備課素材：瘦素和瘦素受體的發(fā)現(xiàn) 高二上學(xué)期生物人教版選擇性必修1

瘦素和瘦素受體的發(fā)現(xiàn)先看一道試題：瘦素是脂肪細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)類激素。人體內(nèi)脂肪含量偏高時(shí)，瘦素釋放量增加，可引起神經(jīng)元A興奮，神經(jīng)元B興奮受抑制，從而導(dǎo)致食欲降低（見下圖）。下列相關(guān)敘述，正確的是（

）A．瘦素與神經(jīng)元A膜上的相應(yīng)受體結(jié)合后使其膜上通道開放B．瘦素與神經(jīng)元B膜上的相應(yīng)受體結(jié)合后使其膜電位變?yōu)橥庳?fù)內(nèi)正C．肥胖這種現(xiàn)象與神經(jīng)調(diào)節(jié)有關(guān)，與激素調(diào)節(jié)無關(guān)D．只要有信號(hào)分子X與突觸后膜上的受體結(jié)合，便可引起動(dòng)作電位【答案】A【解析】根據(jù)題干信息分析已知瘦素是脂肪細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)類激素，不能通過細(xì)胞膜，所以其作用的受體在細(xì)胞膜上。因?yàn)橐鹕窠?jīng)元A細(xì)胞興奮，所以瘦素與神經(jīng)元A膜上的相應(yīng)受體結(jié)合后使其膜上通道開放，導(dǎo)致電位發(fā)生改變，引起興奮，A正確；已知瘦素與神經(jīng)元B膜上的相應(yīng)受體結(jié)合后使神經(jīng)元B興奮受抑制，所以其膜電位仍然為外正內(nèi)負(fù)，B錯(cuò)誤；分析題圖可知肥胖與神經(jīng)調(diào)節(jié)、激素調(diào)節(jié)都有關(guān)，C錯(cuò)誤；必須有足夠強(qiáng)的刺激才能引起動(dòng)作電位的產(chǎn)生，D錯(cuò)誤。此題以瘦素為情境考查神經(jīng)與激素調(diào)節(jié)。那么，瘦素和瘦素受體是如何發(fā)現(xiàn)的？說到脂肪，大家首先會(huì)想到一個(gè)做夢(mèng)都想扔掉的、裝滿了肥肉的大口袋子。但身體里脂肪遠(yuǎn)不僅是簡(jiǎn)單裝滿能量的贅肉而已。它對(duì)我們身體、生活很多方面都產(chǎn)生了深刻影響。我們生活中可能產(chǎn)生的許多問題，從為什么胖子不耐餓，減肥為什么總是難以成功，心寬體胖有沒有道理，都可以從脂肪這里找到解釋。揭示上面這些問題的旅程，始于半個(gè)世紀(jì)前，一個(gè)平凡而傳奇的科學(xué)家和連體動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)。

一、科曼的“連體老鼠”試驗(yàn)1969年，美國(guó)緬因州杰克遜實(shí)驗(yàn)室，一個(gè)中年人正在忙活著手里兩只胖乎乎的小黑老鼠。幾周前，阿姆斯特朗登上月球，那句注定名垂千古的“個(gè)人一小步，人類一大步”，讓萬千地球人熱淚盈眶。那是個(gè)充滿奇跡的時(shí)代，科學(xué)技術(shù)的力量似乎從來未曾如此無堅(jiān)不摧。中年人名叫道格·科曼，加拿大電氣修理工的兒子?？坡?958年從美國(guó)威斯康星大學(xué)博士畢業(yè)后，正在杰克遜實(shí)驗(yàn)室做臨時(shí)工。杰克遜實(shí)驗(yàn)室以小鼠遺傳資源聞名于世，從1929年建立就致力于發(fā)展標(biāo)準(zhǔn)化小鼠遺傳學(xué)模型。科曼入職前后，杰克遜實(shí)驗(yàn)室偶然發(fā)現(xiàn)兩種體型異常肥碩黑色小老鼠，起名叫ob（肥胖，obesity）和db（糖尿病，diabetes）。兩種小鼠體重可長(zhǎng)到普通老鼠的三倍，有著極其肥大的脂肪儲(chǔ)備，像人類肥胖癥患者一樣有短命、高血糖等問題。杰克遜實(shí)驗(yàn)室已通過遺傳學(xué)手段確定了兩種小鼠是由分別位于6號(hào)和4號(hào)染色體的兩個(gè)基因突變導(dǎo)致。50年前的主流科學(xué)家認(rèn)為，肥胖是一種和大腦功能有關(guān)的，涉及到食欲控制的疾病。嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，大腦某些特定區(qū)域（如下丘腦內(nèi)的攝食中樞）專門負(fù)責(zé)控制飯量。科學(xué)家認(rèn)為，脂肪組織的功能是身體儲(chǔ)存和堆積過剩能量的。似乎肥胖的研究毫無必要，但是科曼就是想研究研究肥胖的道理?？坡谧觥斑B體老鼠”的實(shí)驗(yàn)，這種實(shí)驗(yàn)技術(shù)是著名氣體生物學(xué)鼻祖PaulBert發(fā)明的，是把兩只小老鼠從肩膀到盆腔之間的皮膚連在一起，讓兩者的血液循環(huán)自然聯(lián)通，人為制造出類似于連體嬰兒的現(xiàn)象。連體老鼠的手術(shù)不易做，即便成功，也需幾周耐心照顧和喂養(yǎng)，傷口愈合后才能進(jìn)行真正的實(shí)驗(yàn)?？坡不讼喈?dāng)一段時(shí)間，才從同事那里學(xué)來了這門手藝。要知道，對(duì)一個(gè)習(xí)慣擺弄瓶瓶罐罐的生物化學(xué)家來說，這手藝可真不容易學(xué)?？坡鼫?zhǔn)備要做的，是把一只肥胖的db小老鼠，和一只體型正常的普通小老鼠，做成連體。肥胖正常連體實(shí)驗(yàn)是為回答這樣一個(gè)問題，ob和db小鼠所以肥胖，是不是他們血液中缺少抑制肥胖的物質(zhì)。如果是抑制肥胖的物質(zhì)，那么這種物質(zhì)應(yīng)該能抑制食欲，所以缺乏它小鼠就會(huì)拼命進(jìn)食吃成胖子。這種物質(zhì)也可能能加速能量消耗，缺乏它小鼠就會(huì)整日懶洋洋躺著養(yǎng)膘。無論如何，如果這個(gè)物質(zhì)存在，把正常小鼠血液通到肥胖小鼠體內(nèi)，也許就可以為ob或者db小鼠減肥了？

二、成功實(shí)驗(yàn)的反常結(jié)果帶來天才假說手術(shù)成功了，接下來就看小鼠們術(shù)后的表現(xiàn)了。接下來幾個(gè)月，科曼先生很郁悶。手術(shù)每次都做得漂亮，術(shù)后恢復(fù)情況也不錯(cuò)，db小鼠看起來沒變化，還是沒完沒了的吃。可是的可是，連體的健康小鼠看起來始終沒有從手術(shù)中復(fù)原，一直病怏怏，食欲特別不好。盡管科曼悉心照料，健康小鼠還是接二連三的在術(shù)后一兩月內(nèi)死去，死時(shí)骨瘦如柴，慘不忍睹。排除了自己手術(shù)過程的一切出錯(cuò)可能，科曼有點(diǎn)茫然不知所措。直到這年冬季某天，科曼的靈感來了?？坡皇悄欠N天才科學(xué)家，這次意外的發(fā)現(xiàn)成就了他，重要的貢獻(xiàn)似乎也就這一次。不過，也許天才就是這樣，只是在某個(gè)特定時(shí)間獲得了奇思妙想的普通人?？磥硎羌僬f錯(cuò)了，db小鼠血液內(nèi)根本不缺什么抑制食欲，控制肥胖的物質(zhì)，否則和正常小鼠相連會(huì)讓它減肥，關(guān)鍵的問題是正好相反，反而可能是db小鼠血液內(nèi)有抑制食欲的物質(zhì)，這種物質(zhì)讓正常動(dòng)物拒絕進(jìn)食，甚至選擇餓死。既然db小鼠能夠產(chǎn)生這種抑制食欲的東西，為什么db小老鼠自身卻喜歡進(jìn)食和肥胖？本來設(shè)想是db小鼠不能產(chǎn)生這種抑制食欲的東西啊。會(huì)不會(huì)是db小老鼠缺乏感受到這種抑制食欲的東西的能力？更進(jìn)一步，會(huì)不會(huì)和之前的想法恰恰相反，因自身感受能力缺乏，使得這種抑制食欲的東西在db小鼠體內(nèi)含量特別特別高？這樣就可解釋，當(dāng)db與正常小鼠相連后，這種食欲抑制物質(zhì)能進(jìn)入正常小鼠體內(nèi)，導(dǎo)致后者嚴(yán)重厭食?？坡岢鲆粋€(gè)不錯(cuò)的假設(shè)：動(dòng)物血液里存在一種能夠有效抑制食欲的物質(zhì)，db小鼠缺乏感受這種物質(zhì)的能力，導(dǎo)致暴飲暴食和嚴(yán)重的肥胖?？坡€猜測(cè)，也許下丘腦具備感受這種物質(zhì)的能力，這也可以解釋為什么切除下丘腦的部分腦區(qū)會(huì)帶來暴飲暴食的類似癥狀?？傊录僬f是“db胖老鼠可能缺乏對(duì)一種食欲抑制因子的感受能力，導(dǎo)致毫無節(jié)制的暴飲暴食?！