醫(yī)院藥品風(fēng)險(xiǎn)管理初探-梅丹

醫(yī)院藥品風(fēng)險(xiǎn)管理初探北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科梅丹2021年9月8日國情現(xiàn)狀與用藥平安2006年醫(yī)院協(xié)會(huì)公布中國患者平安目標(biāo)“提高用藥的平安性〞2007年國務(wù)院部署整頓和標(biāo)準(zhǔn)藥品市場秩序202107國務(wù)院啟動(dòng)藥品平安專項(xiàng)整治2021年啟動(dòng)平安性再評(píng)價(jià),企業(yè)不作為將出局招標(biāo)引導(dǎo)企業(yè)自律，向高質(zhì)量看齊？在經(jīng)濟(jì)可承受范圍內(nèi)生產(chǎn)？原輔料漲價(jià),為搶市場不斷擴(kuò)產(chǎn)能,降本錢,帶來新的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)2021年醫(yī)管司醫(yī)院等級(jí)評(píng)審檢查項(xiàng)-用藥平安2021年毒膠囊事件,藥品平安領(lǐng)域存在不同程度的誠信缺失20211231血液制品、疫苗、注射劑大限。至202101全國1319家無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)，新GMP認(rèn)證176(13.3%)；尹力20210717經(jīng)過連續(xù)幾年整頓和標(biāo)準(zhǔn)，藥品平安形勢(shì)總體平穩(wěn)。但在一些地方、某些環(huán)節(jié)上仍然存在著一些不標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)經(jīng)營問題，甚至有的較為突出，問題長期沒有得到解決新華社2021/01/14北京青年報(bào)2021/01/14，陳瑞章藥品彈性標(biāo)準(zhǔn)初探-比照分析中美兩國藥典奧美拉唑腸溶膠囊標(biāo)準(zhǔn)全球藥訊2021〔1〕：16;：中國新聞網(wǎng)發(fā)布時(shí)間：2021.01.14;醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)什么是藥品平安是指通過對(duì)藥品研發(fā)、生產(chǎn)、流通、使用全環(huán)節(jié)進(jìn)行監(jiān)管所表現(xiàn)出來的消除了外在威脅和內(nèi)在隱患的綜合狀態(tài)，以及為到達(dá)這種狀態(tài)所必要的供給保障和信息反響向靖宇等，從鉻超標(biāo)藥用膠囊事件分析我國藥品平安監(jiān)管，中國藥房2021,24(25):2308醫(yī)院藥品風(fēng)險(xiǎn)管理新藥遴選與藥品質(zhì)量藥品采購與貯存用藥管理與用藥決策〔診斷、處方〕藥品調(diào)劑與配發(fā)執(zhí)行醫(yī)囑〔患者服藥或護(hù)士執(zhí)行〕用藥教育與用藥監(jiān)護(hù)用藥后的廢棄物處置醫(yī)院藥師在臨床實(shí)踐中應(yīng)關(guān)注藥品的生產(chǎn)平安藥品的包材平安藥品的調(diào)劑平安藥品的配置平安藥品的給藥平安藥品的管理平安FDA稱中國近六成藥企未遵守生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)FDA駐中負(fù)責(zé)人Christopher指出中國40%~60%的制藥商在經(jīng)營上沒遵守標(biāo)準(zhǔn)我國藥企四至六成規(guī)模小、八成以上屬中小，出口也多為粗放原料藥國內(nèi)藥業(yè)生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)本身就存在差異，而我國標(biāo)與國外標(biāo)準(zhǔn)也有差異RDPAC表示“GMP只是企業(yè)應(yīng)達(dá)的最低標(biāo)準(zhǔn)，通過認(rèn)證只是一方面,嚴(yán)格執(zhí)行GMP才是關(guān)鍵，并不斷改進(jìn)提高才能獲得市場認(rèn)可〞“中國輔料生產(chǎn)水平依然有待提高。