C 反應(yīng)蛋白檢測(cè)的臨床應(yīng)用

C反應(yīng)蛋白檢測(cè)的臨床應(yīng)用首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院康熙雄CRP的發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)1930年由Tillet和Francis發(fā)現(xiàn)一種能在Ca2+存在時(shí)與肺炎鏈球菌的莢膜C多糖結(jié)合的蛋白質(zhì)1941年，Avery等先后證實(shí)這是一種急性感染時(shí)出現(xiàn)的蛋白質(zhì)（病情恢復(fù)后/健康人血清中沒有這種物質(zhì)）結(jié)構(gòu)對(duì)稱的盤狀五聚體，歸于五聚素家族由5個(gè)完全相同的非糖基化單體以非共價(jià)鍵聯(lián)接形成每個(gè)單體每個(gè)含206個(gè)氨基酸殘基（相對(duì)分子質(zhì)量23017）C—反應(yīng)蛋白（c-reactiveprotein，CRP）CRP的合成及分布合成：由肝細(xì)胞在IL-6、IL-2、TNF刺激下合成，炎癥局部巨噬細(xì)胞也可少量產(chǎn)生分布：不能通過胎盤，在體內(nèi)分布甚廣，除血液外，胸水、腹水、心包液、關(guān)節(jié)液中均可測(cè)出CRP的動(dòng)力學(xué)分子量約為115KD在感染發(fā)生后4~6h開始升高，增加1倍/8h36-50h達(dá)到高峰，比正常值可高100-1000%CRP的水平和持續(xù)時(shí)間與感染的程度呈正相關(guān)半衰期短(4～7h)，炎癥消除后急速下降，3-7d可恢復(fù)正常ESR的升高和恢復(fù)滯后于CRP靈敏的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白Erythrocytesedimentationrate(ESR)紅細(xì)胞沉降率（血沉）

CRP的生理功能

阻滯過氧化物釋放激活補(bǔ)體增強(qiáng)NK細(xì)胞活力促凝血IL-1r合成增加抗腫瘤效應(yīng)與LDL結(jié)合清除染色質(zhì)抑制組織蛋白酶等趨向性血紅素凝集增加抑制血小板聚集阻滯巨噬細(xì)胞活性對(duì)細(xì)菌/細(xì)胞的調(diào)理作用結(jié)合磷酸膽堿激活補(bǔ)體結(jié)合細(xì)胞受體超敏CRP(hsCRP)以往CRP的檢測(cè)基于免疫透射比濁和免疫散射比濁方法，檢測(cè)能力在3～5mg/L以上，因缺乏較高的靈敏性已不足以預(yù)測(cè)心血管事件的危險(xiǎn)近年相繼采用免疫增強(qiáng)比濁法等技術(shù)大大提高了分析的靈敏度（檢測(cè)低限為0.005~0.10mg/L），這些方法所進(jìn)行測(cè)定的CRP稱為超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivityC-reactiveprotein，hsCRP）

由于檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)在有些檢測(cè)方法可以一次檢測(cè)涵蓋hsCRP和常規(guī)CRP的檢測(cè)線性，如：免疫熒光方法，檢測(cè)線性：0.5-200mg/L；可滿足臨床對(duì)新生兒、兒童、成人的感染性疾病的鑒別診斷、監(jiān)測(cè)、抗生素合理應(yīng)用、心血管疾病危險(xiǎn)評(píng)估等多種需求，保證檢測(cè)系統(tǒng)的結(jié)果穩(wěn)定性和精確度。全程CRP（含常規(guī)CRP、hsCRP）常規(guī)CRP、hsCRP、全程CRP的區(qū)別0.5～5mg/LhsCRP

（準(zhǔn)確的檢測(cè)低水平的CRP和微小變化，更敏感）hsCRP主要用于診斷和預(yù)測(cè)心血管事件的發(fā)生、發(fā)展5～160mg/L常規(guī)CRP（低水平區(qū)靈敏度較差）主要用于細(xì)菌感染、各種炎癥過程、組織壞死與組織損傷(如外科手術(shù)后)及其恢復(fù)期的篩檢、監(jiān)測(cè)、病情評(píng)估與療效判斷0.5～200mg/L全程CRP=hsCRP+常規(guī)CRP

