安達(dá)唐達(dá)格列凈片使用說(shuō)明

安達(dá)唐達(dá)格列凈片【用法用量】推薦起始劑量為5mg，每日一次，晨服，不受進(jìn)食限制。對(duì)于需加強(qiáng)血糖控制且耐受5mg每日一次的患者，劑量可增加至10mg每日一次。對(duì)于血容量不足的患者，建議在開(kāi)始本品治療之前糾正這種情況（參見(jiàn)注意事項(xiàng)和老年用藥）。腎功能不全患者建議在開(kāi)始本品治療之前評(píng)估腎功能情況，并在此后定期評(píng)估。eGFR低于60mL/min/1.73m2的患者不推薦使用本品治療。輕度腎功能不全患者（eGFRN60mL/min/1.73m2）無(wú)需調(diào)整劑量。如果出現(xiàn)eGFR范圍持續(xù)在30至低于60mL/min/1.73m2，不推薦使用本品治療（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。如果出現(xiàn)eGFR低于30mL/min/1.73m2，禁忌使用本品（參見(jiàn)禁忌）。肝功能受損患者對(duì)于輕度、中度或重度肝功能受損患者無(wú)需調(diào)整劑量。但是，尚未在重度肝功能受損患者中具體研究本品的安全性和療效，因此應(yīng)單獨(dú)評(píng)估該人群使用本品的獲益風(fēng)險(xiǎn)（參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)）?！咀⒁馐马?xiàng)】低血壓達(dá)格列凈可導(dǎo)致血管內(nèi)體積收縮。采用本品開(kāi)始治療后會(huì)發(fā)生癥狀性低血壓（參見(jiàn)不良反應(yīng)），尤其是腎功能不全患者（eGFR低于60mL/min/1.73m2）、老年患者或正在服用髓祥利尿劑的患者。具有以上一種或多種特征的患者在開(kāi)始本品治療前，應(yīng)評(píng)估并糾正血容量狀態(tài)。治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)低血壓體征和癥狀。酮癥酸中毒已在上市后監(jiān)測(cè)中識(shí)別到接受鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑（包括達(dá)格列凈）的1型和2型糖尿病患者出現(xiàn)酮癥酸中毒的報(bào)告，酮癥酸中毒是一種嚴(yán)重危及生命的疾病，需要緊急住院治療。達(dá)格列凈不適用于治療1型糖尿病患者（參見(jiàn)適應(yīng)癥）。對(duì)于接受達(dá)格列凈治療且出現(xiàn)重度代謝性酸中毒體征和癥狀的患者，無(wú)論血糖水平如何，均應(yīng)評(píng)估其是否出現(xiàn)酮癥酸中毒，因?yàn)榧幢阊撬降陀?50mg/dL，也有可能出現(xiàn)達(dá)格列凈相關(guān)酮癥酸中毒。如疑似酮癥酸中毒，則應(yīng)停用達(dá)格列凈，且應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估并迅速開(kāi)始治療。酮癥酸中毒的治療可能需要胰島素、補(bǔ)液和碳水化合物的補(bǔ)充。在許多上市后報(bào)告中，尤其是在1型糖尿病患者中，由于血糖水平低于糖尿病酮癥酸中毒患者的典型血糖水平（通常低于250mg/dL），因此無(wú)法立即識(shí)別出酮癥酸中毒，故而其治療會(huì)有所延遲。出現(xiàn)的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身不適和呼吸急促。在部分但非全部病例中，已識(shí)別出胰島素劑量降低、急性發(fā)熱性疾病、因疾病或手術(shù)導(dǎo)致熱量攝入量降低、提示缺乏胰島素的胰腺疾?。ɡ?型糖尿病，胰腺炎或胰腺手術(shù)病史）以及酗酒等酮癥酸中毒誘因。在開(kāi)始達(dá)格列凈治療前，需考慮患者病史中可能導(dǎo)致酮癥酸中毒的因素，包括任何病因造成的胰腺胰島素分泌不足、熱量限制和酗酒等。在已接受達(dá)格列凈治療的患者中，已知可能導(dǎo)致酮癥酸中毒的臨床狀況（例如因急癥或手術(shù)延長(zhǎng)禁食）下，應(yīng)考慮監(jiān)測(cè)酮癥酸中毒并暫時(shí)停用達(dá)格列凈。