mRNA 疫苗行業(yè)圖譜

mRNA疫苗行業(yè)圖譜目標(biāo)定位于清晰理解前沿科技成果的技術(shù)核心、科創(chuàng)企業(yè)的技術(shù)競爭力及科研工作者的研究進(jìn)度，從而助力科技成果轉(zhuǎn)化效率的提升。行業(yè)圖譜研究將以系列形式展開，選取國家戰(zhàn)略重點(diǎn)科技領(lǐng)域的商業(yè)應(yīng)苗后的第三代疫苗,具有針對病原體變異反應(yīng)速度快、生產(chǎn)工藝簡單、易規(guī)?；瘮U(kuò)大等特點(diǎn)。其核心原理是人工合成編碼病毒某抗原的基因從而引起人體免疫反應(yīng)。通過剖析關(guān)鍵技術(shù)流程，核心技術(shù)包括目標(biāo)競爭環(huán)節(jié)，也是國際企業(yè)間專利爭奪之處。來自美德的三家企業(yè)伐，以自主研發(fā)的技術(shù)平臺占主導(dǎo)，其中艾德生物的新冠疫苗已進(jìn)入III期臨床。學(xué)術(shù)領(lǐng)域國內(nèi)主要研究者的科研進(jìn)展也集中在遞送載體行業(yè)圖譜研究項(xiàng)目 1一、項(xiàng)目目標(biāo)和定位 1二、研究方法 2三、研究報(bào)告形式 4 一、概覽 5 (一)疫苗的分類及研發(fā)生產(chǎn)流程概況 6(二)mRNA疫苗的制備技術(shù)流程及關(guān)鍵技術(shù)平臺 12(三)mRNA疫苗產(chǎn)業(yè)競爭概況 21三、專業(yè)術(shù)語解析 30參考文獻(xiàn) 32免責(zé)聲明 35 2-4新冠病毒mRNA疫苗的脂質(zhì)納米顆粒結(jié)構(gòu)(摘自Nature) 19 1行業(yè)圖譜研究項(xiàng)目行業(yè)圖譜是資本市場與公司金融研究中心基于科技成果轉(zhuǎn)化研究的一項(xiàng)子課題，聚焦于科技成果這一核心要素，從技術(shù)鏈視角切入展值和人文價(jià)值等，從而探索科技成果的未來應(yīng)用場景，以跨越從0到及連接雙方的中介服務(wù)機(jī)構(gòu)。除了成果供給方之外，成果接收方和中介服務(wù)機(jī)構(gòu)都面臨著知識窘境。成果供給方是科技成果的發(fā)明人、創(chuàng)造者，對科技成果的學(xué)術(shù)價(jià)值擁有深度認(rèn)知，但缺乏商業(yè)經(jīng)驗(yàn)和分析社會需求的能力，很難獨(dú)立實(shí)現(xiàn)成果的成功轉(zhuǎn)化；成果接收方是進(jìn)行索，但由于不具備深厚的科研基礎(chǔ)，不能對科技成果進(jìn)行技術(shù)層面的律服務(wù)等領(lǐng)域的專業(yè)能力，但同樣面臨看不懂技術(shù)的知識窘境，導(dǎo)致需求的斷層也間接性地影響經(jīng)濟(jì)學(xué)稱之為成果轉(zhuǎn)化“死亡之谷”時(shí)期2度，理解科技成果所處的行業(yè)地位和產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展格局，對于提高科技本研究以國家十四五規(guī)劃為導(dǎo)向，重點(diǎn)關(guān)注與國家戰(zhàn)略需求發(fā)展性的技術(shù)圖譜；并在此基礎(chǔ)上，對科技成果產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行行業(yè)研究和分析，以全球視野定位領(lǐng)先梯隊(duì)中的科創(chuàng)企業(yè)和學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)的技術(shù)實(shí)力。