藥品的穩(wěn)定性

序言

藥品穩(wěn)定性研究主要意義1、是藥品質(zhì)量可控，安全有效主要基礎研究內(nèi)容；2、是藥品市場競爭主要原因之一；3、是藥品制劑技術(shù)創(chuàng)新主要領域之一。藥品的穩(wěn)定性第1頁一、關(guān)于穩(wěn)定性概念及評價范圍1、穩(wěn)定性定義穩(wěn)定性是藥品(包含原料藥和制劑)在其全部貯使用期內(nèi)，其通性和其制成時所含有特征在要求程度范圍內(nèi)所能夠保持程度。藥品的穩(wěn)定性第2頁2、穩(wěn)定性研究目標穩(wěn)定性試驗目標是提供原料藥或制劑在各種環(huán)境原因(如溫度、濕度和光等)條件影響下，其質(zhì)量隨時間改變規(guī)律，而且依此為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸以及制訂使用期提供科學依據(jù)。藥品的穩(wěn)定性第3頁3、穩(wěn)定性評價范圍與標準(1)化學穩(wěn)定性是指在要求條件下整個使用期內(nèi)，該藥品每一個活性成份均能保持其完整性與要求程度標示活性程度。藥品的穩(wěn)定性第4頁(2)物理穩(wěn)定性是指在要求條件下使用期內(nèi)，該藥品原有物理性質(zhì)(包含外觀、性狀、均勻性、溶出性、懸浮性等很多物理特征)保持不變。藥品的穩(wěn)定性第5頁(3)微生物穩(wěn)定性是指在要求條件下全部使用期內(nèi)，該藥品按照要求無菌或微生物生長程度狀態(tài)能保持程度。藥品的穩(wěn)定性第6頁(4)治療學穩(wěn)定性

是指在要求條件下整個使用期內(nèi)，該藥品能夠保持治療效果不變程度。(5)毒理學穩(wěn)定性是指在要求條件下全部使用期內(nèi)，該藥品所含有毒性不會發(fā)生顯著增加。藥品的穩(wěn)定性第7頁二、藥品穩(wěn)定性研究原理(一)化學穩(wěn)定性研究原理與原因1、化學動力學原理(1)質(zhì)量作用定律化學反應速度與反應物濃度(更確切地表述是活度)乘積成正比。(2)反應速度能夠用單位時間內(nèi)反應物濃度降低(或者生成物濃度增加)來表示。藥品的穩(wěn)定性第8頁(3)反應級數(shù)

在化學動力學中，研究化學反應速度與反應物濃度關(guān)系時，普通均按反應級數(shù)分類。一級反應：經(jīng)試驗測定出反應速度與反應物濃度一次方成正比者稱為一級反應。二級反應；零級反應；偽一級反應。藥品的穩(wěn)定性第9頁(4)各級簡單反應速率方程和動力學方程反應級數(shù)反應速率方程動力學方程k單位t1/2t0.9零級A→P-(dCA/dt)=kCA0C0－C=ktmol/L·SC0/2k0.1C0/k一級A→P-(dCA/dt)=kCAIn(C0/C)=ktS-10.693/k0.1054/k二級2A→P-(dCA/dt)=kCA2(C0－C)/C0C=ktL/mol·s1/(C0k)0.111/(C0k)二級A+B→P-(dCA/dt)=kCACB[1/(C0A－C0B)]·[In(C0BCA/C0ACB)]=ktL/mol·s

對A和B不一樣

2

n-1－1n(n≠1)級nA→P-(dCA/dt)=kCAn(1/Cn-1)-(1/C0n-1)=(n-1)kt(mol/l)1-n/s

(n-1)Cδ（n-1）K藥品的穩(wěn)定性第10頁(5)復雜反應①可逆反應②平行反應③連續(xù)反應藥品的穩(wěn)定性第11頁(6)化學結(jié)構(gòu)與速率常數(shù)藥品化學結(jié)構(gòu)與反應速率常數(shù)相關(guān)，藥品基團不一樣，取代基不一樣，反應速率也會不一樣，化學穩(wěn)定性必定不一樣。顯而易見，藥品化學結(jié)構(gòu)中取代基會影響反應速率，而且取代基常數(shù)與速率常數(shù)有一定定量關(guān)系。藥品的穩(wěn)定性第12頁2、影響藥品化學穩(wěn)定性主要反應2.1水解反應藥品水解反應主要是指藥品與水作用，分解成兩種或兩種以上其它化合物復分解反應。水解反應可有：酯類藥品水解；酰胺類藥品水解；硫甙鍵水解(-O-CH-S-)；鹵代烴水解。藥品的穩(wěn)定性第13頁2.2異構(gòu)化與重排反應(1)異構(gòu)化反應