急性腎損傷和腎功能損害達(dá)格列凈可導(dǎo)致血容量下降，并導(dǎo)致腎損害（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。已有在接受達(dá)格列凈治療的患者中發(fā)生急性腎損傷的上市后報(bào)告，其中部分病例需要住院和透析治療，一些報(bào)告所涉及的患者年齡小于65歲。開(kāi)始達(dá)格列凈治療前，需考慮是否存在可能導(dǎo)致患者急性腎損害的因素，包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心臟衰竭和合并用藥（利尿藥、ACE抑制劑、ARB、NSAID類(lèi)藥物）。發(fā)生任何進(jìn)食量下降（如急性病或禁食）或體液?jiǎn)适Вㄎ改c道疾病或暴露在高溫處）的情況時(shí)，應(yīng)考慮暫停達(dá)格列凈治療；監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)急性腎損害的體征和癥狀。如發(fā)生急性腎損害，立即中止達(dá)格列凈治療并給予治療。達(dá)格列凈可升高血清肌酐和降低eGFR。老年患者和腎功能不全患者更易發(fā)生上述變化。本品治療后會(huì)發(fā)生與腎功能相關(guān)的不良反應(yīng)（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。在本品治療開(kāi)始前應(yīng)評(píng)估腎功能，并在之后定期監(jiān)測(cè)。eGFR范圍持續(xù)在30至低于60mL/min/1.73m2的患者不推薦使用達(dá)格列凈，eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁忌使用（參見(jiàn)用法用量和禁忌）。在一項(xiàng)納入中度腎功能不全患者（eGFR范圍為30至低于60mL/min/1.73m2）研究中評(píng)價(jià)本品的安全性和療效。與安慰劑治療患者相比，中度腎功能不全患者在本品治療后血糖控制未得到改善（參見(jiàn)臨床試驗(yàn)），腎臟相關(guān)不良反應(yīng)和骨折更常見(jiàn)（參見(jiàn)用法用量和不良反應(yīng)）；因此，該人群不推薦使用本品治療?；诒酒返淖饔脵C(jī)制，預(yù)期在重度腎功能不全（eGFR低于30mL/min/1.73m2）或ESRD患者中無(wú)效（參見(jiàn)禁忌）。尿膿毒癥和腎盂腎炎已有在接受SGLT2抑制劑（包括達(dá)格列凈）治療的患者中發(fā)生嚴(yán)重尿路感染的上市后報(bào)告，包括需要住院治療的尿膿毒癥和腎盂腎炎。SGLT2抑制劑治療可增加尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)。如有指征，則應(yīng)評(píng)估患者的尿路感染體征和癥狀，并及時(shí)處理（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。與胰島素和胰島素促泌劑合用引起低血糖已知胰島素和胰島素促泌劑可引起低血糖。達(dá)格列凈與胰島素或胰島素促泌劑合用會(huì)增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。因此，與達(dá)格列凈合用時(shí)，應(yīng)使用較低劑量的胰島素或胰島素促泌劑，以降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。生殖器真菌感染達(dá)格列凈會(huì)增加生殖器真菌感染風(fēng)險(xiǎn)，有生殖器真菌感染史的患者更容易生殖器真菌感染（參見(jiàn)不良反應(yīng)），所以應(yīng)監(jiān)測(cè)并給予相應(yīng)治療。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高達(dá)格列凈會(huì)導(dǎo)致LDL-C升高（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。本品開(kāi)始治療后，監(jiān)測(cè)LDL-C并按照標(biāo)準(zhǔn)療法治療。膀胱癌達(dá)格列凈可導(dǎo)致血容量下降，并導(dǎo)致腎損害（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。