曾有成員公司用后產(chǎn)品出現(xiàn)未知雜質(zhì)。雖無證據(jù)證明該雜質(zhì)會(huì)對(duì)用藥平安產(chǎn)生危害，產(chǎn)品也完全符合國標(biāo)，但該公司報(bào)廢9批3000萬元藥品并重用進(jìn)口輔料生產(chǎn)〞中國藥企目前在調(diào)整生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)中的最大問題一是需投入大量資金進(jìn)行硬件和軟環(huán)境改造以提升產(chǎn)品質(zhì)量一是高質(zhì)量的藥企得不到價(jià)格、醫(yī)保等政策支持，某種程度上削弱了提升質(zhì)量動(dòng)力，也阻礙了企業(yè)做大做強(qiáng)走向國際市場的能力/...2021-7-1EMA和MHRA提高GMP檢查力度EMA在2021年7月發(fā)布年報(bào)指出，GMP檢查發(fā)現(xiàn)，全球范圍內(nèi)藥品質(zhì)量缺陷事件的數(shù)量和占比都有明顯增加EMA稱增加檢查次數(shù)主要是為加強(qiáng)對(duì)原料藥和原料藥/制劑生產(chǎn)企業(yè)的檢查力度由于制藥企業(yè)違反了GMP和其他如GCP等相關(guān)要求英藥品和健康產(chǎn)品管理局MHRA發(fā)布2021～2021年GMP檢查報(bào)告，“重大〞藥品質(zhì)量缺陷或可導(dǎo)致病人嚴(yán)重健康危害的高風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生率從2021～2021年的6.5%升到2021～2021的8.6%調(diào)查得出的2021年可能導(dǎo)致制藥企業(yè)違反GMP的前十大因素中排名第一的仍然為“生產(chǎn)存在異常〞其他“較差的質(zhì)管〞、“沒恰當(dāng)處理投訴〞、“工藝驗(yàn)證不合標(biāo)準(zhǔn)〞、“供給商審計(jì)不合格〞制藥污染問題也日益顯現(xiàn)，微生物污染控制可能存在缺陷EMA和MHRA暗指是由于從非歐盟國進(jìn)口藥品及如印、中2021年歐盟打假新令實(shí)施，不要再用不合歐盟GMP生產(chǎn)的原料中國藥學(xué)會(huì)醫(yī)藥政策研究中心醫(yī)藥信息簡20218286了解質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更-肝素項(xiàng)目中國藥典2005版中國藥典2010版USP35(2012)每1mg效價(jià)≮150單位170單位對(duì)肝素污染問題，新加了可檢測(cè)肝素中潛在的不純凈物和污染物用NMR法測(cè)OSCS，靈敏度由1.0%提到0.1%加強(qiáng)蛋白和核酸的檢測(cè)，限度由1.0%降至0.1%用BCA法檢測(cè)蛋白質(zhì)含量制法要求-應(yīng)從檢疫合格的豬或牛腸黏膜只能給提取，生產(chǎn)過程均應(yīng)符合GMP要求。