核苷酸代謝及代謝調(diào)節(jié)

第12章

核苷酸代謝第1頁(yè)體外試驗(yàn)資料：1869年Miescher在博士論文工作中測(cè)定淋巴細(xì)胞蛋白質(zhì)組成時(shí),發(fā)覺(jué)了不溶于稀酸和鹽溶液沉淀物,并在所有細(xì)胞核里都找到了此物質(zhì),故命名“核質(zhì)/核素(Nuclein)”。1879年Kossel通過(guò)23年努力,弄清除核質(zhì)中有四種不一樣組成部分:A,T,C和G1889年Altman提議將“核質(zhì)”更名為“核酸”,由于已經(jīng)結(jié)識(shí)到“核質(zhì)”乃“核酸”與蛋白質(zhì)復(fù)合體。1923年Levene發(fā)覺(jué)酵母核酸具有核糖1930年Levene發(fā)覺(jué)動(dòng)物細(xì)胞核酸具有一種特殊核糖即脫氧核糖,得出了一種錯(cuò)誤概念:植物核酸含核糖,動(dòng)物核酸含脫氧核糖。這個(gè)錯(cuò)誤概念始終延續(xù)到1938年，這時(shí)方清楚RNA和DNA區(qū)分。Levene還提出了核酸“磷酸-核糖(堿基)-磷酸”骨架構(gòu)造,處理了DNA分子線性問(wèn)題,還在1935年提出“四核苷酸”,以為這四種堿基含量相等1934年，美國(guó)生物化學(xué)家Owen證明，核酸分解單位是核苷酸。第2頁(yè)1950年Chargaff,E和Hotchkiss,R.D.采取紙層析法認(rèn)真分析了DNA組成成份,得知[A]=[T],[G]=[C],[A+G]=[C+T]1961年，美國(guó)生化學(xué)家JuanOro模擬大氣放電，在有氰化氫參與反應(yīng)體系中發(fā)覺(jué)有氨基酸和腺嘌呤生成。1963年，Ponnamperuma在類(lèi)似試驗(yàn)中也得到了腺嘌呤。后來(lái)，他又與RuthMariner、CarlSagan將腺嘌呤與核糖連接成為腺苷；再連接磷酸，得到了腺苷三磷酸(ATP)。1970年發(fā)覺(jué)第一種DNA限制性?xún)?nèi)切酶。第3頁(yè)早在演繹核苷酸生物合成前，生物化學(xué)家就已經(jīng)發(fā)覺(jué)動(dòng)物會(huì)排泄3種不一樣含氮廢物，即NH3、尿素和尿酸。尿酸就是嘌呤化合物代謝產(chǎn)物。在1950年，J.M.Buchanan和G.R.Greenberg采取同位素示蹤結(jié)合嘌呤核苷酸降解物——尿酸分析證明，嘌呤分子原子N1來(lái)自門(mén)冬氨酸，N3和N9來(lái)自谷氨酰胺等，完成了嘌呤生物合成過(guò)程。更為主要是，他們還發(fā)覺(jué)嘌呤不是以游離含氮堿，而是以核苷酸形式在體內(nèi)合成。這些發(fā)覺(jué)促進(jìn)了對(duì)核苷酸代謝有關(guān)疾病結(jié)識(shí)體內(nèi)試驗(yàn)資料：第4頁(yè)1964年，科學(xué)家確定Lesch-Nyhan綜合癥與次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）缺陷有關(guān)。至今已發(fā)覺(jué)，核苷酸合成和分解代謝障礙與很多遺傳性、代謝性疾病有關(guān)。模擬核苷酸組成成份，如取代堿基、核苷和核苷酸類(lèi)似物已發(fā)展為在臨床上常用、有效抗代謝藥品。第5頁(yè)①作為核酸合成原料:----最主要功能②體內(nèi)生物合成活化中間體提供形式:UDPG,CDP-DG,SAM；③參與代謝和生理調(diào)整----cAMP,cGMP，某些核苷酸（如AMP）是三大代謝中許多關(guān)鍵酶變構(gòu)效應(yīng)劑。④是某些主要輔酶或輔基組成成份----NAD,FAD,CoA⑤細(xì)胞能量代謝中介:ATP----主要形式,GTP----蛋白質(zhì)合成UTP----糖原合成；CTP----磷脂合成核苷酸生物功能第6頁(yè)核酸組成核酸nucleicacid核苷酸nucleotide核苷nucleoside磷酸phosphate嘌呤purine或嘧啶pyrimidine（堿基base）核糖ribose

或脫氧核糖deoxyribose戊糖核酸基本知識(shí)第7頁(yè)嘌呤堿和嘧啶堿NNNNHHHH123456789嘌呤NNNNHHHHNH2腺嘌呤adenine（A）NNNNHHHHOH2N鳥(niǎo)嘌呤guanine（G）嘧啶123456NNHHHHNNHHHHNH2OH胞嘧啶Cytosine（C）尿嘧啶uracil（U）NNHHHHOOHH胸腺嘧啶thymineNNHHHHOOHHCH3（T）第8頁(yè)核苷OHOH2COHOH1′2′3′4′5′核糖NNOOHHH1尿苷糖苷鍵第9頁(yè)核酸分解代謝核酸堿水解第10頁(yè)1.核酸外切酶