已有在接受達(dá)格列凈治療的患者中發(fā)生急性腎損傷的上市后報(bào)告，其中部分病例需要住院和透析治療，一些報(bào)告所涉及的患者年齡小于65歲。開(kāi)始達(dá)格列凈治療前，需考慮是否存在可能導(dǎo)致患者急性腎損害的因素，包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心臟衰竭和合并用藥（利尿藥、ACE抑制劑、ARB、NSAID類(lèi)藥物）。發(fā)生任何進(jìn)食量下降（如急性病或禁食）或體液?jiǎn)适Вㄎ改c道疾病或暴露在高溫處）的情況時(shí)，應(yīng)考慮暫停達(dá)格列凈治療；監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)急性腎損害的體征和癥狀。如發(fā)生急性腎損害，立即中止達(dá)格列凈治療并給予治療。達(dá)格列凈可升高血清肌酐和降低eGFR。老年患者和腎功能不全患者更易發(fā)生上述變化。本品治療后會(huì)發(fā)生與腎功能相關(guān)的不良反應(yīng)（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。在本品治療開(kāi)始前應(yīng)評(píng)估腎功能，并在之后定期監(jiān)測(cè)。eGFR范圍持續(xù)在30至低于60mL/min/1.73m2的患者不推薦使用達(dá)格列凈，eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁忌使用（參見(jiàn)用法用量和禁忌）。在一項(xiàng)納入中度腎功能不全患者（eGFR范圍為30至低于60mL/min/1.73m2）研究中評(píng)價(jià)本品的安全性和療效。與安慰劑治療患者相比，中度腎功能不全患者在本品治療后血糖控制未得到改善（參見(jiàn)臨床試驗(yàn)），腎臟相關(guān)不良反應(yīng)和骨折更常見(jiàn)（參見(jiàn)用法用量和不良反應(yīng)）；因此，該人群不推薦使用本品治療。基于本品的作用機(jī)制，預(yù)期在重度腎功能不全（eGFR低于30mL/min/1.73m2）或ESRD患者中無(wú)效（參見(jiàn)禁忌）。無(wú)充分?jǐn)?shù)據(jù)確定達(dá)格列凈對(duì)已有的膀胱癌是否有影響。因此，活動(dòng)性膀胱癌患者禁用本品。對(duì)于既往有膀胱癌病史的患者，應(yīng)權(quán)衡血糖控制獲益和達(dá)格列凈導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)的未知風(fēng)險(xiǎn)。大血管病變結(jié)果尚無(wú)臨床研究有結(jié)論性證據(jù)表明本品或任何其他降糖藥可減少大血管風(fēng)險(xiǎn)?！静涣挤磻?yīng)】重要描述見(jiàn)如下及說(shuō)明書(shū)相應(yīng)部分（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）:.低血壓.酮癥酸中毒.急性腎損傷和腎功能損害.尿膿毒癥和腎盂腎炎.與胰島素和胰島素促泌劑合用引起低血糖.生殖器真菌感染.低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高.膀胱癌（詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)）【禁忌】.對(duì)本品有嚴(yán)重超敏反應(yīng)史者禁用（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。.重度腎損害（eGFR低于3mL/min/1.73m2）、終末期腎病（ESRD）或需要透析的患者禁用（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。【適應(yīng)癥】在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上，本品可作為單藥治療用于2型糖尿病成人患者改善血糖控制。重要的使用限制本品不適用于治療1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒?！