第三十八章抗菌藥物概論

第三十八章抗菌藥物概論第1頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月內容提要1.抗菌素藥物與細菌、機體的關系2.抗菌藥物的常用術語3.抗菌藥物的作用機制4.細菌耐藥性5.抗菌藥物合理應用原則第2頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月教學基本要求掌握:抗菌藥物的常用術語：抗菌譜、ＭＩＣ、ＭＢＣ、化療指數?？咕幬锏淖饔脵C制。細菌耐藥性的概念、分類?？咕幬锖侠響迷瓌t。熟悉：細菌耐藥性的機制。抗菌藥物的常用術語：抗菌素藥、抗生素、抑菌藥、殺菌藥、抗生素后效應。了解：抗菌藥物，機體和細菌之間的關系?；熕幬?、抗微生物藥物的概念。第3頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月機體-抗菌藥-細菌之間的關系第4頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月抗菌譜（antibacterialspectrum）

抗菌藥物的抗菌范圍。廣譜抗菌藥指對多種病原微生物有效的抗菌藥，如四環(huán)素（tetracycline）、氯霉素（chloromycetin），第三、四代氟喹諾酮類（fluoroquinolones），廣譜青霉素和廣譜頭孢菌素。窄譜抗菌藥指僅對一種細菌或局限于某屬細菌有抗菌作用的藥物，如異煙肼（isoniazid）僅對結核桿菌有作用，而對其他細菌無效?？咕幬锏目咕V是臨床選藥的基礎?？咕幬锏某Ｓ眯g語第5頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月抗菌藥物的常用術語抗菌藥（antibacterialdrugs） 對細菌有抑制和殺滅作用的藥物，抗生素和人工合成藥物（磺胺類和喹諾酮類等）抗生素（antibiotics）由各種微生物（包括細菌、真菌、放線菌屬）產生，能殺滅或抑制其它微生物的物質?？股胤譃樘烊坏暮腿斯ぐ牒铣傻模罢哂晌⑸锂a生，后者是對天然抗生素進行結構改造獲得的半合成產品。第6頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月抑菌藥（bacteriostaticdrugs）*是指僅具有抑制細菌生長繁殖而無殺滅細菌作用的抗菌藥物，如四環(huán)素類、紅霉素類、磺胺類等。殺菌藥（bactericidaldrugs）*是指具有殺滅細菌作用的抗菌藥物，如青霉素類、頭孢菌素類、氨基苷類等?？咕幬锏某Ｓ眯g語第7頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月最低抑菌濃度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）

*測定抗菌藥物抗菌活性大小的一個指標。*指在體外培養(yǎng)細菌18～24h后能抑制培養(yǎng)基內病原菌生長的最低藥物濃度。最低殺菌濃度（minimumbactericidalconcentration,MBC）

*是衡量抗菌藥物抗菌活性大小的指標。*能夠殺滅培養(yǎng)基內細菌或使細菌數減少99.9%的最低藥物濃度稱為最低殺菌濃度。*有些藥物的MIC和MBC很接近，如氨基苷類抗生素，有些藥物的MBC比MIC大，如β-內酰胺類抗生素。抗菌藥物的常用術語第8頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月化療指數（chemotherapeuticindex，CI）*是評價化學治療藥物有效性與安全性的指標，常以化療藥物的半數動物致死量LD50與治療感染動物的半數有效量ED50之比來表示：LD50/ED50，*或者用5%的致死量LD5與95%的有效量ED95之比來表示：LD5/ED95。*化療指數越大，表明該藥物的毒性越小，臨床應用價值越高。*對青霉素類藥物，化療指數大，幾乎對機體無毒性，但可能發(fā)生過敏性休克這種嚴重不良反應。抗菌藥物的常用術語第9頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月抗生素后效應（postantibioticeffect，

PAE）*細菌與抗生素短暫接觸，抗生素濃度下降，低于MIC或消失后*細菌生長仍受到持續(xù)抑制的效應

抗菌藥物的常用術語第10頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月首次接觸效應（firstexposeeffect）*抗菌藥物指在初次接觸細菌時有強大的抗菌效應，再度接觸或連續(xù)與細菌接觸，并不明顯地增強或再次出現這種明顯的效應，需要間隔相當時間(數小時)以后，才會再起作用。*氨基苷類抗生素有明顯的首次接觸效應?？咕幬锏某Ｓ眯g語第11頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月抗菌藥物的作用機制第12頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月1.抑制細菌細胞壁的合成2.改變胞漿膜的通透性3.抑制蛋白質的合成4.影響核酸和葉酸代謝