通過行業(yè)圖譜的研究，不僅可以清晰定位高新科技企業(yè)的技既為科技成果轉(zhuǎn)化提供了專業(yè)性知識體系支撐，也有助于指導(dǎo)城鎮(zhèn)產(chǎn)方法學(xué)上，行業(yè)圖譜研究將進(jìn)行學(xué)科領(lǐng)域分級細(xì)化，再對技術(shù)在 為導(dǎo)向，重點(diǎn)關(guān)注影響國家安全和發(fā)展全局的基礎(chǔ)核心領(lǐng)域，包括人3 進(jìn)一步對二級分類中的每一個(gè)技術(shù)對象進(jìn)行技術(shù)應(yīng)用的專業(yè)化細(xì)即對某一技術(shù)對象在一個(gè)應(yīng)用方向上的技術(shù)流程全景圖，從研發(fā)對技術(shù)對象在此應(yīng)用方向上所形成的產(chǎn)品種類進(jìn)行細(xì)分，并提煉從上一級分類產(chǎn)品中選定一個(gè)細(xì)分產(chǎn)品，一般是現(xiàn)階段技術(shù)發(fā)展將國際國內(nèi)最領(lǐng)先的科創(chuàng)企業(yè)進(jìn)行技術(shù)平臺和產(chǎn)品性能的比較分析，并將其所具備的技術(shù)優(yōu)勢定位于上述圖譜中。將國內(nèi)外學(xué)者團(tuán)隊(duì)4三、研究報(bào)告形式和競爭點(diǎn)的細(xì)節(jié)、技術(shù)應(yīng)用的例證及國內(nèi)外行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀，對圖譜做5mRNA疫苗行業(yè)圖譜一、概覽情的全球爆發(fā)，使mRNA疫苗的優(yōu)勢凸顯。相較傳統(tǒng)疫苗(滅活、減毒、基因重組等)常規(guī)研發(fā)生產(chǎn)需要1-2年的周期而言，mRNA疫苗苗列入緊急使用清單(EmergencyUseListing，EUL)，這使得輝瑞/BioNTech的疫苗成為自新冠(COVID-19)爆發(fā)一年以來首個(gè)獲得WHO緊急認(rèn)證的疫苗。來自流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)證明其有效力可高達(dá)95%，也高于有效力70%的滅活疫苗。mRNA疫苗產(chǎn)業(yè)也隨之蓬勃而起，相關(guān)技術(shù)體系成為各國生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域科創(chuàng)企業(yè)的競爭之地。生命法則，是生物學(xué)的重要基本原理之質(zhì)以執(zhí)行生物學(xué)功能。人類對mRNA的研究始于上世紀(jì)60年代，歷經(jīng)60年的科學(xué)進(jìn)展，逐漸發(fā)現(xiàn)對mRNA進(jìn)行修飾和包裝，可模擬生命法則翻譯出特異性的抗體，以實(shí)現(xiàn)治療腫瘤、傳染病和基因缺陷型疾病的目的。經(jīng)過眾多科研工作者的探索，基于脂質(zhì)納米顆粒包裝遞始從實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)化到科創(chuàng)企業(yè)，并由企業(yè)科學(xué)家繼續(xù)研發(fā)探索之路，但始在全球涌現(xiàn)，其關(guān)鍵技術(shù)體系的研發(fā)和專利競爭也隨之而起。我國6本圖譜是基于最新的科學(xué)文獻(xiàn)及行業(yè)報(bào)道進(jìn)行的資料梳理和匯總。通過行業(yè)畫像的模式，以技術(shù)流為著重點(diǎn)制作行業(yè)圖譜，并輔以文字的研發(fā)現(xiàn)狀，以及國內(nèi)主要學(xué)術(shù)領(lǐng)域研究者的科研進(jìn)展和成果轉(zhuǎn)化現(xiàn)(一)疫苗的分類及研發(fā)生產(chǎn)流程概況疫苗是一種生物制劑，接種于機(jī)體后，使機(jī)體產(chǎn)生針對某病原微生物的特異性抗體和獲得性細(xì)胞免疫反應(yīng)，產(chǎn)生免疫記憶能力。當(dāng)機(jī)體感染這種病原體時(shí)，一方面之前免疫接種時(shí)產(chǎn)生并留存于體內(nèi)的特異抗體能與病原體的抗原相結(jié)合，阻斷病原體致病的生化過程，另一方面免疫系統(tǒng)的記憶細(xì)胞可迅速識別并清除病原體，有效地抵抗病原降低個(gè)體暴露的風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)對未經(jīng)免疫接種的群體的間接保護(hù)。這種7的研發(fā)生產(chǎn)流程 ； (2)臨床試驗(yàn)； (3)規(guī)?；a(chǎn)的研究驗(yàn)證； (4)產(chǎn)品注冊上市。