舅幬锵嗷プ饔谩筷?yáng)性尿糖試驗(yàn)對(duì)于正服用SGLT2抑制劑的患者，不建議采用尿糖試驗(yàn)監(jiān)測(cè)血糖控制，因SGLT2抑制劑可增加尿糖排泄，將會(huì)導(dǎo)致尿糖試驗(yàn)結(jié)果呈陽(yáng)性。建議采用其他方法監(jiān)測(cè)血糖控制。與1,5脫水葡萄糖醇（1,5-AG）的相互作用試驗(yàn)不建議用1,5-AG來(lái)監(jiān)測(cè)血糖，因?yàn)閷?duì)使用SGLT2抑制劑治療的患者來(lái)說(shuō)使1,5-AG測(cè)量值不太可靠。建議采用其他方法監(jiān)測(cè)血糖?！舅幚矶纠怼克幚碜饔免c■葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）表達(dá)于近端腎小管中，是負(fù)責(zé)腎小管濾過(guò)的葡萄糖重吸收的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體。達(dá)格列凈是一種SGLT2抑制劑，通過(guò)抑制SGLT2，減少濾過(guò)葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的腎閾值，從而增加尿糖排泄。毒理研究遺傳毒性達(dá)格列凈Ames試驗(yàn)結(jié)果為陰性；達(dá)格列凈在有S9活化且濃度^1ug/mL的體外染色體畸變?cè)囼?yàn)中結(jié)果為陽(yáng)性；在大鼠體內(nèi)微核或DNA修復(fù)的試驗(yàn)中，達(dá)格列凈在高于臨床劑量21倍的暴露量下，結(jié)果為陰性。生殖毒性達(dá)格列凈分別在雄性和雌性W178倍和998倍人體最大推薦劑量的暴露量下，對(duì)大鼠的交配行為、生育力或早期胚胎發(fā)育未見(jiàn)影響。在大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，達(dá)格列凈在高達(dá)75mg/kg/天劑量下（臨床最大劑量1mg的1441倍），未見(jiàn)胚胎致死或致畸作用。在N15mg/kg劑量下（臨床最大劑量1mg的2344倍），胎仔可見(jiàn)血管、肋骨、椎骨、胸骨柄畸形和骨骼改變。在兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，達(dá)格列凈在所有給藥劑量下均未見(jiàn)胚胎-胎仔發(fā)育毒性。在大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，母鼠于妊娠期第6天至哺乳期第21天給予達(dá)格列凈1、15或75mg/kg/天。在75mg/kg/天劑量下（母鼠和子代中達(dá)格列凈暴露量分別是人臨床劑量的1415和137倍），成年子代可見(jiàn)腎盂擴(kuò)張發(fā)生率或嚴(yán)重程度增加。在N1mg/kg/天（約為人臨床劑量的19倍）劑量下，幼仔可見(jiàn)劑量相關(guān)的體重降低。在1mg/kg/天（約為人臨床劑量的19倍）劑量下，未見(jiàn)對(duì)發(fā)育終點(diǎn)的不良反應(yīng)。達(dá)格列凈可通過(guò)大鼠乳汁分泌，濃度可達(dá)母鼠血漿水平的.49倍。致癌性在小鼠和大鼠2年致癌性試驗(yàn)中，雄性和雌性小鼠經(jīng)口給藥劑量分別為5、15、4mg/kg/天和2、1、2mg/kg/天，雄性和雌性大鼠經(jīng)口給藥劑量為.5、2和1mg/kg/天達(dá)格列凈各給藥劑量下均未誘發(fā)腫瘤。按AUC計(jì)算，小鼠最高給藥劑量約為人臨床劑量1mg/天的72倍（雄性）和15倍（雌性），大鼠約為131倍（雄性）和186倍（雌性）。【兒童用藥】尚未確定達(dá)格列凈在18歲以下兒童患者中的安全性與療效。【老人用藥】不建議按年齡調(diào)整本品給藥劑量。達(dá)格列凈的21項(xiàng)雙盲、對(duì)照、臨床安全性和有效性研究匯總顯示，5936例達(dá)格列凈治療患者中共1424例（24%）為65歲及65歲以上，其中27例（3.5%）患者為75歲及75歲以上。在對(duì)照腎功能（eGFR）水平后，發(fā)現(xiàn)65歲以下患者和這些65歲及65歲以上患者的療效相似。