醫(yī)學統(tǒng)計學實驗設計與臨床試驗設計

醫(yī)學統(tǒng)計學實驗設計與臨床試驗設計衛(wèi)生部“十二五”規(guī)劃教材1整理ppt實驗設計概述實驗設計（experimentaldesign），是指研究者根據(jù)研究目的和條件，結(jié)合統(tǒng)計學要求，合理安排各種實驗因素，嚴格控制實驗誤差，最大限度地獲得豐富而可靠的數(shù)據(jù)。

包括：動物實驗、臨床試驗3整理ppt是處理因素作用于研究對象產(chǎn)生的反應和結(jié)果。是指根據(jù)研究目的而確定的觀察總體。是指根據(jù)研究目的而施加于研究對象的干預措施。處理因素

treatment研究對象

studysubject實驗效應

experimentaleffect實驗設計三要素4整理ppt處理因素一般是主動施加的某種外部干預或措施。如不同藥物治療（新藥、常規(guī)藥）、不同檢測方法等。確定處理因素時，要注意：a、處理因素要標準化b、明確處理因素和非處理因素

非處理因素（confoundingfactor），除處理因素外能使研究對象產(chǎn)生效應的因素，混雜在處理因素中間。處理因素5整理ppta、應具有明確的納入標準和排除標準研究對象?動物選擇：種系的選擇（種類、品系）、動物個體的選擇（如年齡、性別、體重、窩別、營養(yǎng)狀態(tài)等）。?病例選擇：正確診斷、納入標準、排除標準。6整理ppt納入標準是：（1）成年人：18~80歲，男女不限；（2）經(jīng)臨床確診，患有急性細菌感染需要進行全身抗菌藥物治療的患者；（3）細菌學證實，即致病菌培養(yǎng)陽性；（4）病人無嚴重肝、腎、心臟及造血系統(tǒng)疾病；（5）病人需知情同意等。排除標準是：（1）藥物或食物過敏史者；（2）過敏狀態(tài)，如過敏性疾患合并感染；（3）造血功能障礙（特殊情況例外）；（4）妊娠及哺乳期婦女；（5）精神狀態(tài)不能很好合作者；（6）正在應用其它抗菌類藥物者等?！纠吭谘芯靠咕幬锆熜r7整理pptb、選擇對處理因素敏感性強的研究對象?選擇癥狀頻繁發(fā)作、或疾病急性期的患者研究對象c、選擇依從性好的患者作為研究對象?選擇那些能夠服從試驗安排并堅持合作的患者d、注意醫(yī)學倫理學問題?由受試者或其法定代理人在知情同意書上簽字并注明日期。?動物實驗中，注意善待動物。8整理ppta、主觀指標和客觀指標實驗效應?客觀指標：借助儀器等手段進行測量來反映觀察結(jié)果，人為影響因素較少。如生化檢查、CT檢查。?主觀指標：由病人回答或醫(yī)生判斷來描述的觀察結(jié)果，容易受到研究者和受試對象心理因素的影響。如疼痛程度、食欲好壞、心理學量表。9整理pptb、選擇靈敏度和特異度高的指標?靈敏度：某處理因素存在時所選指標能夠反映處理因素的效應程度，該指標反映檢出真陽性的能力。?特異度：某處理因素不存在時所選指標不顯示處理效應的程度，即反映指標鑒別真陰性的能力。實驗效應10整理pptc、觀察指標的準確度和精密度實驗效應?準確度：觀察值與真實值的接近程度。主要受系統(tǒng)誤差影響。?精確度：相同條件下同一對象的同一指標進行重復觀察時，觀察值與其均數(shù)的接近程度。主要受隨機誤差影響。11整理ppt實驗設計三原則對照原則control隨機化原則randomization重復原則replication在實驗中應設立對照組，其目的是通過與對照組效應對比鑒別出實驗組的效應大小。是指每個受試對象有相同的概率或機會被分配到不同的處理組。是指在相同實驗條件下重復進行多次觀察，是消除非處理因素影響的又一重要方法。12整理ppt對照原則只有設立了對照組，才能消除非處理因素對實驗結(jié)果的影響，從而使處理因素的效應得以體現(xiàn)。處理因素的效應大小，是通過與對照組對比所得到的差別顯現(xiàn)。

區(qū)分處理因素與非處理因素的效應，是效應比較的必要基礎。13整理ppt對照原則1、空白對照（blankcontrol）對照組不給予任何處理的對照反映了觀察對象在實驗過程中的自然變化臨床試驗慎用2、安慰劑對照（placebocontrol）防止對照組病人產(chǎn)生與實驗組病人不同的心理與雙盲法同時實施注意保密和倫理道德問題14整理ppt對照原則3、標準對照（standardcontrol）使用現(xiàn)有的標準值或正常值做對照，或以標準品和標準效應作為對照臨床試驗常以目前公認的藥物（藥典記載）或療法作為對照。4、實驗對照（experimentalcontrol）對照組不施加處理因素，但施加實驗因素（不是研究的處理因素）保持實驗條件的一致性克服對照組病人的心理因素15整理ppt對照原則5、自身對照（self-control）對照和實驗因素施加在同一個受試者上避免個體差異引起的誤差6、相互對照（mutualcontrol）指各實驗組之間互為對照7、歷史對照（historicalcontrol）以過去的研究結(jié)果作對照資料可比性較差16整理ppt隨機化原則隨機≠“隨便”、“隨意”,指每個受試對象以機會均等的原則隨機地分配到試驗組和對照組。隨機化的目的：是使各組非實驗因素的條件均衡一致，以消除對實驗結(jié)果的影響。隨機化的方法：簡單隨機化、區(qū)組隨機化、分層隨機化、分層區(qū)組隨機化等。17整理ppt【例】隨機化的方法抽簽等隨機數(shù)字表計算器軟件順序號隨機數(shù)對隨機數(shù)編秩號組別