抗菌藥物的作用機制第13頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月細菌耐藥性1.細菌耐藥性產生的原因2.耐藥性的種類3.耐藥的機制4.耐藥基因的轉移方式5.多重耐藥的產生與對策第14頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月細菌耐藥性1.細菌耐藥性產生的原因

*天然抗生素是細菌產生的次級代謝物，用以抵御其它微生物，保護自身安全的化學物質*人類將細菌產生的這種物質制成抗菌藥物用于殺滅感染的微生物，微生物接觸到抗菌藥，也會通過改變代謝途徑或制造出相應的滅活物質抵抗抗菌藥物，形成耐藥性。第15頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月2.耐藥性的種類

*固有耐藥（intrinsicresistance）固有耐藥性又稱天然耐藥性，是由細菌染色體基因決定，代代相傳，不會改變的，如鏈球菌對氨基苷類抗生素天然耐藥。*獲得性耐藥（acquiredresistance）。獲得性耐藥是由于細菌與抗生素接觸后，由質粒介導，通過改變自身的代謝途徑，使其不被抗生素殺滅。如金黃色葡萄球菌產生β-內酰胺酶而對β-內酰胺類抗生素耐藥。細菌耐藥性第16頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月3．耐藥的機制

⑴產生滅活酶⑵抗菌藥物作用靶位改變⑶改變細菌外膜通透性⑷影響主動流出系統(tǒng)細菌耐藥性第17頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月產生滅活酶:使抗菌藥物失活細菌產生的抗菌藥物滅活酶是耐藥性產生的最重要機制之一，使抗菌藥物在作用于細菌之前即被酶破壞而失去抗菌作用。這些滅活酶可由質粒和染色體基因表達。①β-內酰胺酶*由染色體或質粒介導。*對β-內酰胺類抗生素耐藥，使β-內酰胺環(huán)裂解而使該抗生素喪失抗菌作用。細菌耐藥性第18頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月細菌耐藥性②氨基苷類抗生素鈍化酶：細菌在接觸氨基苷類抗生素后產生鈍化酶使后者失去抗菌作用。常見的氨基苷類鈍化酶有乙?；浮⑾佘栈负土姿峄?。③其他酶類：細菌可產生氯霉素乙酰轉移酶滅活氯霉素產生酯酶滅活大環(huán)內酯類抗生素。金黃色葡萄球菌產生核苷轉移酶滅活林可霉素。第19頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月抗菌藥物作用靶位改變：由于改變了細胞內膜上與抗生素結合部位的靶蛋白細菌與抗生素接觸之后產生一種新的、原來敏感菌沒有的靶蛋白靶蛋白數量的增加耐藥的機制第20頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月改變細菌外膜通透性：耐藥的機制第21頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月改變細菌外膜通透性：*很多廣譜抗菌藥都對銅綠假單胞菌無效或作用很弱，主要是抗菌藥物不能進入銅綠假單胞菌菌體內，故產生天然耐藥。*細菌接觸抗生素后，可以通過改變通道蛋白（porin）的性質和數量來降低細菌的膜通透性而產生獲得性耐藥。*在銅綠假單胞菌還存在特異的OprD蛋白通道，該通道允許亞胺培南通過進入菌體，而當該蛋白通道丟失時，同樣產生特異性耐藥。耐藥的機制第22頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月突變（mutation）：*對抗生素敏感的細菌因編碼某個蛋白的基因發(fā)生突變，導致蛋白質結構的改變，不能與相應的藥物結合或結合能力降低。*突變也可能發(fā)生在負責轉運藥物的蛋白質的基因、某個調節(jié)基因和啟動子，從而改變靶位、轉運蛋白或滅活酶的表達。*喹諾酮類（回旋酶基因突變）、利福平（RNA聚合酶基因突變）的耐藥性產生都是通過突變引起的。耐藥基因的轉移方式第23頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月轉導（transduction）：*由噬菌體完成，由于噬菌體的蛋白外殼上摻有細菌DNA，如這些遺傳物質含有藥物耐受基因，則新感染的細菌將獲得耐藥。*藥物耐受基因將此特點傳遞給后代。耐藥基因的轉移方式第24頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月轉化（transformation）：*細菌將環(huán)境中的游離DNA（來自其它細菌）摻進敏感細菌的DNA中，使其表達的蛋白質發(fā)生部分的改變。*肺炎球菌耐青霉素的分子基礎即是轉化的典型表現，耐青霉素的肺炎球菌產生不同的青霉素結合蛋白（PBPS），該PBPS與青霉素的親和力低。*對編碼這些不同的PBPS的基因進行核酸序列分析發(fā)現有一段外來的DNA。耐藥基因的轉移方式第25頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月接合（conjugation）：*細胞間通過性菌毛或橋接進行基因傳遞的過程。*編碼多重耐藥基因的DNA可能經此途徑轉移，它是耐藥擴散的極其重要的機制之一。*可轉移的遺傳物質中含有質粒的兩個不同的基因編碼部位