立體異構(gòu)體是含有確定原子組成和鍵合方式，但原子在三維空間排列成不一樣分子。通常包含了對映體、非對映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體。對映體是含有相同分子式，但其分子中原子空間排列不能夠鏡像疊加化合物。非對映異構(gòu)體是相互之間不成鏡像異構(gòu)體。幾何異構(gòu)體是兩個分子含有相同原子或原子團連接次序，但它們中一些原子或原子團之間距離不一樣而引發(fā)異構(gòu)現(xiàn)象。異構(gòu)化是改改變合物結(jié)構(gòu)而不改變其組成和分子量(反應)過程。藥品的穩(wěn)定性第14頁(2)重排反應重排是原子組成相同，但鍵合方式發(fā)生改變，從而使原子在三維空間排列成不一樣結(jié)構(gòu)分子過程。(3)異構(gòu)化分類：差向異構(gòu)、光學異構(gòu)異構(gòu)化和重排都存在著化學平衡。藥品的穩(wěn)定性第15頁2.3脫水與脫酸反應(1)脫水反應是使含氧有機化合物失去水反應。(2)脫酸反應是使有機酸分子從羧基中脫去二氧化碳反應。藥品的穩(wěn)定性第16頁2.4光解反應(1)光化學反應是化合物在可見光或紫外光照射下吸收光能而引發(fā)光化學反應。其引發(fā)反應能夠是化合、分解、氧化、還原等各種化學反應。(2)光解反應