隨著科學(xué)研究的進(jìn)步，免疫抗原的制備策略不斷發(fā)展和優(yōu)化，根httpswwwnmpagovcnxxgkkpzhshkpzhshyp97.html)8 (1)第一代疫苗，以完整的病原體作為抗原注入人體。通過弱化，改變或者篩選的方式減少原始病原體的毒力，但是保持它的活性感染因子的疫苗，多見于病毒疫苗。這種疫苗能夠有效地觸發(fā)先天性免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，通常接種一劑到兩劑就可以在機(jī)體內(nèi)建立長期的免疫力。這類疫苗的局限性包括：接種后因?yàn)椴≡w毒力返祖導(dǎo)致的臨床病癥表現(xiàn)(程度通常比較輕)；免疫功能低下原體復(fù)制不受調(diào)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)，可能導(dǎo)致嚴(yán)重感染或死亡。將病原體通過加熱，輻射或者化學(xué)方法滅活后，保留沒有感染性的全病原體而制成的疫苗。這類疫苗的安全性比較好，即使免疫功能低下的個(gè)體也可以接種，缺點(diǎn)是免疫原性比較低，疫苗的保護(hù)周期比9較短，通常需要增加接種劑次或者依靠免疫佐劑來提高免疫原性。常中國生物北京所，北京科興中維生物技術(shù)有限公司，國藥集團(tuán)中國生 (2)第二代疫苗，以病原體的部分蛋白作為抗原注入人體。類型III：亞單位疫苗(重組基因工程疫苗)病原體釋放的致病因子(毒素、酶)作為抗原來制備的疫苗。通過分離類疫苗的抗原數(shù)量比較少，因此免疫原性相對低，通常只觸發(fā)適應(yīng)性免疫應(yīng)答，需要多次注射并且依賴佐劑合用來增強(qiáng)免疫應(yīng)答。常見的亞單位疫苗包括乙肝病毒疫苗(以病毒表面蛋白做為抗原)，破傷風(fēng)毒素疫苗(以去毒化的破傷風(fēng)桿菌釋放的毒素作為抗原)，肺炎球菌疫苗 (以肺炎鏈球菌多糖作為抗原)。對新冠病毒的疫苗僅包含病毒蛋白，而不包含遺傳物質(zhì)的亞單位疫苗包括諾瓦瓦克斯(Novavax)、賽諾菲和葛h改造、含有制造SARS-CoV-2外殼刺突蛋白基因的棒狀病毒，會感染CoV蛋白。除了上述的蛋白顆粒外，此疫苗亦含有以皂苷為這款疫苗已經(jīng)在1/2期臨 (3)第三代疫苗：以病原體的部分基因序列(DNA或者RNA)技術(shù)，將有抗原性的病原體蛋白基因插入有感染性卻沒有致病性的病毒載體中，以感染的方式單次導(dǎo)入人體，在體內(nèi)持續(xù)產(chǎn)生特異性抗原病毒。盡管這類疫苗有著單次導(dǎo)入實(shí)現(xiàn)長期免疫的優(yōu)勢，但其應(yīng)用有一個(gè)無法預(yù)測和逾越的限制，如果個(gè)體在免疫接種之前曾經(jīng)特別是近導(dǎo)致疫苗的早期清除和免疫原性降低。目前獲得授權(quán)有條件使用的此類疫苗包括四款新冠疫苗：軍科院陳薇院士團(tuán)隊(duì)和康希諾生物股份公類型VI:核酸疫苗(亦稱基因疫苗)第三次革命。這類疫苗是指將具有抗原性的病原體基因序列(DNA或A相對于如前述的幾類疫苗，它具有良好的安全性(無因病原體毒力返A(chǔ)的先例。這類疫苗潛在的使用風(fēng)險(xiǎn)包括持續(xù)的表達(dá)外源抗原可能導(dǎo)致致抑癌基因的失活或者致癌基因的活化。這些潛在風(fēng)險(xiǎn)還需要進(jìn)一步CnrRNA)和自我擴(kuò)增型(self-replicatingmRNA，SAM)。非復(fù)制mRNA來源于甲病毒(alphavirus)編碼復(fù)制酶的基因。這不僅增加了抗原表達(dá)的持續(xù)時(shí)間和水平，而且增強(qiáng)了疫苗誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答。自我擴(kuò)增mRNA疫苗、寨卡病毒mRNA疫苗和新型冠狀病毒mRNA疫苗。而(二)mRNA疫苗的制備技術(shù)流程及關(guān)鍵技術(shù)平臺mRNA疫苗的生產(chǎn)通常分為以下四個(gè)步驟(圖2-3)：質(zhì)粒DNA (pDNA)制備、mRNA的制備、遞送載體封裝、純化/制劑。