1

7112

216152

317172

4

4

31

5

5

41

6

4

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9

5

61102020211

6

911211132131818214

6

71151012216

6

811716142181716219

5

51201919218整理ppt重復原則重復是消除非處理因素影響的又一重要方法，表現(xiàn)為樣本量的大小和重復次數(shù)的多少。樣本量小，重復性差，若個別實驗效應出現(xiàn)極端值，結(jié)果就不夠穩(wěn)定，會產(chǎn)生偏倚的結(jié)論。樣本量大，工作量也大，增大人力物力的消耗，難于控制實驗條件。19整理ppt臨床試驗設計臨床試驗的特點及注意事項Ⅰ期

試驗耐受性試驗和藥代動力學試驗Ⅱ期

試驗探索適應癥的類型、最適劑量等Ⅲ期

試驗證實試驗藥物的療效和安全性Ⅳ期

試驗上市后進行試驗a、臨床試驗的分期21整理ppt臨床試驗的特點及注意事項b、主要指標的確定明確能夠反映處理因素效應的主要觀察指標主要指標的選擇應考慮公認準則和標準c、設立合理的對照應考慮受試者的知情同意、心理因素、倫理道德等問題通常采用標準對照22整理ppt臨床試驗的特點及注意事項e、意向性分析的原則（intentiontotreatprinciple，ITT）全分析集（FAS），主要分析應包括所有經(jīng)隨機化分組的受試者。符合方案集（PPS），這些受試者對方案具有較好的依從性。實際中需同時對兩者進行分析，如果結(jié)果不一致，下結(jié)論時需要作出解釋。d、對照的實施采用盲法（blindmethod）進行試驗可以避免研究者和受試者對試驗結(jié)果的人為干擾23整理ppt臨床試驗的設計類型平行組設計

parallelgroupsdesign析因設計

factorialdesign交叉設計

cross-overdesign指將受試者隨機地分配到試驗的各組，各組同時進行試驗。指通過不同因素不同水平的組合，對兩個或多個處理及其交互作用同時進行評價。指每個受試者隨機地在兩個或多個不同試驗階段分別接受指定的處理。24整理ppt平行組設計25整理ppt交叉設計26整理ppt析因設計27整理ppt小結(jié)優(yōu)點缺點平行組設計1.實施簡單

2.可將受試者不等比例分配到各治療組1.需要較多的受試者交叉設計1.同一受試者接受多種處理，節(jié)省樣本量2.可控制個體間差異和時間對處理因素的影響1.研究周期過長，易造成數(shù)據(jù)缺失2.必須安排洗脫期，否則會影響評估析因設計1.安排多個處理因素2.分析多個因素的主效應和交互作用1.因素或水平較多時，所需試驗組和樣本量均較大28整理ppt臨床上認為一種藥物的療效與另外一種藥物的療效是等效的，并不是指兩者的療效相等，而是兩種藥物的療效相差（πT－πC）不超過一個允許的范圍（－Δ＜πT－πC

＜Δ）。

臨床試驗的比較類型認為一種藥物的療效不比另一種藥物的療效差，并不是指前者的療效一定大于或者等于后者，而是前者優(yōu)于后者，或者等效，但相差不超過一個允許的范圍（πT－πC

＞－Δ）。29整理ppt臨床試驗的比較類型優(yōu)效性試驗

superiority等效性試驗

equivalence非劣效性試驗

non-inferiority研究目的是顯示所研究的藥物反應優(yōu)于對比制劑(陽性或安慰劑對照)的試驗。研究目的是顯示所試驗藥的反應，在臨床意義上不差于(非劣于)對照藥的試驗。研究目的是要顯示兩種或多種處理的反應間差異的大小，在臨床上并無重要性的試驗。30整理ppt臨床試驗的比較類型檢驗假設拒絕H0時的意義優(yōu)效性檢驗H0：πT－πC=0H1：πT－πC

≠0試驗藥療效優(yōu)于對照藥等效性檢驗H0(1)：πT－πC

＝ΔH1(1)：πT－πC

＜ΔH0(2)：πT－πC

＝－ΔH1(2)：πT－πC

＞－Δ同時拒絕H0(1)和H0(2)時，試驗藥與對照藥等效非劣效性檢驗H0：πT－πC=0H1：πT－πC

＞－Δ試驗藥非劣于對照藥31整理ppt樣本含量估算影響樣本量的條件1、假設檢驗的Ⅰ類錯誤概率α的大小

概率α越小，樣本量越大2、假