生產(chǎn)工藝要經(jīng)病毒滅活驗(yàn)證，并能去除有害的污染物，生產(chǎn)過程中應(yīng)確保不被外來物質(zhì)污染有關(guān)物質(zhì)-硫酸皮膚素、多硫酸軟骨素殘留溶劑-甲醇、乙醇、丙酮細(xì)菌內(nèi)毒素<0.015EU0.010EU其余項(xiàng)目基本未變目前有肝素原料藥批文的24家，但取得FDA認(rèn)證的僅海普瑞和千紅20210928第一財(cái)經(jīng)日?qǐng)?bào):///usp-nf/hot-topics/heparin,20210520任躍明國內(nèi)外生物技術(shù)類制品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)差異淺析中國執(zhí)業(yè)藥師2021,9〔9〕:60-4生物相似藥的平安性biosimilarmedicines與原研藥含有相同的活性成分、規(guī)格、劑型、給藥途徑、適應(yīng)證、等效〔治療學(xué)可替換〕，符合相同的標(biāo)準(zhǔn)〔成分、規(guī)格、純度和質(zhì)量〕并在同樣GMP條件下生產(chǎn)。關(guān)鍵在一致性和保持一致性一廠產(chǎn)品很難被另一廠完全精細(xì)復(fù)制，全球各國對(duì)此類藥的審批和平安性監(jiān)測(cè)各有不同，現(xiàn)狀EMA-2006建立批準(zhǔn)生物相似產(chǎn)品的透明管理過程，已批生長激素、促紅素、非格司亭、RI、干擾素和LMWH的指南WHO-2007年認(rèn)識(shí)此并啟動(dòng)制定全球規(guī)那么，2021年發(fā)布FDA20210323?生物制劑價(jià)格競爭和創(chuàng)新法案?，標(biāo)準(zhǔn)化路徑審批生物相似物，20210209公布生物類似物產(chǎn)品開發(fā)指南草案澳大利亞2006、日202103、加拿大202103公布生物仿制物指南EMA和澳洲要求提供12個(gè)月的免疫原性數(shù)據(jù)才能注冊(cè)生物相似藥的平安性-PVWHODrugInformationVol23,No.2,2021PharmacovigilanceFocus，ASHPdailybriefing20211102，CPA全球藥訊2021,2:9。師少均，陳東生等，生物制劑的特殊性及其用藥風(fēng)險(xiǎn)管理，中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床藥學(xué)分會(huì)合理用藥學(xué)組第一次學(xué)術(shù)會(huì)議資料匯編20210816沈陽：138-42藥用輔料的平安性管理相關(guān)法規(guī)1995年，國際藥用輔料協(xié)會(huì)IPEC〔200多成員單位〕公布輔料GMP標(biāo)準(zhǔn)2005年，?藥用輔料注冊(cè)管理方法?、?藥用輔料注冊(cè)申報(bào)資料要求?2006年，?藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)?〔但未要求強(qiáng)制認(rèn)證〕2021年，藥用原輔材料登記備案〔DMF〕管理模式20210802，SFDA?加強(qiáng)藥用輔料監(jiān)督管理的有關(guān)規(guī)定?我國存在的問題多由化工廠(45%)和食品生產(chǎn)企業(yè)(22%)生產(chǎn)，19%GMP藥廠產(chǎn)〔含注射用水〕使用量不標(biāo)準(zhǔn)，過量使用說明書加注輔料成分少藥典進(jìn)展2005年版收錄藥用輔料72種，2021年版增加到132種，專設(shè)藥用輔料附錄原料考慮“平安、有效、質(zhì)量可控〞，而輔料那么“平安、功能性、質(zhì)量可控〞應(yīng)重新認(rèn)識(shí)輔料的功能性：FDA和USP一同探討藥用輔料功能特性的指導(dǎo)原那么將在新版USP表達(dá)。我國尚缺少功能性檢測(cè)呂秋軍，藥物不良反響雜志2021，12〔6〕：410-4；人民網(wǎng)20210610局部止痛劑苯甲醇0.9%苯甲醇作為注射劑溶媒可以耐受1%有溶血現(xiàn)象2%苯甲醇溶媒可引起注射部位的硬結(jié)阿糖胞苷〔賽德薩〕鞘注時(shí)---切勿使用含苯甲醇的稀釋液202107SFDA召回倍他米松〔得寶松〕β環(huán)糊精〔增溶〕：腎毒性和溶血作用聚山梨酯80：溶血檸檬黃：偶氮類，與阿司匹林哮喘有交叉反響甲潑尼龍說明書：本品使用苯甲醇作為溶媒，禁用于兒童肌內(nèi)注射曲安奈德說明書：本品含苯甲醇，兒童禁用藥用輔料的不良反響呂秋軍，藥物不良反響雜志2021，12〔6〕：410-4鉻超標(biāo)藥用膠囊事件