盡管每個(gè)步驟包括多個(gè)生物領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)操作環(huán)節(jié)，但其中決定企業(yè)行業(yè)地體都是mRNA疫苗生產(chǎn)的核心技術(shù)點(diǎn)和技術(shù)壁壘，也決定了mRNA疫苗產(chǎn)生的抗原蛋白的序列以及穩(wěn)定性決定了其激活的特異免疫腫瘤疫苗的mRNAs通常編碼腫瘤相關(guān)抗原，被用來幫助宿主的免疫系統(tǒng)識別并對特定腫瘤產(chǎn)生的蛋白質(zhì)做出反應(yīng)，細(xì)分為：組織分化抗原(如CEA或MART-1，也可以在健康組織上表達(dá))；腫瘤生殖系(癌-睪丸)抗原(如NY-ESO-1或MAGE-3)；腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)的正常蛋白質(zhì)(如EGFR、Muc-1、Her2/neu)；病毒蛋白(如EBV、HPV)和腫瘤特異性突變抗原(如Mum-1、β-Catenin或CDK4)。此 胞如T細(xì)胞或自然殺傷細(xì)胞中，轉(zhuǎn)染的細(xì)胞可以識別并清除表達(dá)靶抗立體結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析，尋找在感染細(xì)胞過程中起決定因素的具有保守性靶點(diǎn)。因此確定此蛋白分子是科研中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也會成為專利保護(hù)目標(biāo)。2019年，美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)在著名病毒專家福奇帶BioNTech均應(yīng)用了此專利研發(fā)新冠病毒mRNA疫苗，他們選擇的抗中負(fù)責(zé)和人體細(xì)胞ACE2結(jié)合的特定位點(diǎn)。對這二者免疫效果的比較研究，可參考美國FredHutchinson癌癥研究中心的團(tuán)隊(duì)在2021年4原的mRNA疫苗在保護(hù)率和針對變異病毒的有效率上會非常接近(不第二步，通過體外轉(zhuǎn)錄(IVT)獲得mRNA序列。此時(shí)關(guān)鍵的技術(shù)環(huán)節(jié)是需要對mRNA序列進(jìn)行設(shè)計(jì)優(yōu)化，通過對mRNA分子結(jié)構(gòu) (1)5’帽結(jié)構(gòu)(Cap)優(yōu)化現(xiàn)常規(guī)帽類似物可以反向結(jié)合mRNA序列，為了避免反向摻入5'帽，已經(jīng)開發(fā)了反反向帽類似物(ARCA)，ARCA在C2或C3位置進(jìn)行，這將封端效率提高到接近90-99%。 (2)UTR區(qū)優(yōu)化mRNA復(fù)制和翻譯過程有關(guān)，為了提高mRNA的穩(wěn)定性和翻譯效率，中的基因序列與ORF的上游相同，可以有效地防止mRNA翻譯過程中閱讀框的錯(cuò)誤啟動(dòng)和替換，也可以將一些特定序列添加到5'UTR中插入序列GCC-(A/G)-CCAUGG，從而更準(zhǔn)確地開始翻譯過程。3’UTR中常加入穩(wěn)定調(diào)節(jié)元件，例如廣泛使用的源自α-珠蛋白和β-珠蛋R (3)編碼抗原蛋白的開放閱讀框(ORF)的優(yōu)化ORFmRNA翻譯效率，優(yōu)化的ORF序列通常包含具有較高tRNA豐度的同義頻繁密碼子和/ (4)Poly(A)尾優(yōu)化Poly(A)序列可以減緩RNA核酸外切酶的降解過程，增加穩(wěn)定蛋白可通過翻譯起始因子(如elF4G和elF4E)與5'帽連接，進(jìn)而影響的Poly(A)序列可以不同程度的影響mRNA的翻譯效率，由于各種類型細(xì)胞中高翻譯效率mRNA所需的Poly(A)序列的長度不同，因裸RNA可以利用基因槍或微注射方法進(jìn)行直接注射，但裸露的mRNA向特異性；臨床實(shí)驗(yàn)證明這類物理方法對細(xì)胞有害，不適合在體內(nèi)應(yīng)用。