北京大學(xué)藥理學(xué)課件第三十八章抗菌藥物概論

周黎明四川大學(xué)華西醫(yī)學(xué)中心第三十八章抗菌藥物概論Theprincipleofantibacterialagent

第三十八章抗菌藥物概論ThePrincipleofAntibacterialAgent

8/10/2023藥理學(xué)周黎明第三十八章抗菌藥物概論Theprinciple1內(nèi)容提要1.抗菌素藥物與細(xì)菌、機(jī)體的關(guān)系2.抗菌藥物的常用術(shù)語3.抗菌藥物的作用機(jī)制4.細(xì)菌耐藥性5.抗菌藥物合理應(yīng)用原則8/10/2023藥理學(xué)內(nèi)容提要1.抗菌素藥物與細(xì)菌、機(jī)體的關(guān)系7/26/2023藥2教學(xué)基本要求掌握:抗菌藥物的常用術(shù)語：抗菌譜、ＭＩＣ、ＭＢＣ、化療指數(shù)?？咕幬锏淖饔脵C(jī)制。細(xì)菌耐藥性的概念、分類。抗菌藥物合理應(yīng)用原則。熟悉：細(xì)菌耐藥性的機(jī)制。抗菌藥物的常用術(shù)語：抗菌素藥、抗生素、抑菌藥、殺菌藥、抗生素后效應(yīng)。了解：抗菌藥物，機(jī)體和細(xì)菌之間的關(guān)系?；熕幬铩⒖刮⑸锼幬锏母拍?。8/10/2023藥理學(xué)教學(xué)基本要求掌握:7/26/2023藥理學(xué)3機(jī)體-抗菌藥-細(xì)菌之間的關(guān)系8/10/2023藥理學(xué)機(jī)體-抗菌藥-細(xì)菌之間的關(guān)系7/26/2023藥理學(xué)4抗菌譜（antibacterialspectrum）

抗菌藥物的抗菌范圍。廣譜抗菌藥指對(duì)多種病原微生物有效的抗菌藥，如四環(huán)素（tetracycline）、氯霉素（chloromycetin），第三、四代氟喹諾酮類（fluoroquinolones），廣譜青霉素和廣譜頭孢菌素。窄譜抗菌藥指僅對(duì)一種細(xì)菌或局限于某屬細(xì)菌有抗菌作用的藥物，如異煙肼（isoniazid）僅對(duì)結(jié)核桿菌有作用，而對(duì)其他細(xì)菌無效。抗菌藥物的抗菌譜是臨床選藥的基礎(chǔ)。抗菌藥物的常用術(shù)語8/10/2023藥理學(xué)抗菌譜（antibacterialspectrum）抗菌藥5抗菌藥物的常用術(shù)語抗菌藥（antibacterialdrugs） 對(duì)細(xì)菌有抑制和殺滅作用的藥物，抗生素和人工合成藥物（磺胺類和喹諾酮類等）抗生素（antibiotics）由各種微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬）產(chǎn)生，能殺滅或抑制其它微生物的物質(zhì)?？股胤譃樘烊坏暮腿斯ぐ牒铣傻模罢哂晌⑸锂a(chǎn)生，后者是對(duì)天然抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造獲得的半合成產(chǎn)品。8/10/2023藥理學(xué)抗菌藥物的常用術(shù)語抗菌藥（antibacterialdr6抑菌藥（bacteriostaticdrugs）*是指僅具有抑制細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖而無殺滅細(xì)菌作用的抗菌藥物，如四環(huán)素類、紅霉素類、磺胺類等。殺菌藥（bactericidaldrugs）*是指具有殺滅細(xì)菌作用的抗菌藥物，如青霉素類、頭孢菌素類、氨基苷類等?？咕幬锏某Ｓ眯g(shù)語8/10/2023藥理學(xué)抑菌藥（bacteriostaticdrugs）抗菌藥7最低抑菌濃度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）