-國內(nèi)影響較大的藥品平安事件20210415CCTV?每周質(zhì)量報(bào)告?報(bào)道局部藥用明膠腸用皮革廢料制膠囊，流入修正、蜀中等藥企，鉻超標(biāo)90余倍〔2021ChP空心膠囊含鉻≯百萬分之二〕20210416SFDA全面開展對(duì)企業(yè)的監(jiān)督檢查和產(chǎn)品抽驗(yàn)，對(duì)存在鉻超標(biāo)藥品進(jìn)行下架、封存、召回并銷毀20210501后新上市的膠囊劑藥品實(shí)行鉻限量批批檢驗(yàn)到5月底，全國及時(shí)控制了問題膠囊產(chǎn)品20210801SFDA制定?加強(qiáng)藥用輔料監(jiān)督管理有關(guān)規(guī)定?，自20210201起執(zhí)行20210803，全國鉻超標(biāo)膠囊劑藥品市場清理全面完成。公安部、SFDA部署案件查辦工作，河北、浙江、江西、山東、安徽等地公安機(jī)關(guān)迅速行動(dòng)，藥監(jiān)部門全力配合，偵破重大刑事案件18起，抓獲犯罪嫌疑人228名，查封膠囊、明膠生產(chǎn)企業(yè)28家，查明涉案膠囊5億余粒，召回鉻超標(biāo)膠囊〔劑〕藥品12.3億余粒，查封涉案企業(yè)的生產(chǎn)線94條，查明膠囊產(chǎn)品和工業(yè)明膠產(chǎn)品銷往各地80余家藥品及食品生產(chǎn)單位的事實(shí)，向靖宇等，從鉻超標(biāo)藥用膠囊事件分析我國藥品平安監(jiān)管，中國藥房2021,24(25):2308藥品包裝的作用與問題保持藥品原有屬性保護(hù)藥品不受環(huán)境影響便于藥品貯藏、運(yùn)輸〔不破碎〕、易使用〔便利〕包裝適宜(綠色、可降解)、廢棄物處理(特別是細(xì)胞毒)藥包材特別是塑料包材、輸液管線與藥物的相互作用進(jìn)入釋出吸著化學(xué)反響變性李大魁中國平安輸液問題探討20211016；藥品包裝用材料、容器標(biāo)準(zhǔn)匯編〔第一版〕中國標(biāo)準(zhǔn)出版社2001:232；丹尼斯簡克著藥品與包裝材料的相容性-可提取物與浸出物相關(guān)平安性研究：6藥物輸注時(shí)在輸液管中的損失安定給藥途徑口服注射肌注-注射部位疼痛靜注-需十分謹(jǐn)慎，有時(shí)有危險(xiǎn)靜脈輸注-宜采用國外文獻(xiàn)報(bào)道PVC材料輸注時(shí)有吸附,安定濃度有一定程度的下降1989年李主任等以輸液濃度變化為指標(biāo)，對(duì)安定等靜脈給藥系統(tǒng)的材質(zhì)、溶媒、輸注速率及輸液管長度幾方面研究中國醫(yī)院藥學(xué)雜志1989年第12期李大魁,諸明,劉文彬,沈以鳳,葉立紫杉醇說明書用藥注意百時(shí)美施貴寶〔山東僑牌〕不提倡未經(jīng)稀釋的濃縮液接觸PVC。為減少pt接觸PVC袋或其它裝置釋出的DEHP，稀釋液應(yīng)貯在玻瓶、聚丙烯瓶或聚丙、聚烯烴類塑袋，管線聚乙烯內(nèi)襯如在PVC容器中稀釋，從可抽提的DEHP存量說明其含量隨時(shí)間及濃度而增加通過0.22μm濾器滴注，濾過設(shè)備連接的被包裹的很短的PVC入出口不引起DEHP明顯溶出，稀釋液通過時(shí)并無明顯的效價(jià)下降不適宜用PVC容器和輸溶管。