使用載統(tǒng)可想象成mRNA的運(yùn)載火箭，負(fù)責(zé)將mRNA完整穩(wěn)定地運(yùn)送進(jìn)目于其需要經(jīng)過人體免疫系統(tǒng)的層層保護(hù)，容易引起過敏等免疫反應(yīng)，經(jīng)研發(fā)效果較優(yōu)的遞送載體多使用脂質(zhì)及其衍生物，具有低免疫NA下帶有正電荷，通過靜電作用將帶有負(fù)電荷的mRNA分子包裹起來，助整個(gè)載體系統(tǒng)與靶細(xì)胞的細(xì)胞膜相結(jié)合形成內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，的陽離子脂類與內(nèi)體膜上的陰離子脂類相互作用，形成破壞性的非雙脂質(zhì)納米顆粒(LipidNanoparticle，LNP)，脂質(zhì)聚合物納米粒等。組化銨(DOTMA)，1,2-二油酰氧基-3-三甲基氯化銨丙烷(DOTAP)，1,2-二油?；?sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)等。 (1)脂質(zhì)納米顆粒LNP較為理想的LNP包括四種脂質(zhì)(膽固醇、磷脂、聚乙二醇PEG衍生物、陽離子脂質(zhì))，按一定的比例在微流控或T型混合器中懸浮于酒rus一個(gè)mRNA項(xiàng)目帶入臨床試驗(yàn)，并擁有其專利權(quán)。目前具有LNP獨(dú)立公司正在自主開發(fā)這些遞送技術(shù)。不同的應(yīng)用需要自定義LNP優(yōu)化。P圖2-4新冠病毒mRNA疫苗的脂質(zhì)納米顆粒結(jié)構(gòu)(摘自Nature) (2)聚合物(polyplexes)最近開發(fā)出了一種新型的含脂聚合物(Lipoplexes)，稱為電荷改變可釋放轉(zhuǎn)運(yùn)體，它能有效地靶向T細(xì)胞，并有效清除小鼠體內(nèi)已建立的腫瘤。操縱T細(xì)胞是非常困難的，通常需要體外操作(從供體獲得的T細(xì)胞純化、核酸電穿孔、擴(kuò)增和再融合)，因此是一種極具吸另外一種由脂質(zhì)錨定聚乙二醇(PEG)和抗原編碼、自我擴(kuò)增mRNA組成的支鏈多胺基聚合物，稱為樹枝狀聚合物。單次肌注可在 (3)肽細(xì)胞穿透肽(CPPs)很少用于mRNA疫苗，但最近在這方面有一凝聚成能破壞和穿透膜的顆粒，并在免疫小鼠后顯示出強(qiáng)大的殺傷性 (4)SEND系統(tǒng)全新的RNA遞送平臺----SEND遞送系統(tǒng)。利用人類內(nèi)的組分自組裝全性。SEND的核心是逆轉(zhuǎn)錄病毒樣蛋白PEG10，它能夠與自身的質(zhì)控和大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化操作，所以具備GMP生產(chǎn)平臺，可規(guī)?；戤a(chǎn)億劑mRNA疫苗的產(chǎn)的效力。雜質(zhì)包括反應(yīng)中使用的酶以及添加到反應(yīng)中的緩沖成分和殘鏈(ds)RNA。常用方法包括切向流過濾(TFF)、層析、高效液相色譜純化，可有效地去除IVTmRNA樣本中的dsRNA污染物，用于實(shí)驗(yàn)室吸附到纖維素(一種廉價(jià)且豐富的多糖)來純化mRNA，更為簡單且最后，圖2-5展示了上述生產(chǎn)制備流程中所用原材料的主要供應(yīng)入世界供應(yīng)鏈。但除此之外，其他環(huán)節(jié)幾乎都被國外企業(yè)占據(jù)主要市(三)mRNA疫苗產(chǎn)業(yè)競爭概況期短(40-60天)、相對安全性、免疫應(yīng)答時(shí)間長等優(yōu)勢吸引了很多研美國FDA于2020年12月11日批準(zhǔn)了輝瑞與BioNTech聯(lián)合研管均為mRNA疫苗，但兩家公司開發(fā)的mRNA疫苗存在一定差異： (1)療效上，BioNTech的mRNA疫苗有效率達(dá)95%，Moderna的mRNA反應(yīng)上，雙方均稱不存在嚴(yán)重在零下20℃的環(huán)境中可保存6個(gè)月，在2-8℃的普通冰箱中可保存一普適性；(4)價(jià)格上，BioNTech疫苗目前定價(jià)為每劑19.5美元，較na入臨床的新冠病毒mRNA疫苗制備企業(yè)見下表2-BioNTech-輝瑞驗(yàn)、注尚未在中臺灣地區(qū)oderna究院、云床的第一2、國內(nèi)重點(diǎn)mRNA生物制藥公司及其核心技術(shù)優(yōu)勢國內(nèi)mRNA疫苗相關(guān)技術(shù)企業(yè)基本都起步于2019年，疫情及國內(nèi)的創(chuàng)新支持環(huán)境為這些科創(chuàng)企業(yè)帶來了非常有利的機(jī)遇。