惡性胸膜間皮瘤的診斷與治療

惡性胸膜間皮瘤的診斷與治療

膜間皮膚瘤分為有限型和彌漫型。彌漫型曼馬座瘤是良性的，因此也被稱為惡性曼馬座瘤（pmm）。MPM是源自胸膜間皮的一種罕見腫瘤。自20世紀(jì)50年代以來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)MPM與石棉暴露有關(guān)，尤其是青石棉與石英。MPM初期臨床表現(xiàn)為呼吸困難，與發(fā)生胸腔積液有關(guān)，另外還常伴有與呼吸運(yùn)動(dòng)無(wú)明顯關(guān)系的胸膜疼痛。隨著病情發(fā)展，可觀察到明顯的半胸回縮，且疼痛強(qiáng)烈和持久1綜合化療和pmm1.1培美曲灘與環(huán)保思責(zé)Vogelzang等1.2治療mpm以及非小細(xì)胞癌培美曲塞是一種葉酸類似物抑制劑，主要用于治療MPM以及非小細(xì)胞癌。但在用培美曲塞化療時(shí)，患者血細(xì)胞減少率升高，所以在化療時(shí)接受葉酸及維生素B1.3未得到推廣研究發(fā)現(xiàn)，順鉑聯(lián)合雷替曲塞也是一種合理選擇，但雷替曲塞在美國(guó)尚未商業(yè)化，因此未得到推廣。國(guó)外學(xué)者探討了順鉑聯(lián)合培美曲塞或雷替曲塞治療MPM的療效和安全性，結(jié)果顯示，培美曲塞或雷替曲塞聯(lián)合順鉑治療MPM臨床療效相當(dāng)，對(duì)于經(jīng)濟(jì)條件較差的MPM患者，可選用雷替曲塞聯(lián)合順鉑治療作為治療MPM的一線方案1.4培美可口可樂(lè)公司、順銅集團(tuán)、蘭香烷基乳吳翔等2抗癲癇藥物2.1mpm有效制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是MPM細(xì)胞的關(guān)鍵促分裂原，因此血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的靶向藥可能對(duì)抑制MPM有效。一項(xiàng)開放標(biāo)簽Ⅱ期研究用于評(píng)估向培美曲塞/卡鉑中添加貝伐單抗作為MPM患者一線治療的活性，然而與標(biāo)準(zhǔn)培美曲塞聯(lián)合鉑類化療相比，該試驗(yàn)未能達(dá)到改善50%中位無(wú)進(jìn)展生存期（progressionfreesurvival,PFS）的目的2.2納武單抗維持治療日本的一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)中，對(duì)18例無(wú)法手術(shù)切除的MPM患者使用順鉑、培美曲塞和納武單抗聯(lián)合化療，每3周為1個(gè)周期，共4～6個(gè)周期。之后使用納武單抗維持治療，直至疾病進(jìn)展出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒性作用或患者病情符合戒斷標(biāo)準(zhǔn)。試驗(yàn)顯示出較好的臨床效果和可接受的毒性特征。由于該試驗(yàn)為單臂研究，比起運(yùn)用貝伐單抗的隨機(jī)、對(duì)照和開放標(biāo)記的Ⅲ期試驗(yàn)，缺乏值得信賴的臨床證實(shí)，但仍有進(jìn)一步探索的價(jià)值2.3線或二代化療失敗患者的治療曲美母單抗是一種抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(cytotoxicT-lymphocyte-associatedprotein4,CTLA4）單克隆抗體，單獨(dú)用于間皮瘤患者時(shí)，最初有良好活性，但在一項(xiàng)研究中，與安慰劑相比并未改善一線或二線化療失敗患者OS。度伐單抗是一種完全人類單克隆抗體，可阻斷程序性死亡受體1(programmedcelldeathprotein1,PD-1）和CD80的結(jié)合，從而增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的反應(yīng)。在一項(xiàng)開放標(biāo)記和非隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)中，共納入40例無(wú)法切除的間皮瘤患者，接受曲美母單抗和度伐單抗治療，每4周為1個(gè)周期，共進(jìn)行4個(gè)周期。之后采用度伐單抗維持治療，最多為9個(gè)周期。結(jié)果顯示，PFS為5.7個(gè)月，OS為16.6個(gè)月。依據(jù)指南，治療相關(guān)毒性通?？煽厍铱赡妗Ｔ撗芯拷Y(jié)果表明，曲美母單抗和度伐單抗組合對(duì)間皮瘤患者具有更高的安全性，值得進(jìn)一步探索2.4pd-1和pd-l1的聯(lián)合應(yīng)用近年美國(guó)開發(fā)了PD-1抑制劑（pembrolizumab），可阻斷PD-1與PD-L1結(jié)合，使得處于免疫耐受的T細(xì)胞重新激活，并參與殺滅腫瘤細(xì)胞。