非特異性

二酯酶，從核酸一端逐一水解掉核苷酸。如：

蛇毒二酯酶——作用于DNA或RNA

3’-OH，

5’-核苷酸

牛脾二酯酶——作用于DNA或RNA

5’-OH，

3’-核苷酸。第11頁(yè)2.核酸內(nèi)切酶

特異地水解核酸內(nèi)部磷酸二酯酶。如：RNaseI(牛胰核糖核酸酶)—作用于RNA嘧啶堿基末端為3’-

嘧啶核苷酸

RNaseII——作用于嘌呤堿基

DNaseI(牛胰脫氧核糖核酸酶)：對(duì)堿基無(wú)選擇性 作用點(diǎn)：5’-末端 產(chǎn)物：四寡核苷酸DNaseII(牛脾脫氧核糖核酸酶)： 作用點(diǎn)：3’-末端 產(chǎn)物：六寡核苷酸第12頁(yè)3.限制性(核酸)內(nèi)切酶——工具酶專(zhuān)一性很強(qiáng)，與甲基化酶識(shí)別同一位點(diǎn)。作用點(diǎn)：核酸回文序列。產(chǎn)物：形成粘性末端(cohesiveend)或平齊末端(bluntend)

粘性末端：雙鏈DNA經(jīng)限制性?xún)?nèi)切酶作用后，每條單鏈一端都帶有識(shí)別序列中幾個(gè)互補(bǔ)堿基。命名：以EcoRI為例：E—細(xì)菌屬名、co—細(xì)菌種名R—菌株、I—同類(lèi)酶(羅馬字母)編號(hào)第13頁(yè)核酸酶水解第14頁(yè)食物核蛋白胃酸蛋白質(zhì)核酸（RNA及DNA）單核苷酸水解3’，5’-磷酸二酯鍵H2O胰核酸酶（磷酸二酯酶）核糖核酸酶（RNase）脫氧核糖核酸酶(DNase)12.1核苷酸降解第15頁(yè)12.1.1嘌呤堿分解核苷酸在核苷酸酶作用下，水解為核苷和磷酸。在核苷磷酸化酶作用下，核苷分解為堿基和戊糖-1-磷酸；在核苷水解酶作用下，核苷水解為堿基和戊糖。次黃苷次黃嘌呤黃嘌呤黃嘌呤核苷酸黃嘌呤核苷核苷酶嘌呤核苷磷酸酶核苷酶HGPRT﹡﹡第16頁(yè)嘌呤核苷酸分解三級(jí)脫氨

核糖-1-磷酸在磷酸核糖變構(gòu)酶催化下變?yōu)?-磷酸核糖：合成PRPP或者進(jìn)入磷酸戊糖途徑；脫氧核糖-1-磷酸在變位酶催化下變?yōu)?-磷酸脫氧核糖，再在醛縮酶作用下裂解為3-磷酸-甘油醛和乙醛，分別進(jìn)行代謝。黃嘌呤第17頁(yè)痛風(fēng)(Gout)

嘌呤堿分解代謝產(chǎn)生過(guò)多尿酸，由于其溶解性很差，易形成尿酸鈉結(jié)晶，沉積于男性關(guān)節(jié)部位引發(fā)疼痛或灼痛――痛風(fēng)。HGPRT缺陷，缺乏補(bǔ)救途徑合成嘌呤核苷酸，PRPP促進(jìn)嘌呤堿全程合成途徑，造成大量尿酸積累，引發(fā)腎結(jié)石和痛風(fēng)。

第18頁(yè)嘌呤堿最后代謝產(chǎn)物AMPGMPH（次黃嘌呤）GX（黃嘌呤）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶第19頁(yè)

痛風(fēng)第20頁(yè)痛風(fēng)尿酸鈉晶體第21頁(yè)黃嘌呤氧化酶催化羥基化反應(yīng)黃嘌呤氧化酶抑制劑次黃嘌呤別嘌呤醇黃嘌呤第22頁(yè)痛風(fēng)癥治療機(jī)制鳥(niǎo)嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇次黃嘌呤類(lèi)似物，競(jìng)爭(zhēng)性抑制黃嘌呤氧化酶；第23頁(yè)別嘌呤醇治療痛風(fēng)癥作用機(jī)制COHNNNHHNNOHNNNHCH次黃嘌呤別嘌呤醇PRPP別嘌呤醇核苷酸嘌呤核苷酸從頭合成酶黃嘌呤氧化酶嘌呤核苷酸合成↓反饋尿酸生成減少第24頁(yè)自殺底物(SuicideSubstrate)

構(gòu)造與次黃嘌呤很相同別嘌呤醇(allopurinol)，在黃嘌呤氧化酶作用下氧化為別黃嘌呤(alloxanthine)，后者與酶中心Mo(IV)牢靠結(jié)合，使Mo(IV)不易轉(zhuǎn)變成Mo(VI)而成為酶滅活物，這種底物類(lèi)似物被稱(chēng)為自殺作用底物，這種作用被稱(chēng)為自殺作用。第25頁(yè)尿酸分解靈長(zhǎng)類(lèi)、鳥(niǎo)類(lèi)、爬蟲(chóng)類(lèi)、昆蟲(chóng)哺乳動(dòng)物、腹足類(lèi)硬骨魚(yú)大多數(shù)魚(yú)類(lèi)、兩棲類(lèi)水生無(wú)脊椎動(dòng)物尿囊素尿囊酸乙醛酸第26頁(yè)嘧啶堿1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷

核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶12.1.2嘧啶核苷酸分解第27頁(yè)嘧啶堿分解胞嘧啶脫氨基轉(zhuǎn)化生成尿嘧啶，尿嘧啶還原成二氫尿嘧啶，并水解開(kāi)環(huán)，最后生成NH3、CO2

、β-丙氨酸。胸腺嘧啶降解生成β-氨基異丁酸則可作為一種氨基酸深入分解或直接隨尿排泄。第28頁(yè)胞嘧啶NH3尿嘧啶二氫尿嘧啶H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基異丁酸β-氨基異丁酸H2O丙二酸單酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸單酰CoA琥珀酰CoATAC糖異生第29頁(yè)從頭合成途徑(denovosynthesispathway)補(bǔ)救合成途徑(salvagesynthesispathway)