是光化學反應一個，是化合物分子因為光作用而分解過程。藥品的穩(wěn)定性第17頁(3)光化學反應機理①光含有波、粒二象性。②光化學反應與溫度無關(guān)③藥品能否發(fā)生光降解則與藥品化學結(jié)構(gòu)相關(guān)。④光解反應比熱解反應要更為復雜。因為光強度、波長、容器形狀、大小、藥品在容器中厚度、光源離樣品距離均會影響光解反應速度。藥品的穩(wěn)定性第18頁2.5氧化反應氧化機理和分類失電子為氧化，得電子為還原在有機化學中，有機化合物脫氫或加氧(或加雜原子)為氧化，但必須以分子中各元素氧化數(shù)(化合價)改變?yōu)橐罁?jù)。氧化反應本質(zhì)上是舊鍵斷裂并形成新鍵過程。分為：自動氧化、非自動氧化藥品的穩(wěn)定性第19頁2.6退化支鏈反應在藥品穩(wěn)定性中主要是油脂類藥品或輔料氧化降解反應。其特點是在氧化反應形成鏈引發(fā)后，經(jīng)鏈傳遞使其較穩(wěn)定中間體(分子結(jié)構(gòu)中有一個化學鍵較弱)在經(jīng)過一段時間后又深入分解成部分自由基或原子，造成鏈支化。藥品的穩(wěn)定性第20頁2.7加成反應是兩個中多個分子相互作用，生成一個加成產(chǎn)物過程。主要是發(fā)生在不飽和鍵上特有反應。藥品的穩(wěn)定性第21頁2.8氨解反應2.9脫乙?；磻?.10縮合和縮聚反應。藥品的穩(wěn)定性第22頁(二)影響藥品化學穩(wěn)定性相關(guān)原因1、溶液PH(1)對水解反應影響①不一樣PH值會使水解反應歷程、產(chǎn)率與速率不一樣。②通常每種藥品都會有最穩(wěn)定PH值范圍。(2)對氧化反應影響2、廣義酸堿對藥品水解反應催化。3、金屬離子對藥品氧化反應影響。藥品的穩(wěn)定性第23頁(三)物理穩(wěn)定性1、引濕性2、顏色3、溶解性改變4、熔點5、分散性改變6、分子結(jié)構(gòu)改變造成物理改變藥品的穩(wěn)定性第24頁(四)微生物穩(wěn)定性1、微生物污染和繁殖可造成藥品質(zhì)量改變(1)物理性狀破壞物理性狀破壞可產(chǎn)生以下改變。①顏色：微生物污染可引發(fā)藥品制劑變色、色斑等。②嗅味：微生物繁殖與代謝，可產(chǎn)生惡臭和異味。③澄明度：微生物繁殖可造成液體制劑混濁及出現(xiàn)粒子。④粘稠度：微生物污染與繁殖可造成粘稠度下降。⑤均勻度：微生物污染可使固體制劑中出現(xiàn)黑點、團塊造成均勻度改變。藥品的穩(wěn)定性第25頁(2)有效成份破壞①許多離子是微生物營養(yǎng)源。②許多脂肪酸尤其是高級脂肪酸是微生物良好營養(yǎng)物。③一些高級脂肪醇也是微生物良好營養(yǎng)源。(3)產(chǎn)生微粒物質(zhì)2、制劑本身組成與性質(zhì)即是微生物污染內(nèi)在原因。(1)制劑組成中很多成份是微生物營養(yǎng)源。(2)制劑本身PH能夠適于微生物生長。(3)制劑滲透壓不一定能抑菌。藥品的穩(wěn)定性第26頁(五)治療學穩(wěn)定性1、化學降解造成臨床療效下降。2、微生物污染造成有效成份破壞造成療效下降。3、微生物污染可引發(fā)繼發(fā)感染。4、同質(zhì)多晶不一樣晶型可造成治療學生物不等效。藥品的穩(wěn)定性第27頁(六)毒理學穩(wěn)定性1、因為制劑染菌而產(chǎn)生細菌毒素會引發(fā)毒性反應。2、藥品化學降解會引發(fā)毒性反應。藥品的穩(wěn)定性第28頁三、穩(wěn)定性試驗指導標準1、目標穩(wěn)定性試驗目標是考查原料藥或藥品制劑在溫度、濕度、光線影響下隨時間改變規(guī)律，為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據(jù)，同時經(jīng)過試驗建立藥品使用期。藥品的穩(wěn)定性第29頁2、穩(wěn)定性試驗基本要求是：（1）穩(wěn)定性試驗包含影響原因試驗、加速試驗與長久試驗。影響原因試驗用一批原料藥進行。加速試驗與長久試驗要求用三批供試品進行。（2）原料藥供試品應是一定規(guī)模生產(chǎn)，供試品量相當于制劑穩(wěn)定性試驗所要求批量，原料合成工藝路線、方法、步驟應與大生產(chǎn)一致。藥品制劑供試品應是放大試驗產(chǎn)品，其處方與工藝應與大生產(chǎn)一致。藥品制劑如片劑、膠囊劑，每批放大試驗規(guī)模，片劑應為10000片左右，膠囊劑10000粒左右。大致積包裝制劑（如靜脈輸液、口服液等）每批放大規(guī)模數(shù)量最少應為各項試驗所需總量10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，依據(jù)情況，靈活掌握。藥品的穩(wěn)定性第30頁（3）供試品質(zhì)量標準應與臨床前研究及臨床試驗和大要求產(chǎn)生所使用供試品質(zhì)量標準一致。（4）加速試驗與長久試驗所用供試品包裝應與上市產(chǎn)品一致。（5）研究藥品穩(wěn)定性，要采取專屬性強、準確、精密、靈敏藥品分析方法與相關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其它改變所生成產(chǎn)物）檢驗方法，并對方法進行驗證，以確保藥品穩(wěn)定性結(jié)果可靠性。在穩(wěn)定性試驗中，應重視降解產(chǎn)物檢驗。（6）因為放大試驗比大規(guī)模生產(chǎn)數(shù)量要小，故申報者應承諾在取得同意后，從放大試驗轉(zhuǎn)入大規(guī)模生產(chǎn)時，對最初經(jīng)過生產(chǎn)驗證三批大規(guī)模生產(chǎn)產(chǎn)品仍需進行加速試驗與長久穩(wěn)定性試驗。本指導標準分兩部分，第一部分為原料藥，第二部分為藥品制劑。藥品的穩(wěn)定性第31頁1、原料藥要進行以下試驗（1）影響原因試驗此項試驗是在比加速試驗更激烈條件下進行。其目標是探討藥品固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性原因及可能降解路徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學依據(jù)。供試品能夠用一批原料藥進行，將供試品置適宜開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成≤5mm厚薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚薄層，進行以下試驗。當試驗結(jié)果發(fā)覺降解產(chǎn)物有顯著改變，應考慮其潛在危害性，必要時應對降解產(chǎn)物進行定性或定量分析。藥品的穩(wěn)定性第32頁①高溫試驗供試品開口置適宜潔凈容器中，60℃溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考查項目進行檢測。若供試品有顯著改變（如含量下降5%）則在40℃條件下同法進行試驗。若60℃無顯著改變，不再進行40℃試驗。②高濕度試驗供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對濕度90%±5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考查項目要求檢測，同時準確稱量試驗前后供試品重量，以考查供試品吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%±5%條件下，同法進行試驗；若吸濕增重5%以下，其它考查項目符合要求，則不再進行此項試驗。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，依據(jù)不一樣相對濕度要求，能夠選擇NaCl飽和溶液（相對濕度75%±1%，15.5～60℃），KNO3飽和溶液（相對濕度92.5%，25℃）。藥品的穩(wěn)定性第33頁③強光照射試驗供試品開口放在裝有日光燈光照箱或其它適宜光照裝置內(nèi)，于照度為4500lx±500lx條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考查項目進行檢測，尤其要注意供試品外觀改變。關(guān)于光照裝置，提議采取定型設備“可調(diào)光照箱”，也可用光櫥，在箱中安裝日光燈數(shù)支使到達要求照度。箱中供試品臺高度能夠調(diào)整，箱上方安裝抽風機以排除可能產(chǎn)生熱量，箱上配有照度計，可隨時監(jiān)測箱內(nèi)照度，光照箱應不受自然光干擾，并保持照度恒定，同時預防塵埃進入光照箱內(nèi)。另外，依據(jù)藥品性質(zhì)必要時可設計試驗，探討pH值與氧及其它條件對藥品穩(wěn)定性影響，并研究分解產(chǎn)物分析方法。創(chuàng)新藥品應對分解產(chǎn)物性質(zhì)進行必要分析。藥品的穩(wěn)定性第34頁（2）加速試驗此項試驗是在超常條件下進行。其目標是經(jīng)過加速藥品化學或物理改變，探討藥品穩(wěn)定性，為藥品審評、制劑設計、包裝、運輸、貯存提供必要資料。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40℃±2℃，相對濕度75%±5%條件下放置6個月。所用設備應能控制溫度±2℃，相對濕度±5%，并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測。在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點考查項目檢測。在上述條件下，如6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂質(zhì)量標準，則應在中間條件下即在溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%情況下（可用Na2CrO4飽和溶液，30℃，相對濕度64.8%）進行加速試驗，時間仍為6個月。加速試驗，提議采取隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（20～60℃）。箱內(nèi)放置含有一定相對濕度飽和鹽溶液干燥器，設備應能控制所需溫度，且設備內(nèi)各部分溫度應該均勻，并適合長久使用。也可采取恒濕恒溫箱或其它適宜設備。對溫度尤其敏感藥品，預計只能在冰箱中（4～8℃）保留，此種藥品加速試驗，可在溫度25℃±2℃、相對濕度60%±10%條件下進行，時間為6個月。藥品的穩(wěn)定性第35頁（3）長久試驗長久試驗是在靠近藥品實際貯存條件下進行，其目標為制訂藥品使用期提供依據(jù)。供試品三批，市售包裝，在溫度25℃±2℃，相對濕度60%±10%條件下放置12個月，每3個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月取樣按穩(wěn)定性重點考查項目進行檢測。12個月以后，分別于18個月、24個月、36個月仍需繼續(xù)考查，取樣進行檢測。將結(jié)果與0月比較，以確定藥品使用期。因為試驗數(shù)據(jù)分散性，普通應按95%可信限進行統(tǒng)計分析，得出合理使用期。如三批統(tǒng)計分析結(jié)果差異較小則取其平均值為使用期，若差異較大則取其最短為使用期。假如數(shù)據(jù)表明，測定結(jié)果改變很小，說明藥品是很穩(wěn)定，則不作統(tǒng)計分析。

