抗腫瘤藥（藥物化學課件）

1惡性腫瘤(malignantTumor,Cancer)惡性腫瘤是一種嚴重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，人類因惡性腫瘤引起的死亡率越來越高，僅次于心血管疾病。腫瘤的治療方法有手術、放射和藥物，但依然以藥物化學治療為主。2抗腫瘤藥物的分類抗腫瘤藥物按作用原理大致可分為三類：一是直接作用于DNA,破壞DNA結構和功能的藥物；二是干擾DNA和RNA合成的藥物；三是抗有絲分裂，影響蛋白質合成的藥物。3抗腫瘤藥物的分類按藥物作用機制和來源可分為：烷化劑抗代謝藥物抗腫瘤天然藥物抗腫瘤抗生素激素及金屬絡合物4藥物在體內能形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑親電性基團的化合物，能與體內生物大分子，如DNA、RNA或某些酶中含有豐富電子的基團（如氨基、巰基、羥基和羧基等）發(fā)生共價結合，使他們喪失活性或使DNA分子斷裂，從而影響腫瘤細胞的生長。5烷化劑屬于細胞毒類藥物，在作用于增生活躍的腫瘤細胞的同時，對體內其他增生較快的正常細胞，如骨髓細胞、腸上皮細胞、毛發(fā)細胞和生殖細胞等同樣產生抑制作用，從而產生很多嚴重的副作用，如惡心、嘔吐、脫發(fā)、骨髓抑制等。6抗代謝藥物–

代謝拮抗物

(AntimetabolicAgents)定義：抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途徑抑制腫瘤細胞的生存和復制所必需的代謝途徑導致腫瘤細胞死亡的抗腫瘤藥物7抗代謝藥物簡介在腫瘤的化學治療上占較大的比重

–40%左右未發(fā)現腫瘤細胞有獨特的代謝途徑由于正常細胞與腫瘤細胞之間生長分數的差別

–

抗代謝藥物能殺死腫瘤細胞，不影響一般正常細胞

–

對增殖較快的正常組織如骨髓、消化道粘膜等也呈現一定的毒性8抗代謝物的結構特點結構與代謝物很相似

–將代謝物的結構作細微的改變而得

–利用生物電子等排原理以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等嘧啶拮抗物嘌呤拮抗物葉酸拮抗物9抗代謝藥物

(AntimetabolicAgents)氟尿嘧啶（5-Fluorouracil；5-FU）尿嘧啶衍生物

–尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其它嘧啶快由電子等排概念

–以鹵原子代替氫原子

–以5-FU抗腫瘤作用最好10氟尿嘧啶（5-FU）-合成11?

氟尿嘧啶略溶于水，可溶于稀鹽酸或氫氧化鈉溶液。在空氣及水溶液中都非常穩(wěn)定，在亞硫酸鈉水溶液中較不穩(wěn)定，可生成6－磺酸基尿嘧啶，在強堿中則開環(huán)。12氟尿嘧啶（5-FU）-穩(wěn)定性在空氣和水溶液中都非常穩(wěn)定但在亞硫酸鈉水溶液中較不穩(wěn)定13氟尿嘧啶（5-FU）-作用機理胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑正常的細胞代謝，由脫氧尿苷酸（dUMP），經胸苷酸合成酶（TS）催化，使轉變成脫氧胸苷酸（dTMP），在dTMP生產過程中，TS必定先與dUMP及5，10-甲酰四氫葉酸（CH2FH4）形成三聯(lián)復合物，此三聯(lián)復合物可解離，最終合成DNA。當5－FU進入腫瘤細胞體內，即被活化成氟尿嘧啶脫氧核苷酸（FdUMP），抑制TS，使不能合成dTMP，FdUMP代替dUMP與TS及CH2FH4形成的三聯(lián)復合物不易分離，結果使TS失活，不能合成dTMP，也就不能合成DNA。14氟尿嘧啶（5-FU）-抗瘤譜顯效–絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有效–結腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌、頭頸部癌等治療實體腫瘤的首選藥物15氟尿嘧啶（5-FU）-不良反應毒性較大–引起嚴重的消化道反應和骨髓抑制等副作用16Fluorouracil

的前藥作用特點和適應癥與Fluorouracil相似，但毒性較低–

這就是做成前藥的目的17嘌呤類抗代謝物

嘌呤代表藥物-巰嘌呤（Mercaptopurine,6-MP)18嘌呤類抗代謝物

腺嘌呤和鳥嘌呤

–是DNA和RNA的重要組分次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥嘌呤生物合成的重要中間體嘌呤類抗代謝物主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物19嘌呤類抗代謝物

作用機理

巰嘌呤結構與黃嘌呤相似，在體內經酶促轉變?yōu)橛谢钚缘?-硫代次黃嘌呤核苷酸抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸（肌苷酸）轉變?yōu)橄佘账徇€可抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制DNA和RNA的合成20嘌呤類抗代謝物

應用

用于各種急性白血病的治療對絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎也有效21嘌呤類抗代謝物溶癌呤（SulfomercapineSodium）增加6-MP藥物的水溶性，和選擇性

–因為腫瘤組織pH較正常組織低，巰基化合物含量也比較高用途與6-MP相同，顯效較快，毒性較低22葉酸類代謝拮抗物

葉酸（FolicAcid）

核酸生物合成的代謝物紅細胞發(fā)育生長的重要因子葉酸的拮抗劑用于緩解急性白血病23葉酸類代謝拮抗物

葉酸的拮抗劑-甲氨蝶呤（Methotrexate）干擾胸腺嘧啶脫氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成對DNA和RNA的合成均可抑制，阻礙腫瘤細胞的生長24葉酸類代謝拮抗物