利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，通過(guò)一系列酶促反應(yīng)，合成核糖核苷酸途徑腦、骨髓利用體內(nèi)游離嘌呤或嘌呤核苷，通過(guò)簡(jiǎn)單反應(yīng)，合成核糖核苷酸過(guò)程12.2核苷酸生物合成第30頁(yè)嘌呤環(huán)中原子代謝起源12.2.2嘌呤核糖核苷酸合成

甘氨當(dāng)中站,谷氮坐兩邊,左上天冬氨,頭頂CO2第31頁(yè)兩個(gè)階段第一階段：次黃嘌呤核苷酸(IMP)合成第二階段：腺嘌呤核苷酸(AMP)與鳥(niǎo)嘌呤核苷酸(GMP)生成從頭合成過(guò)程第32頁(yè)

嘌呤核苷酸從頭合成途徑第33頁(yè)嘌呤合成途徑第34頁(yè)R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸逐漸參與下IMPAMPGMPH2N-1-R-5′-P（5′-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶第35頁(yè)①磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶②GAR合成酶③轉(zhuǎn)甲酰基酶④FGAM合成酶⑤AIR合成酶（可被重氮絲氨酸抑制）97549875498754933785941.IMP合成過(guò)程第36頁(yè)嘌呤合成抑制劑重氮絲氨酸第37頁(yè)3637895463354611239IMP合酶第38頁(yè)IMP生成總反應(yīng)過(guò)程第39頁(yè)2.AMP和GMP合成黃嘌呤核苷酸第40頁(yè)①腺苷酸琥珀酸合成酶③IMP脫氫酶②腺苷酸琥珀酸裂解酶④GMP合成酶第41頁(yè)AMPADPATPADPATP腺苷激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP鳥(niǎo)苷激酶ADPATP激酶ATP和GTP生成第42頁(yè)?原料：Gln、Gly、Asp、一碳單位以及二氧化碳。核糖-5-磷酸來(lái)自磷酸戊糖途徑。?次序：先使磷酸核糖C1活化，然后再逐漸生成嘌呤堿基部分。?IMP合成需5個(gè)ATP，6個(gè)高能磷酸鍵。

AMP或GMP合成又需1個(gè)ATP（GTP）。嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn)第43頁(yè)嘌呤核苷酸互相轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶鳥(niǎo)苷酸還原酶NADPH+H+NADP+NH3第44頁(yè)嘌呤核苷酸合成調(diào)控調(diào)整方式：反饋調(diào)整和交叉調(diào)整第45頁(yè)腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase)參與補(bǔ)救合成酶12.2.2嘌呤核糖核苷酸補(bǔ)救合成途徑第46頁(yè)腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黃嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鳥(niǎo)嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi合成過(guò)程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMPPRPP:磷酸核糖焦磷酸第47頁(yè)缺乏HGPRT會(huì)造成尿酸增加第48頁(yè)補(bǔ)救合成生理意義補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)能量和某些氨基酸消耗。體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成嘌呤核糖核苷酸。第49頁(yè)

自毀容貌綜合癥Lesch-NyhanSyndrome缺乏HGPRT酶X-聯(lián)鎖(GeneonX)男性多發(fā)特性：嘌呤代謝高200倍尿酸水平高痙攣智力低下襲擊性行為自殘第50頁(yè)12.2.3嘧啶核糖核苷酸合成

氨甲酰磷酸第51頁(yè)（一）從頭合成嘧啶核苷酸從頭合成是指利用磷酸核糖、氨基酸及二氧化碳等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，通過(guò)一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶核糖核苷酸途徑。

1.定義2.合成部位:主要是肝細(xì)胞質(zhì)

原料：谷氨酰胺、天冬氨酸、CO2、PRPP。次序：先合成嘧啶環(huán)，然后再與磷酸核糖連接生成嘧啶核苷酸。

第52頁(yè)氨甲酰磷酸合成酶Π催化反應(yīng)(1)UMP合成第53頁(yè)CPS-ICPS-II肝細(xì)胞線粒體中氨N-乙酰谷氨酸谷氨酰胺無(wú)分布氮源變構(gòu)激活劑功能尿素合成嘧啶CPS-ICPS-II肝細(xì)胞線粒體中氨N-乙酰谷氨酸細(xì)胞質(zhì)（所有細(xì)胞）谷氨酰胺無(wú)分布氮源變構(gòu)激活劑功能尿素合成嘧啶合成氨基甲酰磷酸合成酶I、II區(qū)分第54頁(yè)嘧啶核苷酸合成途徑第55頁(yè)嘧啶核糖核苷酸從頭合成途徑乳清苷酸第56頁(yè)ATP(2)CTP合成COHNCCHCHNOR-5'-P尿苷酸激酶UDPUMP二磷酸尿苷激酶ADPUTPCONCCHCHNNH2R-5'-P-P-PGln,ATPGlu,ADP+PiATPADPCTPCTP合成酶第57頁(yè)嘧啶核糖核苷酸從頭合成途徑調(diào)控第58頁(yè)--ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酰天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-從頭合成調(diào)整AnimalE.coli第59頁(yè)嘌啶核苷酸與嘧啶核苷酸合成比較相同點(diǎn)1.

合成原料基本相同嘌啶核苷酸嘧啶核苷酸2.

合成部位對(duì)高等動(dòng)物來(lái)說(shuō),主要在肝臟3.

都有2種合成途徑(從頭和補(bǔ)救途徑)

4.