從創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)的背景來看，幾乎都與國際三大mRNA療法引領(lǐng)者(BioNTech、進(jìn)行了odernaNTechc休斯頓衛(wèi)理公會子高比一般納米載體轉(zhuǎn)染效率高，毒性 (1)艾博生物級科學(xué)家及項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，負(fù)責(zé)整個(gè)腫瘤免疫團(tuán)隊(duì)搭建及研發(fā)基于NAAP (2)斯微生物臺，包括自主開發(fā)了基于云計(jì)算技術(shù)的抗原分析、預(yù)測、序列優(yōu)化平 (3)麗凡達(dá)生物自2017年正式投入mRNA產(chǎn)品研發(fā)，創(chuàng)始人彭育才博士擁有多 (4)深信生物2019年11月成立，創(chuàng)始人李林鮮在麻省理工學(xué)院(MIT)開展博獨(dú)有知識產(chǎn)權(quán)的新一代脂質(zhì)納米粒(LNP)遞送技術(shù)處于國際領(lǐng)先 (5)嘉晨西海用于非自復(fù)制mRNA，平臺技術(shù)具有向下兼容性，在產(chǎn)業(yè)開發(fā)方面具 (6)厚存納米LLLRNA技術(shù)為核心，采用“首付款+摸清mRNA體外合成的技術(shù)路線，并完成裸鼠體內(nèi)的表達(dá)效果驗(yàn)證；借助中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院、香港大學(xué)等平臺，加快驗(yàn)證 (7)藍(lán)鵲生物獨(dú)有的一步式自動(dòng)mRNA藥物開發(fā)平臺RNApeutics開發(fā)mRNA (8)海昶生物具有自主知識產(chǎn)權(quán)的QTsome?納米級基因傳遞平臺(與俄亥俄州立大學(xué)的RobertLee教授合作開發(fā))，專注在腫瘤領(lǐng)域小核酸藥物產(chǎn) (9)美諾恒康果轉(zhuǎn)化，如CureVac等的創(chuàng)立，并以企業(yè)研發(fā)持續(xù)開展。相對而言，我國該領(lǐng)域的研發(fā)跟隨國際，在新冠疫情之后研究團(tuán)隊(duì)開始增加，并注重成果轉(zhuǎn)化的同步進(jìn)行?；谥袊鴩鴥?nèi)院校學(xué)者的調(diào)研及文獻(xiàn)報(bào)道，國內(nèi)學(xué)四川大學(xué)魏2.FAP修飾的類外泌體納米囊泡途成都威斯克生物醫(yī)藥有限公北京大學(xué)魏研究團(tuán)隊(duì)通過脂質(zhì)納米顆粒(LNP)可以通過體外轉(zhuǎn)錄快速生成，且不成功誘導(dǎo)了強(qiáng)有力的持續(xù)中和抗體，在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生有效中和博雅輯因(北京)生物科技有限公上海交大醫(yī)學(xué)聯(lián)合上海藍(lán)鵲生物醫(yī)藥公司，使用上海藍(lán)鵲生物醫(yī)比例均為復(fù)旦大學(xué)林軍事科學(xué)院軍共同研制的mRNA新冠候選疫苗ARCoV(mRNA-LNPencodingthereceptor中國食品藥品中國疾病預(yù)防控制中心高福同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院譚術(shù)，在室溫下液體形態(tài)能夠存放至研發(fā)由序列修飾的mRNA組成，2Spike蛋白，包裝在核殼結(jié)構(gòu)的脂多聚復(fù)合物(LPP)納米顆國家納米科學(xué)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所彭小忠國家納米中心軍事科學(xué)院團(tuán)三、專業(yè)術(shù)語解析是指機(jī)體受抗原刺激后，免疫細(xì)胞對抗原分子識別、活化、增殖和分化，產(chǎn)生免疫物質(zhì)發(fā)生特異性免疫效應(yīng)的過程。這個(gè)過程是免疫系統(tǒng)子形成及免疫效應(yīng)發(fā)生等一系列的生理反應(yīng)。