甲氨蝶呤的抗癌譜治療

–急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎有效

–頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴癌25本節(jié)小結重點藥物

–氟尿嘧啶、巰嘌呤、甲氨蝶呤掌握：代謝拮抗物的基本作用特點2610-3鉑類抗腫瘤藥物順鉑（Cisplatin）密西根州立大學(MichiganStateUniversity)的BarnettRosenberg和其同事設計一個實驗以確定電磁能是否可以讓細胞生長熄火(stopcellgrowth)，他們偶然發(fā)現從電極游離的鉑，當與氯離子和銨(chlorideandammounium)連用時，對細胞生長有驚人的作用，他們就迅速決定，轉變研究方向，對此新的現象繼續(xù)深入研究，這一劃時代的發(fā)現，當初（1973年）僅僅發(fā)表在日本的一個期刊：JOURNALOFANTIBIOTICS，這個期刊現在的影響因子也只有一點幾，可以是在很多人的眼里，是地地道道的垃圾雜志，但是這篇題目為“AsimilaractiontoUV-irradiationandapreferentialinhibitionofDNAsynthesisinE.colibyantitumorplatinumcompounds”的出現直接或間接的影響了這個世紀Ｎ多人的一生。其影響力，很難用多少篇CNS上的文章來衡量。(C–Cell;N–Nature;S–Science)27第三節(jié)鉑類抗腫瘤藥物順鉑（Cisplatin）-發(fā)現B.Rosenberg物理學家196128第三節(jié)鉑類抗腫瘤藥物順鉑（Cisplatin）穩(wěn)定性室溫Cisplatin在室溫條件下，對光和空氣不敏感，可長期貯存29第三節(jié)鉑類抗腫瘤藥物順鉑（Cisplatin）穩(wěn)定性-反式體加熱至170℃時即轉化為反式

–溶解度降低，顏色發(fā)生變化至270℃熔融,分解成金屬鉑水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水解和轉化為反式，生成水合物30?

順鉑的性質為亮黃色或橙黃色的結晶性粉末易溶于二甲基亞砜，微溶于水，僅注射給藥。加熱至170℃即轉化為反式異構體，繼續(xù)加熱至270℃，熔融同時分解成金屬鉑。在室溫條件下，對光和空氣穩(wěn)定。水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水解和轉化為反式，生成兩種水合物，進一步水解生成無抗腫瘤活性卻有劇毒的兩種低聚物，此兩物在0.9％氯化鈉溶液中不穩(wěn)定，可迅速轉化為順鉑，所以供藥用的是含甘露醇和氯化鈉的冷凍干燥粉。31第三節(jié)鉑類抗腫瘤藥物順鉑（Cisplatin）-用途和機制對睪丸癌的治愈路幾乎是100%，并且對肺癌、頭頸癌、骨癌和早期ovarian(ruanchao)癌。它結構非常簡單，作用機理比較明確，順鉑進入體內后，鉑與DNA單鏈內兩點或雙鏈發(fā)生交叉聯(lián)結，抑制癌細胞的DNA復制過程，使之發(fā)生細胞凋亡。不足之處-

水溶性差，且僅能注射給藥，緩解期短有嚴重的腎臟、胃腸道毒性、耳毒性及神經毒性，耐藥性

–長期使用會產生32第三節(jié)鉑類抗腫瘤藥物順鉑（Cisplatin）-作用機制擾亂DNA的正常雙螺旋結構–使局部變性失活–喪失復制能力反式鉑配合物無此作用33第三節(jié)鉑類抗腫瘤藥物順鉑（Cisplatin）-制劑通過靜脈注射給藥

–供藥用的是含有甘露醇和氯化鈉的冷凍干燥粉

–用前配成溶液

–pH在3.5-5.5間34抗腫瘤天然藥物及其半合成衍生物35

阿霉素（多柔比星）為蒽醌類抗腫瘤的抗生素，廣譜抗腫瘤藥，為橘紅色針狀結晶，水溶液穩(wěn)定，堿性不穩(wěn)定，易分解。主要副作用是骨髓抑制和心臟毒性。作用機制：直接作用于DNA分子中。36喜樹堿類藥物作用于DNA拓撲異構酶Ⅰ（TopoⅠ），同類藥物還有羥基喜樹堿、伊立替康和拓撲替康。對消化道腫瘤療效好。37硫酸長春新堿為長春堿類抗腫瘤藥物，除作用于微管蛋白外，還干擾蛋白質代謝，用于急性和慢性白血病等治療。38?

紫杉醇為紫杉烷類廣譜的抗腫瘤藥物，具有聚合和穩(wěn)定微管的作用，屬于有絲分裂抑制劑，治療難治性卵巢癌及乳腺癌。39當今抗癌藥的研究方向蛋白激酶抑制劑(ProteinKinaseInhibitors)Proteinkinasearekeyregulatorsofcellfunctionthatmodifiesotherproteinsbychemicallyaddingphosphategroupstothem(phosphorylation–磷酸化).Byphosphorylation,theydirecttheactivity,localization,andoverallfunctionofmanyproteins,andservetoorchestrate(使協(xié)調)theactivityofalmostallcellularprocesses.Proteinkinasesareparticularlyprominentinsignaltransduction(信號傳導)andco-ordinationofcomplexfunctionssuchascellcycle.40當今抗癌藥的研究方向Thechemica