都是先合成一種與之有關(guān)核苷酸,然后在此基礎(chǔ)上深入合成核苷酸不一樣點(diǎn)1.

在5'-PR基礎(chǔ)上合成嘌呤環(huán)2.

最先合成核苷酸是IMP3.

在IMP基礎(chǔ)上完成AMP和GMP合成1.

先合成嘧啶環(huán)再與5'-PR結(jié)合2.

先合成OMP3.

以UMP為基礎(chǔ),完成CTP,dTMP合成第60頁(yè)嘧啶+

PRPP嘧啶核苷酸+PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿苷/胞苷+ATP尿苷激酶UMP/CMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADPCytosine不能直接與PRPP作用尿嘧啶+核糖-1-磷酸尿嘧啶核苷+Pi尿苷磷酸化酶12.2.4嘧啶核苷酸補(bǔ)救合成途徑第61頁(yè)在核苷二磷酸水平上進(jìn)行（N代表堿基A、G、U、C）12.2.5脫氧核苷酸生成第62頁(yè)第63頁(yè)大腸桿菌核糖核苷酸還原酶構(gòu)造＋－UDP,CDPGDP,ADP第64頁(yè)核糖核苷酸還原酶有關(guān)氧化還原循環(huán)脫氧核苷酸生物合成調(diào)控第65頁(yè)核糖核苷酸還原酶作用機(jī)制第66頁(yè)NDPdNDP核糖核苷酸還原酶ADPdADP核糖核苷酸還原酶GDPdGDP核糖核苷酸還原酶UDPdUDP核糖核苷酸還原酶CDPdCDP核糖核苷酸還原酶TDPdTDP第67頁(yè)dNDP+ATPdNTP+ADP激酶激酶dCDP+ATPdCTP+ADPdUDP+ATPdUTP+ADP激酶dGDP+ATPdGTP+ADP激酶dADP+ATPdATP+ADP激酶dTDP?dNDPdNMP+Pi磷酸酶下一節(jié)講第68頁(yè)N5,N10-CH2-FH4是一碳單位供體dTMP是由dUMP甲基化生成dUMP起源有二：一是dUDP水解二是dCMP脫氨基（為主）。12.2.6胸苷酸合成第69頁(yè)第70頁(yè)胸腺嘧啶合成胸腺嘧啶核苷酸合酶56第71頁(yè)dTMP補(bǔ)救合成

補(bǔ)救途徑以完整Thy為原料，先生成dT，再形成dTMP

Thymine+deoxyribose-1-PdT

dT+ATPdTMP+ADPThymidylatephosphorylasedTkinase第72頁(yè)第73頁(yè)12.4核苷酸抗代謝物嘌呤類(lèi)似物氨基酸類(lèi)似物葉酸類(lèi)似物6-巰基嘌呤6-巰基鳥(niǎo)嘌呤8-氮雜鳥(niǎo)嘌呤等重氮絲氨酸等氨蝶呤甲氨蝶呤（MTX）等嘌呤堿基類(lèi)似物由于能抑制生物體內(nèi)嘌呤核苷補(bǔ)救合成途徑因此具有抗腫瘤作用。氨基酸類(lèi)似物：重氮絲氨酸構(gòu)造與谷氨酰胺相同，可干擾谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中作用葉酸類(lèi)似物：氨蝶呤及甲氨蝶呤，競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶，抑制了四氫葉酸再生，干擾了一碳單位代謝，從而抑制了胸腺嘧啶核苷酸合成。第74頁(yè)8-氮雜鳥(niǎo)嘌呤NOHNNNHNSHNNNHNSHNNNHH2NNOHNNNHN6-巰基鳥(niǎo)嘌呤次黃嘌呤6-巰基嘌呤（6-MP）12.4.1嘌呤核苷酸抗代謝物第75頁(yè)12.4.2嘧啶核苷酸類(lèi)似物嘧啶類(lèi)似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)最常用嘧啶類(lèi)似物是5-氟尿嘧啶第76頁(yè)胸苷酸合成酶與二氫葉酸還原酶抑制劑第77頁(yè)5-FU（優(yōu)福定）在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)镕-dUMP，其構(gòu)造與dUMP相同，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制胸苷酸合成酶活性，從而抑制胸苷酸合成第78頁(yè)核苷酸氟化物抑制核苷酸合成第79頁(yè)另外，戊糖核苷類(lèi)似物也有類(lèi)似抗癌或抗病毒功能環(huán)胞苷(CC)、阿糖胞苷(Ara-c)為NDP還原酶抑制劑，也被用于多種腫瘤治療12.4.3核苷類(lèi)似物第80頁(yè)重氮雜絲氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸其構(gòu)造與谷氨酰胺相同,可干擾谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中作用而抑制其合成。天冬氨酸類(lèi)似物--羽田殺菌素，能強(qiáng)烈抑制腺苷酸琥珀酸合成酶活性。

HOOC-NOH-CH2-COOH12.4.4Gln,Asp類(lèi)似物第81頁(yè)甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥(niǎo)嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP重氮絲氨酸重氮絲氨酸重氮絲氨酸MTXMTX第82頁(yè)12.4.5葉酸類(lèi)似物葉酸類(lèi)似物抑制胸腺嘧啶合成甲氨蝶呤（MTX）氨蝶呤三甲氧芐二氨嘧啶第83頁(yè)胸苷酸合成酶與二氫葉酸還原酶抑制劑胸腺嘧啶核苷酸合酶第84頁(yè)12.5輔酶核苷酸生物合成12.5.1煙酰胺核苷酸合成煙酸第85頁(yè)第86頁(yè)