（增強(qiáng)了臨床高CRP標(biāo)本的檢測(cè)能力，同時(shí)也提高了低值的靈敏性，更利于動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)）三者檢測(cè)血中相同的物質(zhì)（物質(zhì)的唯一性，僅是檢測(cè)方法和范圍的差異）CRP的臨床應(yīng)用CRP與疾病的活動(dòng)性及檢測(cè)的臨床意義CRP與疾病的活動(dòng)性CRP檢測(cè)的臨床意義CRP升高見于感染、炎癥、心梗、手術(shù)和創(chuàng)傷當(dāng)組織損傷或急性感染數(shù)小時(shí)后即可明顯上升（100-1000%）在細(xì)菌感染時(shí)顯著性增高，而病毒感染時(shí)增高不明顯（正?；蜉p度升高）高敏C反應(yīng)蛋白水平高的人患心血管病的風(fēng)險(xiǎn)較高，反之則低當(dāng)感染得到控制、創(chuàng)傷消失時(shí)迅速下降炎癥恢復(fù)期，在24h內(nèi)可下降約50%，此反應(yīng)不受放療、化療、抗生素、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素治療的影響手術(shù)第2天達(dá)高峰，5～7d后恢復(fù)正常。恢復(fù)時(shí)間因手術(shù)部位、組織損傷程度而異CRP水平和持續(xù)時(shí)間與病理狀態(tài)呈正相關(guān)不受病人的個(gè)體差異、機(jī)體狀態(tài)、機(jī)體急性應(yīng)激反應(yīng)的影響鑒別細(xì)菌或病毒感染（首選指標(biāo)）監(jiān)測(cè)病情監(jiān)控感染抗生素療效觀察，指導(dǎo)和監(jiān)測(cè)治療心血管病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估楊惠元，C反應(yīng)蛋白檢測(cè)的臨床應(yīng)用，檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床,2010,7（2）:193～194CRP的臨床應(yīng)用1.鑒別細(xì)菌或病毒感染的一個(gè)首選指標(biāo)建議：血常規(guī)+CRPCRP的臨床應(yīng)用2.監(jiān)控病情變化及術(shù)后感染當(dāng)手術(shù)后伴有細(xì)菌感染，高值CRP會(huì)持續(xù)存在。連續(xù)定量地檢測(cè)CRP比只在某一個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)定更有意義期望值：術(shù)后2～3天： 250～350mg/l術(shù)后5～7天：<30mg/L建議：血常規(guī)+CRP---手術(shù)科室CRP的臨床應(yīng)用3.用于抗生素療效觀察的動(dòng)態(tài)對(duì)疑有敗血癥的新生兒對(duì)細(xì)菌感染作抗生素治療在粒細(xì)胞缺乏癥或機(jī)體免疫狀態(tài)抑制動(dòng)態(tài)監(jiān)視病程建議：血常規(guī)+CRP—ICU、CCU急性白血病病人在對(duì)輸血或細(xì)胞毒治療的反應(yīng)過程中，CRP值不超過100mg/l，連續(xù)的CRP測(cè)定對(duì)監(jiān)測(cè)隱蔽性細(xì)菌感染和了解抗生素療效是一項(xiàng)很有用的篩選試驗(yàn)?zāi)[瘤病人類似分界值：感染：>100mg/l白血病病人并發(fā)感染CRP的臨床應(yīng)用4.用于器官移植早期排異反應(yīng)：器官移植后，CRP是一個(gè)很有用的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。在器官移植后的前3d，CRP升高，然后開始下降，如CRP濃度不降，可懷疑存在早期排異反應(yīng)CRP基礎(chǔ)濃度：推薦移植術(shù)前測(cè)量每個(gè)患者的CRP基礎(chǔ)濃度，作為移植后確定排異反應(yīng)的參考建議：CRP—器官移植上呼吸道感染時(shí)的CRP變化正常人普通感冒急性中耳炎，血培養(yǎng)陽性急性中耳炎，血培養(yǎng)陰性非細(xì)菌性鼻竇炎急性細(xì)菌性鼻竇炎扁桃體炎咽炎5.CRP在呼吸道感染中的變化CRP的臨床應(yīng)用下呼吸道感染時(shí)的CRP變化病毒性支氣管炎細(xì)菌性支氣管炎病毒性肺炎細(xì)菌性肺炎支原體肺炎粟粒性結(jié)核肺結(jié)核細(xì)菌性胸膜炎5.CRP在呼吸道感染中的變化CRP的臨床應(yīng)用部分病毒感染時(shí)的CRP變化流感病毒A或B無并發(fā)癥流感病毒A或B并發(fā)細(xì)菌感染巨細(xì)胞病毒感染單核細(xì)胞增多癥單核細(xì)胞增多癥并發(fā)細(xì)菌感染5.CRP在呼吸道感染中的變化CRP的臨床應(yīng)用5.CRP在呼吸道感染中的變化一般:

