典型藥物生產(chǎn)工藝-布洛芬的生產(chǎn)工藝

布洛芬生產(chǎn)工藝原理一、概述

布洛芬（Ibuprofen，Brufen）的化學(xué)名稱為2-（4-異丁基苯基）丙酸。化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下（C13H18O2=206.28)：

本品為白色結(jié)晶性粉末，稍有特異臭，幾乎無味，幾乎不溶于水，易溶于甲醇、乙醇、丙酮等有機溶劑中，熔點74.5~77.5℃。

本品是一種非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，其消炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用比阿司匹林大16~32倍。與一般消炎鎮(zhèn)痛藥相比，本品作用強而副作用較小，對肝、腎以及造血系統(tǒng)無明顯副作用，特別是對胃腸道的副作用很小，這是本品的優(yōu)勢。

本品適用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、神經(jīng)炎、咽喉炎和支氣管炎等。合成的基本要求：產(chǎn)品的高質(zhì)量和高收率，同時，為了適應(yīng)我國的醫(yī)藥工業(yè)，原料必須容易得到下面對幾種合成路線做一下介紹。

1、以異丁苯為原料的合成①用乳酸對甲苯磺酸酯與異丁苯在過量的AlCl3存在下一步反應(yīng)生成布洛芬（故又稱一步法）：二、合成路線但此法容易產(chǎn)生異構(gòu)體，大量的異構(gòu)體會使產(chǎn)品的質(zhì)量和收率大大降低。不符合醫(yī)藥工業(yè)的精神，因此很快被各國拋棄。②格式試劑合成法

用異丁苯衍生物做材料，用格氏試劑反應(yīng)合成布洛芬。

可以看出本產(chǎn)品收率較高，但需要注意的一點是，此方法用到了格氏試劑，所以生產(chǎn)成本急劇升高。而且此生產(chǎn)路線條件要求嚴苛，大多數(shù)原料需要自制，不符合我國化學(xué)工業(yè)的基本情況。而且，流程中用到的乙醚屬易燃易爆物品，不適宜大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

③本法以對異丁基苯乙腈為中間體，再經(jīng)過甲基化、水解得布洛芬。

④縮水甘油酸酯法（目前國內(nèi)采用的合成路線）

異丁苯與乙酰氯經(jīng)付—克酰化反應(yīng)得異丁基苯乙酮，再與氯乙酸異丙酯發(fā)生Darzens（達金）縮合反應(yīng)，生成物經(jīng)堿水解、酸中和、脫羧反應(yīng)得異丁基苯丙醛，最后將其轉(zhuǎn)化（氧化或肟水解）得到布洛芬。以上是合成布洛芬的中間體2-（4-異丁苯基）丙醛的方法。此法到目前來看，步驟較多，工藝過程中的個別環(huán)節(jié)擴大生產(chǎn)存在一定困難。比如，合成中間體異丁基丙醛，反應(yīng)中需要過量的異丙醇鈉。制取它若用金屬鈉，則存在安全問題，若是用氫氧化鈉，反應(yīng)周期會變得很長，甚至達到6小時。接下來是將2-（4-異丁苯基）丙醛轉(zhuǎn)化成布洛芬的兩種方法：Ⅰ.氧化法用氧化劑將其氧化：氧化劑可以選用硝酸銀、亞氯酸鈉—過氧化氫、重鉻酸鈉—硫酸—水等，但是無論選擇什么氧化劑，都不同程度地存在原料消耗大、成本高（比如，都知道硝酸銀很貴，還有，亞氯酸鈉不好弄）、收率低、質(zhì)量差、“三廢”多（尤其是重鉻酸鈉，如果控制不好物料用量，則會產(chǎn)生大量剩余的Cr（Ⅵ）鹽，如果隨意排放會對環(huán)境造成巨大破壞，需交專業(yè)處理公司處理，成本較高）。Ⅱ.相比較，醛肟法則表現(xiàn)出更多的優(yōu)越性：醛肟法的每一步，原料都比較容易獲得，反應(yīng)條件比較溫和，收率相對較高，同時產(chǎn)生的“三廢”也較少。縮水甘油酸酯法與前面幾種方法相比，具有以下優(yōu)點：①原料易得，大部分原料可以以較低成本獲得。②產(chǎn)品的質(zhì)量和收率較高。③出現(xiàn)異構(gòu)體、產(chǎn)生副反應(yīng)的機會少，只要嚴格控制條件，異構(gòu)體和副反應(yīng)一般較少。④“三廢”產(chǎn)生的量較少，且處理起來比較容易。⑤反應(yīng)中有可以回收的反應(yīng)物。但是縮水甘油酸酯法還存在一定問題。比如，若采用氧化法反應(yīng)得到布洛芬，那么氧化劑的選擇是個問題，成本和污染問題同時存在三、工藝過程