*測(cè)定抗菌藥物抗菌活性大小的一個(gè)指標(biāo)。*指在體外培養(yǎng)細(xì)菌18～24h后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度。最低殺菌濃度（minimumbactericidalconcentration,MBC）

*是衡量抗菌藥物抗菌活性大小的指標(biāo)。*能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌或使細(xì)菌數(shù)減少99.9%的最低藥物濃度稱為最低殺菌濃度。*有些藥物的MIC和MBC很接近，如氨基苷類抗生素，有些藥物的MBC比MIC大，如β-內(nèi)酰胺類抗生素?？咕幬锏某Ｓ眯g(shù)語8/10/2023藥理學(xué)最低抑菌濃度（minimuminhibitoryconc8化療指數(shù)（chemotherapeuticindex，CI）*是評(píng)價(jià)化學(xué)治療藥物有效性與安全性的指標(biāo)，常以化療藥物的半數(shù)動(dòng)物致死量LD50與治療感染動(dòng)物的半數(shù)有效量ED50之比來表示：LD50/ED50，*或者用5%的致死量LD5與95%的有效量ED95之比來表示：LD5/ED95。*化療指數(shù)越大，表明該藥物的毒性越小，臨床應(yīng)用價(jià)值越高。*對(duì)青霉素類藥物，化療指數(shù)大，幾乎對(duì)機(jī)體無毒性，但可能發(fā)生過敏性休克這種嚴(yán)重不良反應(yīng)?？咕幬锏某Ｓ眯g(shù)語8/10/2023藥理學(xué)化療指數(shù)（chemotherapeuticindex，CI9抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffect，

PAE）*細(xì)菌與抗生素短暫接觸，抗生素濃度下降，低于MIC或消失后*細(xì)菌生長(zhǎng)仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)

抗菌藥物的常用術(shù)語8/10/2023藥理學(xué)抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffect10首次接觸效應(yīng)（firstexposeeffect）*抗菌藥物指在初次接觸細(xì)菌時(shí)有強(qiáng)大的抗菌效應(yīng)，再度接觸或連續(xù)與細(xì)菌接觸，并不明顯地增強(qiáng)或再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng)，需要間隔相當(dāng)時(shí)間(數(shù)小時(shí))以后，才會(huì)再起作用。*氨基苷類抗生素有明顯的首次接觸效應(yīng)?？咕幬锏某Ｓ眯g(shù)語8/10/2023藥理學(xué)首次接觸效應(yīng)（firstexposeeffect）抗菌11抗菌藥物的作用機(jī)制8/10/2023藥理學(xué)抗菌藥物的作用機(jī)制7/26/2023藥理學(xué)121.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成2.改變胞漿膜的通透性3.抑制蛋白質(zhì)的合成4.影響核酸和葉酸代謝

抗菌藥物的作用機(jī)制8/10/2023藥理學(xué)1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成抗菌藥物的作用機(jī)制7/26/2013細(xì)菌耐藥性1.細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的原因2.耐藥性的種類3.耐藥的機(jī)制4.耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式5.多重耐藥的產(chǎn)生與對(duì)策8/10/2023藥理學(xué)細(xì)菌耐藥性1.細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的原因7/26/2023藥理學(xué)14細(xì)菌耐藥性1.細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的原因

*天然抗生素是細(xì)菌產(chǎn)生的次級(jí)代謝物，用以抵御其它微生物，保護(hù)自身安全的化學(xué)物質(zhì)*人類將細(xì)菌產(chǎn)生的這種物質(zhì)制成抗菌藥物用于殺滅感染的微生物，微生物接觸到抗菌藥，也會(huì)通過改變代謝途徑或制造出相應(yīng)的滅活物質(zhì)抵抗抗菌藥物，形成耐藥性。8/10/2023藥理學(xué)細(xì)菌耐藥性1.細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的原因7/26/2023藥理學(xué)152.耐藥性的種類