PD-1/PD-L1途徑在調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞活化、免疫耐受和腫瘤免疫逃逸過(guò)程中至關(guān)重要。PD-L1在20%～40%的MPM患者中表達(dá)，在非上皮樣腫瘤中更為常見3一般化療3.1提高生存率的治療自2003年以來(lái)，用于誘導(dǎo)和姑息治療的標(biāo)準(zhǔn)化療方案是順鉑與培美曲塞組合，雖然患者生存率得到提高，但患者的OS僅為12個(gè)月。目前尚未有治療方案能夠進(jìn)一步提高生存期。有研究表明化療功效通常受到腫瘤攝取和分布不足的限制，因此減輕腫瘤缺氧同時(shí)改善灌注策略可以增強(qiáng)放療、化療和免疫療法。Riedel等3.2瘤細(xì)胞凋亡，腫瘤殺力一項(xiàng)研究使用胸腔內(nèi)灌注高溫化療誘導(dǎo)MPM患者腫瘤細(xì)胞凋亡，然后測(cè)量腫瘤殺傷效應(yīng)。結(jié)果顯示，在MPM患者中，胸腔內(nèi)灌注高溫化療可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞有效凋亡，但需要在24h后立即增加灌注，改變峰值3.3氨基乙酸反應(yīng)化療藥物經(jīng)常受到癌細(xì)胞多藥耐藥性的阻礙，Mungo等Cova等4隨訪后的日常事務(wù)4.1培美曲謝保存治療培美曲塞作為治療MPM的單一藥劑在Ⅱ期試驗(yàn)中顯示出活性，RR和OS分別為14.1%和10.7個(gè)月4.2mpm患者os的有效性一項(xiàng)研究旨在評(píng)估二線吉西他濱化療方案對(duì)接受一線培美曲塞治療方案的MPM患者OS的有效性。根據(jù)其研究結(jié)果，可以考慮將基于吉西他濱的方案作為培美曲塞加鉑治療MPM患者后的二線化療4.3bamlet和blaglet混合物油酸與牛α-乳清蛋白復(fù)合物（（bovinealpha-lactalbuminmadelethaltotumours,BAMLET）、油酸與牛β-乳球蛋白復(fù)合物（beta-lactoglobulinmadelethaltotumours,BLAGLET）已被證明體外廣譜抗癌活性>50種癌細(xì)胞，并在一些腫瘤體內(nèi)試驗(yàn)中顯示出減少腫瘤和對(duì)健康組織無(wú)毒的功效。Rath等4.4納武單抗和伊匹單抗組合一項(xiàng)前瞻性單中心、單臂和Ⅱ期試驗(yàn)評(píng)估了納武單抗和伊匹單抗組合治療復(fù)發(fā)MPM患者的安全性和有效性，結(jié)果顯示，納武單抗聯(lián)合伊匹單抗在治療復(fù)發(fā)性MPM患者中有顯著療效4.5聯(lián)合治療聯(lián)合治療在二線治療中取得了良好效果，如吉西他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱，吉西他濱聯(lián)合表柔比星，伊立替康和順鉑聯(lián)合絲裂霉素4.6培美曲塞薄膜MPM治療后局部復(fù)發(fā)率較高，目前可在胸膜內(nèi)植入載有抗癌藥物的種植體預(yù)防復(fù)發(fā)。在一項(xiàng)研究中，研究人員開發(fā)了一種負(fù)載培美曲塞的透明薄質(zhì)酸聚合物膜，該薄膜親水且柔韌，可黏附于間皮表面，在大鼠間皮瘤復(fù)發(fā)的原位模型中，培美曲塞負(fù)載的薄膜顯示出靜脈內(nèi)或胸膜內(nèi)施用培美曲塞二鈉溶液的相同抗腫瘤功效，而當(dāng)與裝載順鉑的透明質(zhì)酸薄膜一起使用時(shí)，植入物幾乎完全阻止腫瘤復(fù)發(fā)。對(duì)于已經(jīng)選擇手術(shù)作為可行性治療的患者，局部使用載藥聚合植入物似乎是理想的化療策略4.7治療前后劑量在MPM的二線化療中應(yīng)避免使用已知無(wú)效的藥物，以免對(duì)患者OS產(chǎn)生影響。一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)研究將德法替尼（FAK抑制劑）作為標(biāo)準(zhǔn)一線化療后的維持治療是否可以改善MPM患者的PFS。該試驗(yàn)共收納344例患者，其中173例患者接受德法替尼治療，另外171例接受安慰劑治療。德法替尼組患者中位PFS為4.1個(gè)月，安慰劑組為4.0個(gè)月。德法替尼組患者的中位OS為12.7個(gè)月，而安慰劑組患者為13.6個(gè)月。結(jié)果表明，德法替尼未改善患者的PFS和OS，德法替尼不能對(duì)進(jìn)展MPM進(jìn)行維持治療MPM患者的治療中，化療、靶向治療和免疫治療等療法越來(lái)越突出。雖然MPM的診斷和治療在不斷發(fā)展，但患者預(yù)后較差且容易復(fù)發(fā)?；?、手術(shù)和放療的最佳排序未能確定，但一項(xiàng)研究認(rèn)為，針對(duì)可切除的MPM患者，先行誘導(dǎo)化療再行切除