配制與貯藏應(yīng)用玻璃、聚丙烯或聚烯烴類容器，輸注管道應(yīng)用具有聚乙烯襯里的管道協(xié)和藥廠〔山東威高〕未稀釋的濃縮藥液不要接觸PVC器械或設(shè)備稀釋的藥液應(yīng)儲(chǔ)在瓶或塑料袋，用非PVC設(shè)備滴注丁香園網(wǎng)站20210311查詢針粗針細(xì)Amgen公司召回Epo等20210927報(bào)告AmgenInc回收數(shù)批Epogen[epoetinalfa]和Procrit，含有非常小的玻璃碎屑其原因是藥物與玻璃瓶發(fā)生作用為此，公司將縮短效期單劑量瓶：從36月到12個(gè)月多劑量瓶：從36月到15個(gè)月同時(shí)保證商業(yè)和患者的供貨玻璃碎屑可能引起血栓、靜脈炎、免疫系統(tǒng)反響和其他問題，多數(shù)情況下碎屑難以看到、感到不適或產(chǎn)生作用ashp_daily_briefing20210927202105碳酸氫鈉--應(yīng)急事件處理不合規(guī)藥用玻璃包裝須立即停用藥監(jiān)檢查信息顯示，局部注射劑類藥與所選用的藥用玻璃存在相互作用，影響藥品質(zhì)量，存在平安隱患要求凡不符合?藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原那么?的藥用玻璃包裝須立即停用并重新開展標(biāo)準(zhǔn)研究；嚴(yán)防選用不恰當(dāng)藥用包裝材料造成藥品質(zhì)量問題?通知?規(guī)定，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)藥品特性選擇包裝材料生物制品、偏酸偏堿及對(duì)pH敏感的inj應(yīng)選121℃顆粒法耐水性為1級(jí)及內(nèi)外表耐水性為HC1級(jí)的藥用玻璃或其他適宜的包材對(duì)藥用玻璃生產(chǎn)廠定期現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)和回憶分析，簽質(zhì)量協(xié)議，建供給商檔案，定期考察藥玻與藥的相容性健康報(bào)20211113,SFDA網(wǎng)站“關(guān)于加強(qiáng)藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知〞FDA要求關(guān)注輸液泵的平安20210423FDA發(fā)布要逐步改進(jìn)外用輸液泵、輸液裝置的平安性，在有可疑不良事件時(shí)不要離開在過去的5年間FDA收到約56,000與輸液泵相關(guān)的ADE報(bào)告，結(jié)果有損傷也有死亡(500例以上)。涉及各種類型的泵ASHPdailybriefing20210427，百特-用藥平安時(shí)訊2021，3〔4〕：12021年醫(yī)院等級(jí)評(píng)審要求藥師參與泵參數(shù)的調(diào)整我國輸液泵平安隱患問題未注冊(cè)配套使用的輸液器重力輸液器作為輸液泵的配套耗材，品牌多，種類多病房里多種輸液器容易造成混淆，平安隱患產(chǎn)品說明書、推廣宣傳中成心混淆概念,使醫(yī)院陷入平安誤區(qū)泵中輸液管長期蠕動(dòng)擠壓后存在擠壓破裂和過度塌陷的風(fēng)險(xiǎn)20210724SFDA通報(bào)輸液泵注射泵流速控制異常ADE，指出泵耗材參數(shù)混淆和重力輸液器用于泵造成破裂202108BDA啟動(dòng)輸液泵生產(chǎn)企業(yè)再評(píng)價(jià)2021年2021年提出建議請(qǐng)藥廠改進(jìn)包裝提升病房藥品管理策略-ADC的使用202105中國藥學(xué)雜志2021,47(17):1420條碼與電子監(jiān)管碼在臨床應(yīng)用？靜脈配液中心2002年2月MOH?醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理暫行規(guī)定?，全腸道外營養(yǎng)和腫瘤化療藥物實(shí)行集中配制和供給2021年4月MOH?靜脈用藥集中調(diào)配質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)?、?靜脈用藥集中調(diào)配操作規(guī)程?國外抗菌藥床旁即用型，工業(yè)化生產(chǎn)提高平安性加藥器進(jìn)展-帶針→無針，進(jìn)一步提高平安性百特藥學(xué)工程快訊2021,(2)FDA關(guān)于真菌性腦炎爆發(fā)的聲明