*固有耐藥（intrinsicresistance）固有耐藥性又稱天然耐藥性，是由細(xì)菌染色體基因決定，代代相傳，不會(huì)改變的，如鏈球菌對(duì)氨基苷類抗生素天然耐藥。*獲得性耐藥（acquiredresistance）。獲得性耐藥是由于細(xì)菌與抗生素接觸后，由質(zhì)粒介導(dǎo)，通過改變自身的代謝途徑，使其不被抗生素殺滅。如金黃色葡萄球菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶而對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥。細(xì)菌耐藥性8/10/2023藥理學(xué)2.耐藥性的種類細(xì)菌耐藥性7/26/2023藥理學(xué)163．耐藥的機(jī)制

⑴產(chǎn)生滅活酶⑵抗菌藥物作用靶位改變⑶改變細(xì)菌外膜通透性⑷影響主動(dòng)流出系統(tǒng)細(xì)菌耐藥性8/10/2023藥理學(xué)3．耐藥的機(jī)制細(xì)菌耐藥性7/26/2023藥理學(xué)17產(chǎn)生滅活酶:使抗菌藥物失活細(xì)菌產(chǎn)生的抗菌藥物滅活酶是耐藥性產(chǎn)生的最重要機(jī)制之一，使抗菌藥物在作用于細(xì)菌之前即被酶破壞而失去抗菌作用。這些滅活酶可由質(zhì)粒和染色體基因表達(dá)。①β-內(nèi)酰胺酶*由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)。*對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，使β-內(nèi)酰胺環(huán)裂解而使該抗生素喪失抗菌作用。細(xì)菌耐藥性8/10/2023藥理學(xué)產(chǎn)生滅活酶:細(xì)菌耐藥性7/26/2023藥理學(xué)18細(xì)菌耐藥性②氨基苷類抗生素鈍化酶：細(xì)菌在接觸氨基苷類抗生素后產(chǎn)生鈍化酶使后者失去抗菌作用。常見的氨基苷類鈍化酶有乙?；?、腺苷化酶和磷酸化酶。③其他酶類：細(xì)菌可產(chǎn)生氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶滅活氯霉素產(chǎn)生酯酶滅活大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。金黃色葡萄球菌產(chǎn)生核苷轉(zhuǎn)移酶滅活林可霉素。8/10/2023藥理學(xué)細(xì)菌耐藥性②氨基苷類抗生素鈍化酶：7/26/2023藥理學(xué)19抗菌藥物作用靶位改變：由于改變了細(xì)胞內(nèi)膜上與抗生素結(jié)合部位的靶蛋白細(xì)菌與抗生素接觸之后產(chǎn)生一種新的、原來敏感菌沒有的靶蛋白靶蛋白數(shù)量的增加耐藥的機(jī)制8/10/2023藥理學(xué)抗菌藥物作用靶位改變：耐藥的機(jī)制7/26/2023藥理學(xué)20改變細(xì)菌外膜通透性：耐藥的機(jī)制8/10/2023藥理學(xué)改變細(xì)菌外膜通透性：耐藥的機(jī)制7/26/2023藥理學(xué)21改變細(xì)菌外膜通透性：*很多廣譜抗菌藥都對(duì)銅綠假單胞菌無效或作用很弱，主要是抗菌藥物不能進(jìn)入銅綠假單胞菌菌體內(nèi)，故產(chǎn)生天然耐藥。*細(xì)菌接觸抗生素后，可以通過改變通道蛋白（porin）的性質(zhì)和數(shù)量來降低細(xì)菌的膜通透性而產(chǎn)生獲得性耐藥。*在銅綠假單胞菌還存在特異的OprD蛋白通道，該通道允許亞胺培南通過進(jìn)入菌體，而當(dāng)該蛋白通道丟失時(shí)，同樣產(chǎn)生特異性耐藥。耐藥的機(jī)制8/10/2023藥理學(xué)改變細(xì)菌外膜通透性：耐藥的機(jī)制7/26/2023藥理學(xué)22突變（mutation）：*對(duì)抗生素敏感的細(xì)菌因編碼某個(gè)蛋白的基因發(fā)生突變，導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，不能與相應(yīng)的藥物結(jié)合或結(jié)合能力降低。*突變也可能發(fā)生在負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的蛋白質(zhì)的基因、某個(gè)調(diào)節(jié)基因和啟動(dòng)子，從而改變靶位、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或滅活酶的表達(dá)。*喹諾酮類（回旋酶基因突變）、利福平（RNA聚合酶基因突變）的耐藥性產(chǎn)生都是通過突變引起的。耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式8/10/2023藥理學(xué)突變（mutation）：耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式7/26/2023轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）：*由噬菌體完成，由于噬菌體的蛋白外殼上摻有細(xì)菌DNA，如這些遺傳物質(zhì)含有藥物耐受基因，則新感染的細(xì)菌將獲得耐藥。*藥物耐受基因?qū)⒋颂攸c(diǎn)傳遞給后代。耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式8/10/2023藥理學(xué)轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）：耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式7/224轉(zhuǎn)化（transformation）：*細(xì)菌將環(huán)境中的游離DNA（來自其它細(xì)菌）摻進(jìn)敏感細(xì)菌的DNA中，使其表達(dá)的蛋白質(zhì)發(fā)生部分的改變。*肺炎球菌耐青霉素的分子基礎(chǔ)即是轉(zhuǎn)化的典型表現(xiàn)，耐青霉素的肺炎球菌產(chǎn)生不同的青霉素結(jié)合蛋白（PBPS），該P(yáng)BPS與青霉素的親和力低。*對(duì)編碼這些不同的PBPS的基因進(jìn)行核酸序列分析發(fā)現(xiàn)有一段外來的DNA。耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式8/10/2023藥理學(xué)轉(zhuǎn)化（transformation）：耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式725接合（conjugation）：*細(xì)胞間通過性菌毛或橋接進(jìn)行基因傳遞的過程。*編碼多重耐藥基因的DNA可能經(jīng)此途徑轉(zhuǎn)移，它是耐藥擴(kuò)散的極其重要的機(jī)制之一。*可轉(zhuǎn)移的遺傳物質(zhì)中含有質(zhì)粒的兩個(gè)不同的基因編碼部位