核黃素+ATP→FMN+ADP（黃素激酶）

FMN+ATP→FAD+PPi（FAD焦磷酸化酶）12.5.2黃素核苷酸合成第87頁(yè)12.5.3輔酶A合成第88頁(yè)1.熟悉核苷酸分解代謝。2.熟悉核苷酸生物合成途徑。3.比較嘌呤核苷酸與嘧啶核苷酸分解及合成代謝異同4.掌握有關(guān)抗代謝物及與抗癌藥關(guān)系。基本要求P332:1,3,4,6題作業(yè)第89頁(yè)1.核苷酸生物學(xué)作用有哪些？ABCDEA.合成核酸原料；B.組成能量物質(zhì),如ATP；C.參與代謝調(diào)整，如cAMP；D.組成輔酶，如NAD；E.參與組成活性中間代謝物，如UDPG。2.嘌呤核苷酸從頭合成與嘧啶核苷酸從頭合成都需要原料是：A.天冬氨酸B.谷氨酰胺C.甘氨酸D.CO2E.一碳單位3.嘌呤環(huán)中氮原子來(lái)自于：ABCA.天冬氨酸B.谷氨酰胺C.甘氨酸D.CO2E.一碳單位4.嘌呤環(huán)中碳原子來(lái)自于：A.天冬氨酸B.谷氨酰胺C.甘氨酸D.CO2E.一碳單位5.dTMP合成直接前體是：A.dUMPB.TMPC.TDPD.dUDPE.dCMP第90頁(yè)6.對(duì)嘌呤核苷酸合成產(chǎn)生反饋抑制作用化合物有A.AMPB.IMPC.GMPD.尿酸E.PRPP7.重氮絲氨酸干擾核苷酸合成是由于它是哪種化合物類(lèi)似物？A.絲氨酸B.甘氨酸C.天冬氨酸D.谷氨酰胺E.天冬酰胺8.不需要PRPP參與反應(yīng)是？ACA.尿嘧啶轉(zhuǎn)變?yōu)槟蜞奏ず塑账酈.次黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)榇吸S嘌呤核苷酸C.氨基甲酰天冬氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)槿榍逅酓.腺嘌呤轉(zhuǎn)變腺嘌呤核苷酸E.鳥(niǎo)嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)轼B(niǎo)嘌呤核苷酸第91頁(yè)第16章

物質(zhì)代謝調(diào)整第92頁(yè)16.1物質(zhì)代謝特點(diǎn)16.1.1整體性代謝過(guò)程互相聯(lián)系，形成一種整體

糖類(lèi)

脂類(lèi)蛋白質(zhì)水

無(wú)機(jī)鹽維生素多種物質(zhì)代謝之間互有聯(lián)系，互相依存。

消化吸取中間代謝廢物排泄第93頁(yè)16.1.2物質(zhì)代謝隨環(huán)境變化而調(diào)整機(jī)體有精細(xì)調(diào)整機(jī)制，調(diào)整代謝強(qiáng)度、方向和速度內(nèi)外環(huán)境不停變化影響機(jī)體代謝適應(yīng)環(huán)境變化第94頁(yè)16.1.3各組織、器官物質(zhì)代謝各具特色構(gòu)造不一樣酶系種類(lèi)、含量不一樣不一樣組織、器官代謝途徑不一樣、功能各異第95頁(yè)16.1.4多種代謝物具有各自共同代謝池例如多種組織

消化吸取糖

肝糖原分解糖異生血糖體液第96頁(yè)16.1.5ATP是機(jī)體能量利用共同形式營(yíng)養(yǎng)物分解釋放能量ADP+PiATP直接供能第97頁(yè)16.1.6NADPH是合成代謝所需還原當(dāng)量例如乙酰CoANADPH+H+脂酸、膽固醇磷酸戊糖途徑第98頁(yè)代謝途徑交叉形成網(wǎng)絡(luò)

總之，代謝本質(zhì)在于形成ATP、還原力（NADPH）及構(gòu)造單元，用于生物合成第99頁(yè)ATP偶聯(lián)系數(shù)對(duì)脂肪酸分解和合成代謝定向作用分解代謝和合成代謝單向性第100頁(yè)底物循環(huán)第101頁(yè)ATP與能荷ATP是通用能量載體

第102頁(yè)酶調(diào)控與能荷變化關(guān)系分解代謝合成代謝第103頁(yè)通過(guò)對(duì)分解代謝和合成代謝速率調(diào)控能荷在代謝穩(wěn)態(tài)點(diǎn)周?chē)袷幍?04頁(yè)16.2.1在能量代謝上互相聯(lián)系三大營(yíng)養(yǎng)素共同中間產(chǎn)物共同最后代謝通路糖脂肪蛋白質(zhì)乙酰CoATAC2H氧化磷酸化ATPCO2三大營(yíng)養(yǎng)素均可在體內(nèi)氧化供能。16.2物質(zhì)代謝互相聯(lián)系第105頁(yè)脂肪分解增強(qiáng)ATP增多ATP/ADP比值增高糖分解被抑制

6-磷酸果糖激酶-1被抑制（糖分解代謝限速酶之一）example從能量供應(yīng)角度看，三大營(yíng)養(yǎng)素能夠互相替代，并互相制約一般情況下，供能以糖、脂為主，并盡可能節(jié)省蛋白質(zhì)消耗任一供能物質(zhì)代謝占優(yōu)勢(shì)，常能抑制和節(jié)省其他物質(zhì)降解第106頁(yè)（一）糖代謝與脂代謝互相聯(lián)系1.攝入糖量超出能量消耗時(shí)16.2.2糖、脂和蛋白質(zhì)代謝通過(guò)中間代謝物互相聯(lián)系葡萄糖乙酰CoA合成脂肪（脂肪組織）合成糖原（肝、肌肉）第107頁(yè)2.脂肪甘油部分能在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)樘桥紨?shù)脂脂酸乙酰CoA葡萄糖脂肪甘油(少)甘油激酶肝、腎、腸磷酸-甘油葡萄糖乙醛酸循環(huán)第108頁(yè)饑餓時(shí)