例外:下呼吸道感染時(shí)CRP水平較上呼吸道感染高細(xì)菌性呼吸道感染CRP較病毒性呼吸道感染高,鑒別肺炎和支氣管炎：急性支氣管炎多源于病毒感染，很少導(dǎo)致CRP濃度顯著升高，減少對(duì)非細(xì)菌性急性支氣管炎作抗生素治療某些病毒感染時(shí)CRP可較高 EB病毒 腺病毒 細(xì)小病毒CRP的臨床應(yīng)用建議：CRP———呼吸科6.腦膜炎腦脊液中的CRP量要遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于血清。細(xì)菌性腦膜炎經(jīng)積極治療后，CRP在幾天內(nèi)迅速下降，CRP對(duì)治療的反應(yīng)要優(yōu)于其它輔助檢查CRP的臨床應(yīng)用建議：CRP——神經(jīng)內(nèi)科7.尿路感染CRP濃度大于100～140mg/L提示存在細(xì)菌性腎盂腎炎無癥狀膀胱炎有癥狀膀胱炎無癥狀腎盂腎炎有癥狀腎盂腎炎CRP的臨床應(yīng)用建議：CRP———泌尿外科CRP濃度的解釋在兒科感染疾病時(shí)<10mg/L(應(yīng)用于感染疾病時(shí)的分界值)如不是新生兒，病程大于6-12小時(shí)，可基本排除細(xì)菌感染或細(xì)菌已被清除>25mg/L細(xì)菌感染新生兒感染分界值為2mg/L濃度下降治療有效，病情好轉(zhuǎn)常用感染指標(biāo)的比較

細(xì)菌或病毒感染鑒別的特異性、靈敏性：CRP＞W(wǎng)BC＞ESRC-反應(yīng)蛋白（CRP）白細(xì)胞（WBC）血沉（ESR）對(duì)急性炎癥的反應(yīng)出現(xiàn)升高、消退時(shí)間CRP濃度在炎癥進(jìn)程開始后4～6h明顯上升；36h～50h達(dá)高峰（可為正常值的100倍～1000倍），當(dāng)感染被控制后血的CRP水平迅速下降wbc升高較慢，在炎癥早期WBC不如CRP出現(xiàn)的快；治療后變化緩慢*一般2～3d才開始升高,有效治療后,血沉幾周后仍不降至正常影響因素不受病人的個(gè)體差異、機(jī)體狀態(tài)和治療藥物的影響易受年齡、日間變化、妊娠與分娩、機(jī)體抵抗力、藥物治療等多種混雜因素的影響,解熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素均可使WBC降低易受年齡、性別、溫度、貧血、血沉管位置、藥物等因素影響相關(guān)疾病的活動(dòng)性（細(xì)菌感染）CRP量的動(dòng)態(tài)變化能反應(yīng)疾病的活動(dòng)性*在細(xì)菌感染時(shí)增高,而病毒感染時(shí)不增高升高的幅度與細(xì)菌感染的程度呈正相關(guān)不受抗生素、免疫抑制劑和激素的影響,直到炎癥吸收CRP才恢復(fù)正常wbc量的變化不能反應(yīng)疾病的活動(dòng)性*WBC正常范圍較寬，一些WBC基數(shù)低的患兒，輕度升高不會(huì)超過正常范圍上限；部分細(xì)菌感染時(shí)，患兒WBC不能相應(yīng)提高，WBC計(jì)數(shù)及分類指數(shù)變化不顯著無相關(guān)性間接測(cè)量纖維蛋白的水平,但其變化范圍在病人與健康人之間交叉較大,因而對(duì)其正常結(jié)果的制定受到影響細(xì)菌或病毒感染鑒別能（顯著性差異）不易（部分差異不顯著）不是可靠指標(biāo)，尤其是小嬰兒不能（無顯著差異）血培養(yǎng)：至少需要48h，結(jié)果滯后，且陽性率低，標(biāo)本易污染；血培養(yǎng)陰性也不能完全排除敗血癥*林曉.小兒感染性疾病血清crp測(cè)定的意義.中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2005，1：78.