一個(gè)編碼耐藥部分，叫耐藥決定質(zhì)粒（R-determinantplasmid）；另一個(gè)質(zhì)粒稱為耐藥轉(zhuǎn)移因子（resistancetransferfactor）,含有細(xì)菌接合所必須的基因。*兩個(gè)質(zhì)?？蓡为?dú)存在，也可結(jié)合成一個(gè)完整的R因子。

耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式8/10/2023藥理學(xué)接合（conjugation）：耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式7/2626多重耐藥的產(chǎn)生與對(duì)策

多重耐藥的概念：細(xì)菌對(duì)多種抗菌藥物耐藥稱為多重耐藥(multi-drugresistance

MDR)，又名多藥耐藥。多重耐藥的產(chǎn)生與對(duì)策8/10/2023藥理學(xué)多重耐藥的產(chǎn)生與對(duì)策多重耐藥的產(chǎn)生與對(duì)策7/26/202327抗菌藥物合理應(yīng)用原則1.盡早確定病原菌2.按適應(yīng)證選藥3.抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用4.抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用5.防止抗菌藥物的不合理使用6.患者的其它因素與抗菌藥物的應(yīng)用8/10/2023藥理學(xué)抗菌藥物合理應(yīng)用原則1.盡早確定病原菌7/26/20228盡早確定病原菌