分為兩種類型：固有免又稱先天性免疫或非特異性免疫，是機(jī)體在種系發(fā)育和進(jìn)化過程中形成的天然免疫防御功能，即出生后就已具備的非特異性防御功能，是DCB胞介導(dǎo)的免疫兩類。體液免疫由B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體介導(dǎo)，主要針對胞菌和病毒等)。ADE效應(yīng)(antibodydependentenhancement，ADE)即抗體依賴性增強(qiáng)作用，是指某些病毒特異性抗體(一般多為非中和c達(dá)FcR的細(xì)胞結(jié)合從而介導(dǎo)病毒進(jìn)入這些細(xì)胞，從而增強(qiáng)了病毒的感時(shí)，原有的中和抗體不僅不能防止病毒侵入人體細(xì)胞，反而幫助病毒進(jìn)入人體細(xì)胞，[1]ChaudharyN,WeissmanD,WhiteheadKA.mRNAvaccinesforinfectiousdiseases:principles,deliveryandclinicaltranslation.NatRevDrugDiscovAug1-22.[2]AllisonJGreaney,AndreaNLoes,LaurenEGentles,etal.TheSARS-CoV-2mRNA-1273vaccineelicitsmoreRBD-focusedneutralization,butwithbroaderantibodybindingwithintheRBD.bioRxiv.2021.04.14.439844.DerdelinckxJ,MansillaMJ,DeLaereM,etal.ClinicalandimmunologicalcontrolofexperimentalautoimmuneencephalomyelitisbytolerogenicdendriticcellsloadedwithMOG-encodingmRNA[J].JNeuroinflamm,2019,16(1):167.):869-875.[5]MidouxP,PichonC.Lipid-basedmRNAvaccinedeliverysystems[J].ERevVaccines[6]SelbyLI,Cortez-JugoCM,SuchGK,etal.Nanoescapology:progresstowardunderstandingtheendosomalescapeofpolymericnanoparticles[J].WileyInterdiscipRevNanomedNanobiotechnol,2017,9(5):e1452.[7]MaiY,GuoJ,ZhaoY,etal.Intranasaldeliveryofcationicliposome-protaminecomplexmRNAvaccineelicitseffectiveanti-tumorimmunity[J].CellImmunol,2020,354:104143.[8]PolackFP,ThomasSJ,KitchinN,etal.SafetyandefficacyoftheBNT162b2mRNAcovid-19vaccine[J].NEnglJMed,2020,383(27):260[9]ElieDolgin.ThetangledhistoryofmRNAvaccines.Nature.2021Sep;8-324.[10]JansenMAA,KlausenLH,ThankiK,etal.LipidoidpolymerhybridnanoparticlesloadedwithTNFsiRNAsuppressinflammationafterintra-articularadministrationinamurineexperimentalarthritismodel[J].EurJPharmBiopharm,2019,142:38-48.oolenALLacroixCMercierGouyPDelauneEMongeCExpositoJY,VerrierB.Poly(lacticacid)nanoparticlesandcell-penetratingpeptidepotentiatemRNA-basedvaccineexpressionindendritic