肝糖原分解，肌糖原分解

肝糖異生，蛋白質(zhì)分解

以脂酸、酮體分解供能為主蛋白質(zhì)分解顯著減少1~2天3~4周第109頁(yè)（二）糖與氨基酸代謝互相聯(lián)系example丙氨酸丙酮酸脫氨基糖異生葡萄糖1.大部分氨基酸脫氨基后，生成對(duì)應(yīng)α-酮酸，可轉(zhuǎn)變?yōu)樘?。?10頁(yè)2.糖代謝中間產(chǎn)物可氨基化生成某些非必需氨基酸糖丙酮酸草酰乙酸乙酰CoA檸檬酸α-酮戊二酸丙氨酸天冬氨酸谷氨酸第111頁(yè)氨基酸乙酰CoA脂肪1.蛋白質(zhì)能夠轉(zhuǎn)變?yōu)橹?.氨基酸可作為原料合成磷脂絲氨酸磷脂酰絲氨酸膽胺腦磷脂膽堿卵磷脂（三）脂類(lèi)與氨基酸代謝互相聯(lián)系第112頁(yè)——但不能說(shuō)，脂類(lèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)榘被嶂靖视?少)磷酸甘油醛糖酵解途徑丙酮酸

其他α-酮酸某些非必需氨基酸3.脂肪甘油部分可轉(zhuǎn)變?yōu)榉潜匦璋被岬?13頁(yè)（四）核酸與糖、蛋白質(zhì)代謝互相聯(lián)系1.氨基酸是體內(nèi)合成核酸主要原料甘氨酸天冬氨酸谷氨酰胺一碳單位合成嘌呤合成嘧啶2.磷酸核糖及PRPP由磷酸戊糖途徑提供第114頁(yè)葡萄糖、糖原丙酮酸乙酰CoA脂肪Leu、Lys草酰乙酸α-酮戊二酸琥珀酸延胡索酸TyrProVal,Ile,Met,ThrAspGluArgHisPro膽固醇、酮體AlaTrpSerGlyThrCys甘油脂酸第115頁(yè)16.3組織、器官代謝特點(diǎn)及聯(lián)系肝心臟腦肌肉紅細(xì)胞脂肪組織腎第116頁(yè)肝肝是機(jī)體物質(zhì)代謝樞紐,是人體中心代謝工廠肝耗氧量占全身20%；肝在糖、脂、蛋白質(zhì)、水鹽、維生素代謝中均具主要作用。肝是糖原合成及儲(chǔ)存主要部位肝可通過(guò)糖異生作用補(bǔ)充血糖肝能進(jìn)行糖原分解補(bǔ)充血糖第117頁(yè)心臟

依次以酮體、乳酸、自由脂肪酸及葡萄糖為供能物質(zhì)，并以有氧氧化為主以確保ATP供應(yīng)。第118頁(yè)腦

腦耗氧量大（占全身20-25%）；腦依靠血糖供能：100g/日；長(zhǎng)期饑餓時(shí)則主要利用酮體為能源：50-100g/日第119頁(yè)肌肉

肌肉主要以氧化脂肪酸供能，劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)則以糖無(wú)氧酵解為主，肌糖原不能直接補(bǔ)充血糖。第120頁(yè)紅細(xì)胞成熟紅細(xì)胞無(wú)線粒體，故不能進(jìn)行糖有氧化氧化，也不能利用脂肪酸及其他非糖物質(zhì)供能紅細(xì)胞能量主要來(lái)自糖酵解：30g/日第121頁(yè)脂肪組織

脂肪組織是合成及儲(chǔ)存脂肪主要組織。脂肪組織通過(guò)脂肪動(dòng)員將儲(chǔ)存脂肪分解為脂酸和甘油釋放入血以供其他組織攝取利用。第122頁(yè)腎

腎也可進(jìn)行糖異生和生成酮體，它是除肝外唯一可進(jìn)行這兩種代謝器官。第123頁(yè)

表16-1主要器官及組織氧化供能特點(diǎn)器官組織特有酶功能主要代謝途徑主要供能物代謝和輸出產(chǎn)物

肝葡萄糖激酶代糖異生葡萄糖葡萄糖葡糖-6-磷酸酶謝脂酸β氧化脂肪酸VLDL

甘油激酶樞糖有氧氧化乳酸HDLPEP羧激酶紐酮體生成甘油酮體氨基酸代謝氨基酸

腦神糖有氧氧化葡萄糖乳酸經(jīng)糖酵解脂肪酸,酮體CO2

中氨基酸代謝氨基酸H2O

樞第124頁(yè)

表16-1主要器官及組織氧化供能特點(diǎn)器官組織特有酶功能主要代謝途徑主要供能物代謝和輸出產(chǎn)物

心脂蛋白脂酶泵出有氧氧化脂肪酸CO2、

H2O

呼吸鏈豐富血液葡萄糖

VLDL

酮體脂肪脂蛋白脂酶儲(chǔ)存酯化脂酸VLDL游離脂酸組織激素敏感動(dòng)員脂解CM甘油脂肪酶脂肪第125頁(yè)

表16-1主要器官及組織氧化供能特點(diǎn)器官組織特有酶功能主要代謝途徑主要代謝物主要代謝產(chǎn)物肌肉脂蛋白脂酶收糖酵解脂酸乳酸呼吸鏈豐富縮有氧氧化葡萄糖CO2