*對(duì)其進(jìn)行體外抗菌藥物敏感試驗(yàn)，從而有針對(duì)性的選用抗菌藥物。*如果病人感染癥狀很重，可在臨床診斷的基礎(chǔ)上預(yù)測(cè)最可能的致病菌種。*根據(jù)細(xì)菌對(duì)各種抗菌藥的敏感度與耐藥性的變遷，選擇適當(dāng)?shù)乃幬镞M(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性的治療?？咕幬锖侠響?yīng)用原則8/10/2023藥理學(xué)盡早確定病原菌抗菌藥物合理應(yīng)用原則7/26/2023藥理學(xué)29按適應(yīng)證選藥*各種抗菌藥物有不同的抗菌譜，即使有相同抗菌譜的藥物還存在藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)的差異，故各種抗菌藥物的臨床適應(yīng)證亦有所不同。*例如，廣譜青霉素類的氨芐西林曾是治療大腸埃希菌感染的基礎(chǔ)藥物，然而目前報(bào)道大腸埃希菌的耐藥已達(dá)80%，所以嚴(yán)重的大腸埃希菌感染應(yīng)選用第三代頭孢菌素類和氟喹諾酮類治療。抗菌藥物合理應(yīng)用原則8/10/2023藥理學(xué)抗菌藥物合理應(yīng)用原則7/26/2023藥理學(xué)30抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用

預(yù)防用藥僅限于以下幾種情況：

①

芐星青霉素，普魯卡因青霉素或紅霉素常用于風(fēng)濕性心臟病患兒及常發(fā)生鏈球菌咽炎或風(fēng)濕熱的兒童和成人，以防風(fēng)濕熱的發(fā)作，而且需數(shù)年以上療程的預(yù)防用藥，直到病情穩(wěn)定；②

若在流行性腦膜炎發(fā)病的季節(jié)，可用磺胺嘧啶口服做預(yù)防用藥；抗菌藥物合理應(yīng)用原則8/10/2023藥理學(xué)抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物合理應(yīng)用原則7/26/202331進(jìn)入瘧疾區(qū)的人群在進(jìn)入前二周開始服用乙胺嘧啶與磺胺多辛的復(fù)方制劑，時(shí)間不宜超過3個(gè)月；青霉素、阿莫西林、頭孢唑啉可分別用于風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病人工瓣膜患者、進(jìn)行口腔、上呼吸道、尿道及心臟手術(shù)前；用青霉素或阿莫西林用于戰(zhàn)傷、復(fù)合外傷、閉塞性脈管炎患者截肢手術(shù)后，以防止由產(chǎn)氣莢膜桿菌引起的氣性壞疽，對(duì)青霉素過敏者可用克林霉素或甲硝唑；胃腸道，胸腹部手術(shù)后用藥1～3天?？咕幬锖侠響?yīng)用原則8/10/2023藥理學(xué)進(jìn)入瘧疾區(qū)的人群在進(jìn)入前二周開始服用乙胺嘧啶與磺胺多辛的復(fù)32抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用

（1）聯(lián)合用藥的適應(yīng)證：①

不明病原體的嚴(yán)重細(xì)菌性感染，為擴(kuò)大抗菌范

圍可選聯(lián)合用藥，待細(xì)菌診斷明確后即調(diào)整用藥。②

單一抗菌藥物尚不能控制如腹腔穿孔所致的腹膜感染。③

結(jié)核病、慢性骨髓炎需長(zhǎng)期用藥治療?？咕幬锖侠響?yīng)用原則8/10/2023藥理學(xué)抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物合理應(yīng)用原則7/26/2023藥33抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用

（1）聯(lián)合用藥的適應(yīng)證：④

兩性霉素在治療隱球菌腦炎時(shí)可合用氟胞嘧啶，減少兩性霉素的毒性反應(yīng)。⑤

大劑量青霉素治療細(xì)菌性腦膜炎時(shí)可加入磺胺等聯(lián)合用藥的目的是利用藥物的協(xié)同作用而減少用藥劑量和提高療效，從而降低藥物的毒性和不良反應(yīng)?？咕幬锖侠響?yīng)用原則8/10/2023藥理學(xué)抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物合理應(yīng)用原則7/26/202334一般