Ⅰ、將計量好的石油醚（作溶劑）、三氯化鋁加入反應(yīng)罐內(nèi)，攪拌，降溫，使溫度不超過5℃加入計量的異丁苯，在此期間仍需控制<5℃的反應(yīng)溫度，再加乙酰氯，攪拌，使其反應(yīng)（反映歷程4小時）。然后，在10℃以下，把反應(yīng)液壓入水解罐，加稀鹽酸，仍保持10℃一下的溫度，攪拌半小時，水解完畢后需靜置，待其分層，其中有機液體是粗酮，水洗至pH=6。然后減壓蒸餾，分離混合的有機物，回收石油醚，再繼續(xù)減壓蒸餾收集130℃/2kPa餾分，所得即4—異丁基苯乙酮，收率為80%左右。應(yīng)注意：①原料無水三氯化鋁結(jié)塊（吸水了）時，不可加入。

②付-克反應(yīng)時的攪拌要適當(dāng)，，以防止副反應(yīng)發(fā)生影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率。

③注意防火、防爆、防毒。

④乙酰氯遇水或醇分解生成氯化氫，注意通風(fēng)，并要經(jīng)過吸收塔回收鹽酸。

⑤石油醚為一級易燃液體，閃點<17℃，爆炸極限1.1~59%。應(yīng)特別注意，此品應(yīng)盛于密閉容器內(nèi)，貯存在陰涼通風(fēng)處，嚴禁煙火，隔離氧化劑、氧氣、易燃易爆物品。Ⅱ、將異丙醇鈉壓入反應(yīng)釜中，攪拌下控制溫度至15°C左右，將計量的4—異丁基苯乙酮與氯乙酸異丙脂的混合物慢慢滴入，于20到25°C反應(yīng)6小時，升溫至75°C，回流反應(yīng)1h。水解：冰水降溫，壓入水解釜，將計量的其氧化鈉溶液慢慢加入，控制釜內(nèi)溫度不超過25°C攪拌水解4h后，先常壓再減壓蒸醇。加入熱水，于70°C攪拌溶解1h。酸化脫羧：將3—（4—異丁基苯基）—2,3—環(huán)氧丁酸鈉壓入脫羧釜，慢慢滴加計量的鹽酸，控制釜內(nèi)溫度60°C，加畢，物料溫度升至100°C以上，回流脫羧3h后降溫，靜置2小時分層。有機層吸入蒸餾釜，減壓蒸餾，收集120到128°C/kPa餾分，即得2-（4-異丁基苯基）丙醛。收率為77％-80％。Ⅲ、將重鉻酸鉀溶于定量的水中，開真空吸入氧化劑配制釜，攪拌使之全溶，壓入氧化反應(yīng)釜。攪拌下降溫，將計量的濃硫酸慢慢滴入反應(yīng)釜，滴畢繼續(xù)降溫，備用。待氧化反應(yīng)液溫度降至5°C以下時，將計量的丙酮和2-（4-異丁基苯基）丙醛的混合液于攪拌下慢慢滴至反應(yīng)釜中，保溫25°C，加完繼續(xù)反應(yīng)1小時，直到呈棕紅色，為終點。加入叫硫酸鈉水溶液，是反應(yīng)液呈藍綠色。上述反應(yīng)的液體流入丙酮回收釜中，蒸餾，直到蒸不出丙酮為止。殘留物中加入定量的水和石油醚，攪拌半小時后靜置分層。水層用石油醚提取兩次，油層水洗至無Cr3+為止石油醚加入配好的稀堿液，攪拌15min后靜置半小時，堿層分入鈉鹽儲罐。再將計量的水加入石油醚層，攪拌15min后靜置半小時，水層并入鈉鹽儲罐有機層吸入石油醚回收罐。水層物料加到