酮體H2O

腎甘油激酶排尿糖異生脂酸葡萄糖

PEP羧激酶糖酵解葡萄糖酮體生成乳酸甘油紅細(xì)胞無(wú)線粒體運(yùn)氧糖酵解葡萄糖乳酸第126頁(yè)人體主要器官代謝關(guān)系第127頁(yè)16.4代謝調(diào)節(jié)TheRegulationofMetabolism代謝調(diào)整普遍存在于生物界，是生物主要特性主要通過(guò)細(xì)胞內(nèi)代謝物濃度變化，對(duì)酶活性及含量進(jìn)行調(diào)整，這種調(diào)整稱(chēng)為原始調(diào)整，包括分子及細(xì)胞水平代謝調(diào)整。單細(xì)胞生物第128頁(yè)高等生物——三級(jí)水平代謝調(diào)整細(xì)胞水平代謝調(diào)整分子水平代謝調(diào)整整體水平代謝調(diào)整第129頁(yè)１、酶活性調(diào)整

(１)反饋調(diào)整酶水平調(diào)整，包括酶活性調(diào)整和酶濃度調(diào)整。酶活性調(diào)整包括別構(gòu)效應(yīng)和共價(jià)修飾兩種方式，屬于快調(diào)整，而酶濃度調(diào)整屬于基因體現(xiàn)調(diào)控，屬于慢調(diào)整。(一)分子水平代謝調(diào)整第130頁(yè)第131頁(yè)第132頁(yè)第133頁(yè)小分子化合物與酶分子活性中心以外某一部位特異結(jié)合，引發(fā)酶蛋白分子構(gòu)象變化，從而變化酶活性，這種調(diào)整稱(chēng)為酶別構(gòu)調(diào)整（或變構(gòu)調(diào)整）。（２）關(guān)鍵酶別構(gòu)調(diào)整被調(diào)整酶稱(chēng)為變構(gòu)酶或別構(gòu)酶(allostericenzyme)使酶發(fā)生變構(gòu)效應(yīng)物質(zhì)，稱(chēng)為變構(gòu)效應(yīng)劑(allostericeffector)

?變構(gòu)激活劑

allostericactivator

——引發(fā)酶活性增加變構(gòu)效應(yīng)劑。?變構(gòu)抑制劑

allostericinhibitor

——引發(fā)酶活性減少變構(gòu)效應(yīng)劑。第134頁(yè)

某些主要代謝途徑關(guān)鍵酶代謝途徑關(guān)鍵酶糖原合成糖原合成酶糖原分解糖原磷酸化酶糖酵解已糖激酶、磷酸果糖激酶-1

丙酮酸激酶糖有氧氧化丙酮酸脫氫酶系、TCA檸檬酸合成酶、異檸檬酸脫氫酶、

α-酮戊二酸脫氫酶系第135頁(yè)

某些主要代謝途徑關(guān)鍵酶代謝途徑關(guān)鍵酶糖異生丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、果糖二磷酸酶-1、葡萄糖-6-磷酸酶脂肪動(dòng)員甘油三酯脂肪酶脂酸合成乙酰CoA羧化酶膽固醇合成HMGCoA還原酶嘌呤合成谷氨酰胺PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶第136頁(yè)變構(gòu)調(diào)整機(jī)制變構(gòu)酶催化亞基：催化調(diào)整亞基：結(jié)合變構(gòu)效應(yīng)劑變構(gòu)效應(yīng)劑：底物、終產(chǎn)物其他小分子代謝物第137頁(yè)變構(gòu)效應(yīng)劑+酶調(diào)整亞基酶構(gòu)象變化酶活性變化（激活或抑制）疏松亞基聚合緊密亞基解聚酶分子多聚化第138頁(yè)(3)化學(xué)修飾調(diào)整磷酸化---去磷酸化乙?；?--脫乙酰化甲基化---去甲基化腺苷化---脫腺苷化SH與-S–S-互變第139頁(yè)酶磷酸化與脫磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白H2OPi蛋白磷酸脂酶ATPADP蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化酶蛋白第140頁(yè)（6）乙?；?/p>

蛋白質(zhì)氨基酸殘基乙?；谝阴＾D(zhuǎn)移酶催化作用下進(jìn)行，例如組蛋白乙?；揎棸l(fā)生在關(guān)鍵組蛋白N端Lys殘基，由組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(Histoneacetyltransferase,HAT)催化,去乙?；瘎t由組蛋白去乙酰酶

(Histonedeacetylase,HDAC)催化。關(guān)鍵組蛋白N端Lys在生理?xiàng)l件下帶正電，可與帶負(fù)電DNA或相鄰核小體發(fā)生作用，造成核小體構(gòu)象緊湊及染色質(zhì)高度折疊，乙?；菇M蛋白與DNA間作用削弱,造成染色質(zhì)構(gòu)象渙散，有助于轉(zhuǎn)錄調(diào)整因子接近和結(jié)合,促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄體現(xiàn)，去乙?；龠M(jìn)染色質(zhì)包裝，抑制基因轉(zhuǎn)錄。第141頁(yè)⑻腺苷酸化

在腺苷酰轉(zhuǎn)移酶催化作用下，將ATP中腺苷酸基團(tuán)（AMP）轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)氨基酸殘基側(cè)鏈上，稱(chēng)為腺苷酸化，蛋白質(zhì)腺苷酸化可用于調(diào)整蛋白質(zhì)生物活性.例如在氨基酸合成代謝中，谷酰氨合成酶活性被腺苷酸化作用調(diào)控，當(dāng)該酶一種Tyr殘基被腺苷酸化修飾后，酶即失去活性，去腺苷酸化可使酶取得活性。另外，有些蛋白質(zhì)Glu羧基能夠被酰胺化，如有些寡肽激素C-端Gly殘基被酰胺化，從而使其半壽期得以延長(zhǎng)。第142頁(yè)（5）甲基化