～194與細(xì)菌感染相關(guān)指標(biāo)的ROC曲線ROCforvariablesassociatedwithbacterialinfectionCRPWBCGRA％CRP比WBC、GRA％在診斷細(xì)菌感染能力方面要高單小鷗，何時(shí)軍，錢彩，等.C反應(yīng)蛋白在預(yù)測(cè)細(xì)菌感染中的作用.中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2007，16(3):295～298AUC診斷細(xì)菌感染能力參考線RL中性粒細(xì)胞(GRA)百分比0.564意義不大白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)0.670低度c反應(yīng)蛋白（CRP）0.767中度CRP可以輔助細(xì)菌與非細(xì)菌感染間的鑒別，判斷組織炎癥或損傷的程度，而且有利于觀察患者對(duì)治療的反應(yīng)及術(shù)后監(jiān)測(cè)快速定量測(cè)定CRP，可快速指導(dǎo)臨床用藥，避免對(duì)病毒感染或可能自限性表皮細(xì)菌感染的病人濫用抗生素hsCRP的臨床應(yīng)用AS形成過程hsCRP的臨床應(yīng)用hsCRP可用于監(jiān)測(cè)他汀類藥物的療效最為理想的他汀類藥物治療效果被認(rèn)為是同時(shí)將LDL-C和hsCRP分別降至100mg/dL和2mg/L以下，這種“雙重目標(biāo)”的治療概念已經(jīng)被引入心血管疾病的臨床實(shí)踐中把hsCRP納入常規(guī)的膽固醇篩查:1)、提高對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的水平，而不再單獨(dú)依賴于LDL-C的預(yù)測(cè)2)、hsCRP濃度的升高可以篩選出膽固醇水平正常，但未來心血管病事件的高風(fēng)險(xiǎn)無癥狀者1.對(duì)健康人群首發(fā)心血管事件的預(yù)測(cè)hsCRP的臨床應(yīng)用中年男性未來心肌梗死的相對(duì)發(fā)病率脂蛋白（a）高半胱氨酸膽固醇總量纖維蛋白原組織型纖溶酶原激活物抗原膽固醇總量：高密度脂蛋白膽固醇量超敏C反應(yīng)蛋白超敏C反應(yīng)蛋白+膽固醇總量/高密度脂蛋白膽固醇量未來心肌梗死的相對(duì)發(fā)病率RidkerPM.AnnInternMed1999;130:933-937.引發(fā)心血管疾病的危險(xiǎn)因素：婦女健康研究脂蛋白a高半胱氨酸白細(xì)胞介素6膽固醇總量低密度脂蛋白膽固醇可溶性細(xì)胞間粘合分子血清淀粉樣蛋白A脂蛋白BTC:HDL-C超敏C反應(yīng)蛋白hsCRP+TC:HDL-C未來冠心病的發(fā)病率RidkerPMetal.NEnglJMed2000;342:836-843.hsCRP(mg/L) Risk<1 Low1to3 Moderate>3 HighRidkerPM.Circulation.2003;107:363-369.02468Follow-up(years)0.950.960.970.980.991.00<1mg/L1to3mg/L<3mg/LProbability0123>160130-160<130<1.01.0-3.0>3.0MultivariateRelativeRiskLDLCholesterolhsCRPmg/LhsCRP用于預(yù)測(cè)心血管事件的生存率聯(lián)合hsCRP和LDL-C預(yù)測(cè)心血管事件的生存率RidkerPMetal.NEnglJMed2002;347:1557-1565心血管事件的生存率當(dāng)冠心病患者血清中hsCRP濃度每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差時(shí)，發(fā)生非致命性心肌梗死的相對(duì)危險(xiǎn)增加45%hsCRP可作為冠心病患者病情惡化及發(fā)生心梗危險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)報(bào)因子，提示可利用hsCRP來區(qū)分高危險(xiǎn)和低危險(xiǎn)患者2.冠心病患者再發(fā)心血管事件的預(yù)測(cè)hsCRP的臨床應(yīng)用ChewDP,etal.Circulation.2001;104:974-975.6.0%9.6%12.3%2.3%0.4%0%0%15.3%0%5%10%15%20%<3mg/L3-5mg/L5-11mg/L>11mg/LDeathMI(n=216)(n=218)(n=227)(n=216)*2fortrend=0.001**2fortrend=0.003***hsCRPQuartiles(mg/L)hsCRP預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈支架置入患者的預(yù)后123401234安慰劑hsCRP四個(gè)水平濃度3.監(jiān)測(cè)藥物療效hsCRP升高（>2.1mg/L）的健康男子，服用阿司匹林可使未來心梗危險(xiǎn)降低60%心肌梗死相對(duì)發(fā)生率阿司匹林hsCRP的臨床應(yīng)用hsCRP用于他汀類藥物治療RidkerPMetal.NEnglJMed2008;359:2195-2207JUPITER2008年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)：JUPITERJustificationfortheUseofstatinsinPrevention:anInterventionTrialEvaluatingRosuvastatin驗(yàn)證他汀類藥物干預(yù)作用—瑞舒伐他汀評(píng)估試驗(yàn)JUPITERJUPTER效應(yīng)：九大行星位于太陽的同一側(cè)時(shí)可能加劇地球上的地震活動(dòng)和氣候突變JUPITER朱庇特，羅馬神話中的宙斯神，眾神之王JUPITERAHANovember9,2008ARandomizedTrialofRosuvastatininthePreventionofCardiovascularEventsAmong17,802ApparentlyHealthyMenandWomenWithElevatedLevelsofC-ReactiveProtein(hsCRP):TheJUPITERTrialJUPITER試驗(yàn)為心血管一級(jí)預(yù)防領(lǐng)域帶來了具有震撼性的研究結(jié)果。研究的結(jié)果提示：對(duì)于hsCRP≥2mg/L的健康人群，即使血脂水平正?；蜻_(dá)標(biāo)，仍應(yīng)積極給予他汀藥物控制hsCRP水平以預(yù)防冠心病、腦卒中等心腦血管事件JUPITER研究設(shè)計(jì)脂質(zhì)CRP耐受性脂質(zhì)CRP耐受性HbA1C安慰劑導(dǎo)入

