡呆）短暫或間斷的卵巢功能的恢復(fù)：陰道B超可發(fā)現(xiàn)41－60％有卵泡結(jié)構(gòu)，有妊娠可能。但不可預(yù)測(cè)和改善。自身免疫性疾病的病史:甲低27%，Addison’s病3.2%卵巢早衰臨床表現(xiàn)87卵巢早衰的病理生理卵泡衰竭卵泡功能失調(diào)原始卵泡池不足卵泡閉鎖加速自身免疫因素，占5％卵泡數(shù)太少，優(yōu)勢(shì)卵泡易黃素化不能成熟正常排卵。60％卵巢早衰的病理生理原始卵泡池不足卵泡閉鎖加速自身免疫因素，占88卵巢早衰的診斷單次FSH>40IU/L作為診斷標(biāo)準(zhǔn)是錯(cuò)誤的診斷標(biāo)準(zhǔn)：年齡<40歲；閉經(jīng)時(shí)間≥6個(gè)月；兩次（間隔1個(gè)月）血FSH>40IU/L。檢查：染色體；甲狀腺功能；血糖；自身抗體（ANA、TG、ACA、RF);骨密度;篩查FMR1基因。卵巢早衰的診斷單次FSH>40IU/L作為診斷標(biāo)準(zhǔn)是錯(cuò)誤的89卵巢早衰的暫行分類X染色體的細(xì)胞遺傳學(xué)的異常結(jié)構(gòu)異?；騒染色體缺失X三體伴或不伴嵌合體酶的缺失17-羥化酶或17,20-裂解酶的缺失芳香化酶的缺乏半乳糖血癥其它遺傳學(xué)改變與脆性X染色體相關(guān)(FMR1基因前突變)(發(fā)病率6%)BPES基因突變(染色體3q)AIRE基因突變PMM2基因突變卵巢早衰的暫行分類X染色體的細(xì)胞遺傳學(xué)的異常90卵巢早衰的暫行分類（續(xù)）促性腺激素分泌或功能缺陷受體或受體后缺陷FSH受體突變LH受體突變分泌無生物活性的促性腺激素環(huán)境因素化療藥物電離輻射病毒感染手術(shù)損傷或完全切除卵巢早衰的暫行分類（續(xù)）91卵巢早衰的暫行分類（續(xù)）免疫失調(diào)其它自身免疫性疾病相關(guān)(發(fā)病率15-20%;4%有類固醇細(xì)胞的自身免疫)獨(dú)立的因素與先天性胸腺發(fā)育不全有關(guān)特發(fā)性卵巢早衰的暫行分類（續(xù)）免疫失調(diào)92卵巢早衰的治療心理治療很重要，幫助患者正確認(rèn)識(shí)疾病。目前仍沒有恢復(fù)卵巢正常的功能的有效的治療方法。沒有任何治療能使POF婦女自然受孕的幾率增加，DHEA？雌孕激素替代治療（HRT）最重要建議一直用到50歲，雌激素最好選用皮膚貼劑，無卵巢功能的年輕婦女應(yīng)比年齡大的婦女需要更多的雌激素來緩解雌激素缺乏的癥狀。預(yù)防骨質(zhì)疏松：除HRT外，每天保證1200mg的鈣的攝入。VitD400－800IU/天，體育鍛煉，如走路、瑜珈或太極等。卵巢早衰的治療心理治療很重要，幫助患者正確認(rèn)識(shí)疾病。93卵巢早衰的治療贈(zèng)卵胚胎移植術(shù)是POF患者獲得妊娠的最有效的治療

1984年Lutjen報(bào)道了世界第一例卵巢早衰卵子贈(zèng)送獲得成活新生兒促排卵治療

無肯定療效免疫治療

無肯定療效，對(duì)明確自身免疫性疾病患者有效卵母細(xì)胞的凍存：適用于POF高危人群，正逐步應(yīng)用卵巢的凍存和移植：適用于POF高危人群，尚在研究階段

2004年10月DonnezJ等首次報(bào)道一例人卵巢組織凍存后自體移植使卵巢功能恢復(fù)并分娩活胎卵巢早衰的治療贈(zèng)卵胚胎移植術(shù)是POF患者獲得妊娠的最有效的94卵巢早衰的治療-促排卵58例特發(fā)性卵巢早衰患者隨機(jī)分組：