蛋白質(zhì)甲基化修飾是在甲基轉(zhuǎn)移酶催化下,將SAM甲基轉(zhuǎn)移到Lys或Arg側(cè)鏈上，另外也可對(duì)Asp或Glu側(cè)鏈羧基進(jìn)行甲基化，形成甲酯形式。在2，3-二磷酸核酮糖羧化酶、鈣調(diào)蛋白（calmodulin）、組蛋白（histone）、某些核糖體蛋白和細(xì)胞色素C中甲基化就發(fā)生在Lys殘基上；熱休克蛋白、核糖體蛋白甲基化發(fā)生在Arg殘基；組蛋白、視紫紅質(zhì)、eEF-2甲基化發(fā)生在His殘基上。第143頁(yè)化學(xué)修飾特點(diǎn)①酶蛋白共價(jià)修飾是可逆酶促反應(yīng)，在不一樣酶作用下，酶蛋白活性狀態(tài)可互相轉(zhuǎn)變。催化互變反應(yīng)酶在體內(nèi)可受調(diào)整原因(如激素)調(diào)控。②因是酶促反應(yīng)，故具有放大效應(yīng)。③作用快，效率較變構(gòu)調(diào)整高。④磷酸化與脫磷酸是最常見(jiàn)方式。

同一種酶能夠同步受變構(gòu)調(diào)整和化學(xué)修飾調(diào)整。第144頁(yè)化學(xué)修飾對(duì)酶活性調(diào)整

酶化學(xué)修飾類(lèi)型酶活性變化

糖原磷酸化酶磷酸化/去磷酸化激活/抑制糖原合成酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活丙酮酸脫羧酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活磷酸果糖激酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活丙酮酸脫氫酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活HMGCoA還原酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活HMGCoA還原酶激酶磷酸化/去磷酸化激活/抑制乙酰CoA羧化酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活甘油三酯脂肪酶磷酸化/去磷酸化激活/抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶乙?；?去乙?；到?活性乳酸脫氫酶去乙?；?乙酰化活性/失活蘋(píng)果酸脫氫酶乙酰化/去乙?；钚?失活磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶甲基化/去甲基化失活/活性葡萄糖-6-磷酸酶甲基化/去甲基化活性/失活谷氨酰胺合成酶腺苷?；姿峄?去酶腺苷?；种?激活黃嘌呤氧化脫氫酶SH/-S-S-脫氫酶/氧化酶第145頁(yè)酶共價(jià)修飾與連續(xù)激活第146頁(yè)(4)酶量調(diào)整1.酶蛋白合成誘導(dǎo)與阻遏－基因體現(xiàn)水平調(diào)整①底物對(duì)酶合成誘導(dǎo)與阻遏②產(chǎn)物對(duì)酶合成阻遏③激素對(duì)酶合成誘導(dǎo)④藥品對(duì)酶合成誘導(dǎo)第147頁(yè)2.酶蛋白降解變化蛋白水解酶活性影響蛋白酶從溶酶體釋出速度影響酶蛋白降解速度調(diào)整細(xì)胞內(nèi)酶含量溶酶體途徑第148頁(yè)泛素-蛋白酶體途徑蛋白酶體

泛素蛋白質(zhì)（如細(xì)胞周期蛋白、代謝調(diào)控酶）降解第149頁(yè)16.4細(xì)胞水平調(diào)整細(xì)胞構(gòu)造和酶空間分布

細(xì)胞膜控制細(xì)胞與環(huán)境之間物質(zhì)、能量和信息交換；

核膜將細(xì)胞分為細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)兩部分，細(xì)胞核貯存遺傳信息，進(jìn)行基因復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后加工；

胞液是細(xì)胞質(zhì)連續(xù)水相部分，糖酵解、糖原異生、磷酸葡萄糖途徑，及糖、脂肪酸、氨基酸、核苷酸生物合成主要在胞液中進(jìn)行，胞液中懸浮著細(xì)胞器和細(xì)胞骨架；

粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成份泌性蛋白質(zhì)，光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成磷脂、糖脂、膽固醇，蛋白質(zhì)糖基化在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜內(nèi)側(cè)進(jìn)行，通過(guò)運(yùn)輸泡與靶細(xì)胞器膜融合后轉(zhuǎn)向膜外側(cè)；

高爾基體參與細(xì)胞合成物和吸取物加工、濃縮、包裝、運(yùn)輸；

溶酶體分解細(xì)胞吞噬物和老化細(xì)胞內(nèi)容物；

線粒體中進(jìn)行檸檬酸循環(huán)、脂肪酸氧化、氨基酸分解、氧化磷酸化等產(chǎn)能反應(yīng)。

㈠細(xì)胞內(nèi)酶隔離分布第150頁(yè)(二)細(xì)胞膜構(gòu)造對(duì)代謝調(diào)整和控制作用1.控制膜離子濃度梯度和電位梯度;2.控制細(xì)胞核和細(xì)胞器物質(zhì)運(yùn)輸;3.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)系統(tǒng)對(duì)代謝途徑分隔作用;4.膜與酶可逆結(jié)合;第151頁(yè)

主要代謝途徑（多酶體系）在細(xì)胞內(nèi)分布多酶體系分布糖酵解胞液磷酸戊糖途徑胞液糖異生胞液脂酸β-氧化線粒體多種水解酶溶酶體三羧酸循環(huán)線粒體氧化磷酸化線粒體呼吸鏈線粒體