痹摷僬f意味著，正常老鼠體內(nèi)應(yīng)該存在一種物質(zhì)，這種物質(zhì)能夠抑制食欲，從而將從食物中攝取的能量控制在合理的范圍內(nèi)。鑒于小鼠和人類在諸多方面的相似性，這個(gè)假說“稍微”推廣到人類中的可能性是很大的。人體如果存在抑制食欲、控制體型的物質(zhì)，是讓許多人渴望了解的秘密。三、好的科學(xué)實(shí)驗(yàn)往往充滿意外開始科曼的連體動(dòng)物是用db和正常，按照他的假說，ob和db都是肥胖動(dòng)物，那么用ob和正常連體，結(jié)果應(yīng)該類似。但是，實(shí)驗(yàn)結(jié)果再次發(fā)生意外。ob胖鼠和正常鼠連體后，ob胖鼠竟然逐漸減肥瘦身了！ob胖鼠食欲逐漸下降，甚至降低到正常鼠水平。高血糖、高脂肪等問題也慢慢消失。同時(shí)，連體的正常老鼠沒有受到任何影響。db和ob老鼠都很胖，胖的程度相差無幾。為什么實(shí)驗(yàn)結(jié)果會(huì)出現(xiàn)如此大的出入？db正常連體實(shí)驗(yàn)中，正常老鼠食欲下降，db老鼠肥胖依舊。ob正常連體實(shí)驗(yàn)中，正常老鼠一切正常，ob老鼠被減肥。如果說科曼提出的第一個(gè)假說是靈光一現(xiàn)。那么ob正常連體出現(xiàn)的相反結(jié)果，則是上天賜給科曼的一個(gè)完美解答肥胖奧秘的絕佳機(jī)會(huì)。db正常連體實(shí)驗(yàn)的結(jié)果是這樣的，正常老鼠食欲下降，db老鼠肥胖依舊。這個(gè)發(fā)現(xiàn)暗示，正常老鼠體內(nèi)可能存在一種抑制食欲的物質(zhì)，db老鼠缺乏感知這種物質(zhì)的能力，導(dǎo)致這種物質(zhì)在db老鼠體內(nèi)代償性升高。將兩者血液連通后，大量食欲抑制物質(zhì)通過血液循環(huán)從從db老鼠進(jìn)入正常老鼠體內(nèi)，導(dǎo)致正常老鼠食欲全無。按照這個(gè)思維方式，如何解釋在ob-正常老鼠的連體實(shí)驗(yàn)中，正常老鼠一切正常，ob老鼠開始減肥。這不就是剛開始科曼考慮到的假說嗎，只不過這個(gè)假說在ob老鼠符合，在db老鼠不符合而已。兩組連體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)說明一個(gè)問題：在正常動(dòng)物體內(nèi)存在一種能控制食欲的激素，ob老鼠缺乏一種控制食欲的激素，db動(dòng)物體內(nèi)缺乏這種感受激素的受體，但是這種激素大量分泌，于是產(chǎn)生了上述奇怪的現(xiàn)象。按照當(dāng)時(shí)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)和科曼所在實(shí)驗(yàn)室的能力，對(duì)這種實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析就好像是禿子頭上的虱子。對(duì)后續(xù)實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)，也是必然的考慮。因?yàn)槿绻麅煞N動(dòng)物存在這種奇怪的現(xiàn)象，ob是缺乏激素，db缺乏受體或感受能力，體內(nèi)存在大量激素，那么把這兩種動(dòng)物連體，顯然會(huì)產(chǎn)生預(yù)期讓ob過度消瘦的效果。如果結(jié)果符合預(yù)期，ob老鼠會(huì)瘦下去，而且會(huì)瘦的非常厲害。db老鼠，會(huì)毫無反應(yīng)的繼續(xù)胖下去，甚至?xí)絹碓脚?，因?yàn)樗荒軓膐b老鼠那里得到對(duì)這種食欲抑制因子的感受能力。在接下來的實(shí)驗(yàn)中，科曼完美驗(yàn)證了這一假說。四、美好的結(jié)局在未來的十幾年時(shí)間里，科曼利用各種生物化學(xué)的方法，試圖發(fā)現(xiàn)這種假想中的食欲抑制因子，但是從未獲得成功，1993年，62歲的科曼先生帶著這種遺憾，從杰克遜實(shí)驗(yàn)室退休?？坡诵輧赡旰蟮?995年，洛克菲勒大學(xué)杰弗瑞·弗里德曼和等利用現(xiàn)代遺傳學(xué)手段，經(jīng)過8年探索終于找到科曼先生預(yù)言的這個(gè)能夠抑制食欲和控制體型的蛋白質(zhì)因子，并命名為“瘦素”。正如科曼的假說，