對(duì)于N65歲患者，達(dá)格列凈治療后患者發(fā)生與血容量不足、腎損害或腎衰相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率高于安慰劑治療患者（參見(jiàn)注意事項(xiàng)和不良反應(yīng)）。【包裝】鋁塑，7片/板*2板/盒。【藥物過(guò)量】臨床試驗(yàn)期間無(wú)達(dá)格列凈過(guò)量給藥的報(bào)告。過(guò)量給藥時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者臨床狀況，采取適當(dāng)?shù)闹С织煼āＩ形囱芯客ㄟ^(guò)血液透析清除達(dá)格列凈。健康志愿者單次口服高達(dá)5mg達(dá)格列凈（5倍最大推薦人用劑量），在劑量相關(guān)時(shí)間（5mg劑量至少服用5天）內(nèi)，可在這些受試者尿液中檢出葡萄糖，未報(bào)告脫水、低血壓或電解質(zhì)失衡，對(duì)QTc間期沒(méi)有臨床意義影響。低血糖發(fā)生率與安慰劑相似。臨床研究中，健康志愿者和2型糖尿病受試者連續(xù)2周服用每日一次高達(dá)1mg（1倍最大推薦人用劑量）達(dá)格列凈，其低血糖發(fā)生率略高于安慰劑組，與劑量無(wú)相關(guān)性。治療組中不良事件（包括脫水或低血壓）發(fā)生率與安慰劑組相似，實(shí)驗(yàn)室參數(shù)包括血清電解質(zhì)和腎功能指標(biāo)，無(wú)具有臨床意義的劑量相關(guān)變化。【類(lèi)型】處方藥【醫(yī)?！糠恰緞┬汀客鑴舅幋鷦?dòng)力學(xué)】吸收空腹?fàn)顟B(tài)下，血漿達(dá)峰濃度（Cmax）通常在口服達(dá)格列凈后2小時(shí)內(nèi)達(dá)到。在治療劑量范圍內(nèi)，Cmax和AUC值隨著達(dá)格列凈劑量增加成正比增加。給予1mg達(dá)格列凈后，其絕對(duì)口服生物利用度是78%。服藥時(shí)同時(shí)食用高脂膳食，與空腹?fàn)顟B(tài)相比，達(dá)格列凈Cmax降低高達(dá)5%，Tmax延長(zhǎng)約1小時(shí)，但AUC不變。上述變化不被認(rèn)為具有臨床意義。達(dá)格列凈可與或不與食物同服。分布達(dá)格列凈蛋白結(jié)合率約為91%，腎功能不全或肝功能受損不會(huì)改變蛋白結(jié)合。代謝達(dá)格列凈在人體主要經(jīng)UGT1A9介導(dǎo)代謝；CYP介導(dǎo)的代謝是作用較弱的清除路徑。達(dá)格列凈廣泛代謝，主要形成達(dá)格列凈3-O-葡糖苷酸（非活性代謝產(chǎn)物）。5mg[14C]-達(dá)格列凈劑量中達(dá)格列凈3-O-葡糖苷酸占61%，是人血漿中的主要藥物有關(guān)物質(zhì)。消除達(dá)格列凈及相關(guān)代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎消除途徑清除。5mg[14C]-達(dá)格列凈單劑量給藥后，總放射性的75%和21%分別經(jīng)尿液和糞便排出。不到2%劑量以原型藥物經(jīng)尿液排出，約15%劑量以原型藥物經(jīng)糞便排出。單劑量口服達(dá)格列凈1mg后，達(dá)格列凈的平均血漿終末半衰期（t1/2）大約是12.9小時(shí)。特殊人群腎功能不全患者與腎功能正常的2型糖尿病患者相比，輕度、中度或重度腎功能不全（由eGFR確定）的2型糖尿病患者在穩(wěn)態(tài)時(shí)（2mg，每日一次，連服7天）達(dá)格列凈全身暴露量幾何平均值分別高出45%、2.4倍和3.3倍。在伴有腎功能不全的2型糖尿病患者中，達(dá)格列凈高暴露量未導(dǎo)致24小時(shí)尿糖排泄量相應(yīng)地升高。與腎功能正常的2型糖尿病患者相比，伴有輕度、中度和重度腎功能不全患者的2型糖尿病患者的穩(wěn)態(tài)24小時(shí)尿糖排泄分別低42%、8%和9%。尚不清楚血液透析對(duì)達(dá)格列凈暴露量是否存在影響（參見(jiàn)用法用量、注意事項(xiàng)和臨床試驗(yàn)）。肝功能受損患者單劑量口服達(dá)格列凈1mg后，輕度和中度肝功能受損受試者（Child-PughA和B類(lèi)）的達(dá)格列凈平均Cmax和AUC相對(duì)匹配的對(duì)照組健康受試者分別高出達(dá)12%和36%。認(rèn)為這些差異不具有臨床意義。對(duì)于重度肝功能受損患者（Child-PughC類(lèi)），