StatementonFungalMeningitisOutbreak20211007注射“臟藥〞感染真菌性腦膜炎美CDC報(bào)7州可能由注射真菌污染藥致感染真菌性腦膜炎,47人(死5)20211012FDA調(diào)查確認(rèn)由在麻省NewEnglandCompoundingCenter’s(NECC)Framingham產(chǎn)多劑量密閉瓶的甲強(qiáng)龍污染FDA與CDC正鑒別瓶中的菌并與患者血中所攜帶是否一致FDA在研究藥廠采樣、全國報(bào)告有患者的各地醫(yī)院采樣FDA要求用藥者或用過NECC廠產(chǎn)品者關(guān)注感染的病癥，醫(yī)生、診所或醫(yī)院讓有病癥者立即就醫(yī)20211010FDA與麻省藥監(jiān)局共同發(fā)布聯(lián)合調(diào)查，配置的操作和設(shè)施環(huán)境是否無菌，以保護(hù)公眾平安用藥者應(yīng)關(guān)注FDA藥物警戒藥品平安事關(guān)人民群眾切身利益、經(jīng)濟(jì)健康開展和社會(huì)和諧穩(wěn)定。多年來，藥品平安領(lǐng)域一直存在不同程度的誠信缺失問題，尤其是毒膠囊事件曝光后，社會(huì)反響強(qiáng)烈，為切實(shí)推動(dòng)解決藥品平安領(lǐng)域誠信缺失問題，發(fā)改委、人民銀行等七部委聯(lián)合印發(fā)?關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)藥品平安信用體系建設(shè)工作的指導(dǎo)意見?，要求建立健全藥品研制環(huán)節(jié)信用體系建設(shè)建立健全藥品企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量信用管理體系完善藥品流通體系，健全準(zhǔn)入退出機(jī)制建立科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的藥品招標(biāo)采購機(jī)制建立藥物臨床使用評(píng)價(jià)制度加強(qiáng)藥品廣告監(jiān)管，標(biāo)準(zhǔn)藥品廣揭發(fā)布活動(dòng)加快完善藥品平安領(lǐng)域信用制度建設(shè)加快藥品行業(yè)信用信息資源整合建立健全信用分類監(jiān)管機(jī)制嚴(yán)格落實(shí)藥品生產(chǎn)和經(jīng)營主體責(zé)任,加強(qiáng)失信行為的聯(lián)合懲戒積極發(fā)揮行業(yè)協(xié)會(huì)的推動(dòng)和自律作用進(jìn)一步加強(qiáng)部門之間的協(xié)同合作開展誠信宣傳教育，完善社會(huì)監(jiān)督機(jī)制七部委要求建立藥企質(zhì)量信用體系中國發(fā)改委網(wǎng)站藥品平安領(lǐng)域各環(huán)節(jié)(研發(fā)、產(chǎn)品質(zhì)量、流通、招標(biāo)采購、臨床使用、廣告)的信用建設(shè)提出要求藥品平安信用體系建設(shè)的運(yùn)行機(jī)制和保障措施(制度建設(shè)、信息資源整合、分類監(jiān)管、失信聯(lián)合懲戒、行業(yè)自律、部門協(xié)同、宣教)提出要求20210717CFDA召開藥品“兩打兩建〞專項(xiàng)行動(dòng)發(fā)動(dòng)部署工作會(huì)議，要求