藥品的穩(wěn)定性第36頁對溫度尤其敏感藥品，長久試驗可在溫度6℃±2℃條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按要求繼續(xù)考查，制訂在低溫貯存條件下使用期。長久試驗采取溫度與濕度為25℃±2℃、60%±10%RH，是依據(jù)國際氣候帶制訂。國際氣候帶見下表。

藥品的穩(wěn)定性第37頁國際氣候帶氣候帶

計算數(shù)據(jù)

推算數(shù)據(jù)

溫度①/℃MKT②/℃RH/%溫度/℃

RH/%Ⅰ溫帶20.020.0422145Ⅱ地中海氣候、亞熱帶21.622.0522560Ⅲ干熱帶26.427.9353035Ⅳ濕熱帶26.727.4763070藥品的穩(wěn)定性第38頁2、藥品制劑藥品制劑穩(wěn)定性研究，首先應查閱原料藥穩(wěn)定性相關(guān)資料，尤其了解溫度、濕度、光線對原料藥穩(wěn)定性影響，并在處方篩選與工藝設計過程中，依據(jù)主藥與輔料性質(zhì)，參考原料試驗方法，進行必要穩(wěn)定性影響原因試驗，同時考查包裝條件，在此基礎上進行以下試驗。藥品的穩(wěn)定性第39頁（1）加速試驗此項試驗是在超常條件下進行，其目標是經(jīng)過加速藥品制劑化學或物理改變，探討藥品制劑穩(wěn)定性，為藥品審評、工藝改進、包裝、運輸、貯存提供必要資料。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40℃±2℃，相對濕度75%±5%條件下放置6個月。所用設備應能控制溫度±2℃，相對濕度±5%，并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測。在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點考查項目檢測。在上述條件下，如6個月內(nèi)供試品經(jīng)