1

–6

2

–43

04

13最終3-4年

6個(gè)月隨訪:

周數(shù):隨機(jī)化

脂質(zhì)CRP耐受性20mg瑞舒伐他汀(n=8901)安慰劑(n=8901)導(dǎo)入/合格無CAD史

男性≥50歲女性≥60歲LDL-C<130mg/dLCRP≥2.0mg/LCAD=冠狀動(dòng)脈疾病;LDL-C=低密度脂蛋白;CRP=C-反應(yīng)蛋白;HbA1C=糖化血紅蛋白NEngJMed2008;359:2195-207JUPITER：主要終點(diǎn)的組分主要終點(diǎn) 251(1.36) 142(0.77) 0.56 0.46-0.69 <0.001*(首次發(fā)生心血管死亡、心梗、卒中、不穩(wěn)定心絞痛、動(dòng)脈血管成形術(shù)的時(shí)間)非致死性心梗 62(0.33) 22(0.12) 0.35 0.22-0.58<0.001*致死性或非致死性心梗 68(0.37) 31(0.17) 0.46 0.30-0.70 0.0002非致死性卒中 58(0.31) 30(0.16) 0.52 0.33-0.80 0.003致死性或非致死性卒中 64(0.34) 33(0.18) 0.52 0.34-0.79 0.002動(dòng)脈血管成形術(shù) 131(0.71) 71(0.38) 0.54 0.41-0.72<0.0001不穩(wěn)定性心絞痛? 27(0.14) 16(0.09) 0.59 0.32-1.10 0.09心血管死亡、卒中、心梗 157(0.85) 83(0.45) 0.53 0.40-0.69<0.001*血管成形術(shù)或不穩(wěn)定性心絞痛143(0.77) 76(0.41) 0.53 0.40-0.70<0.001* 安慰劑 瑞舒伐他汀HR95%CI p值 [n=8901]

[n=8901]n(發(fā)生率**)n(發(fā)生率**)HR–危險(xiǎn)度;CI–可信限**發(fā)生率是每100患者年；;

?由于不穩(wěn)定性心絞痛而住院;*事實(shí)上P值

<0.00001NEngJMed2008;359:2195-207瑞舒伐他汀更好安慰劑更好危險(xiǎn)度(95%CI)

N P值*年齡 0.32≤65歲 8,541 >65歲 9,261 性別 0.80男性 11,001 女性 6,801 種族 0.57白人 12,683 非白人 5,117 高血壓病 0.53是 10,208 否 7,586 地區(qū) 0.51美國(guó)或加拿大 6,041 其他 11,761 代謝綜合征 0.14是 7,375 否 10,