一個編碼耐藥部分，叫耐藥決定質粒（R-determinantplasmid）；另一個質粒稱為耐藥轉移因子（resistancetransferfactor）,含有細菌接合所必須的基因。*兩個質粒可單獨存在，也可結合成一個完整的R因子。

耐藥基因的轉移方式第26頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月多重耐藥的產生與對策

多重耐藥的概念：細菌對多種抗菌藥物耐藥稱為多重耐藥(multi-drugresistance

MDR)，又名多藥耐藥。多重耐藥的產生與對策第27頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月抗菌藥物合理應用原則1.盡早確定病原菌2.按適應證選藥3.抗菌藥物的預防應用4.抗菌藥物的聯合應用5.防止抗菌藥物的不合理使用6.患者的其它因素與抗菌藥物的應用第28頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月盡早確定病原菌

*對其進行體外抗菌藥物敏感試驗，從而有針對性的選用抗菌藥物。*如果病人感染癥狀很重，可在臨床診斷的基礎上預測最可能的致病菌種。*根據細菌對各種抗菌藥的敏感度與耐藥性的變遷，選擇適當的藥物進行經驗性的治療?？咕幬锖侠響迷瓌t第29頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月按適應證選藥*各種抗菌藥物有不同的抗菌譜，即使有相同抗菌譜的藥物還存在藥效學和藥動學的差異，故各種抗菌藥物的臨床適應證亦有所不同。*例如，廣譜青霉素類的氨芐西林曾是治療大腸埃希菌感染的基礎藥物，然而目前報道大腸埃希菌的耐藥已達80%，所以嚴重的大腸埃希菌感染應選用第三代頭孢菌素類和氟喹諾酮類治療。抗菌藥物合理應用原則第30頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月抗菌藥物的預防應用

預防用藥僅限于以下幾種情況：

①

芐星青霉素，普魯卡因青霉素或紅霉素常用于風濕性心臟病患兒及常發(fā)生鏈球菌咽炎或風濕熱的兒童和成人，以防風濕熱的發(fā)作，而且需數年以上療程的預防用藥，直到病情穩(wěn)定；②

若在流行性腦膜炎發(fā)病的季節(jié)，可用磺胺嘧啶口服做預防用藥；抗菌藥物合理應用原則第31頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月進入瘧疾區(qū)的人群在進入前二周開始服用乙胺嘧啶與磺胺多辛的復方制劑，時間不宜超過3個月；青霉素、阿莫西林、頭孢唑啉可分別用于風濕性心臟病、先天性心臟病人工瓣膜患者、進行口腔、上呼吸道、尿道及心臟手術前；用青霉素或阿莫西林用于戰(zhàn)傷、復合外傷、閉塞性脈管炎患者截肢手術后，以防止由產氣莢膜桿菌引起的氣性壞疽，對青霉素過敏者可用克林霉素或甲硝唑；胃腸道，胸腹部手術后用藥1～3天?？咕幬锖侠響迷瓌t第32頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月抗菌藥物的聯合應用

（1）聯合用藥的適應證：①

不明病原體的嚴重細菌性感染，為擴大抗菌范

圍可選聯合用藥，待細菌診斷明確后即調整用藥。②

單一抗菌藥物尚不能控制如腹腔穿孔所致的腹膜感染。③

結核病、慢性骨髓炎需長期用藥治療?？咕幬锖侠響迷瓌t第33頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月抗菌藥物的聯合應用

（1）聯合用藥的適應證：④

兩性霉素在治療隱球菌腦炎時可合用氟胞嘧啶，減少兩性霉素的毒性反應。⑤

大劑量青霉素治療細菌性腦膜炎時可加入磺胺等聯合用藥的目的是利用藥物的協同作用而減少用藥劑量和提高療效，從而降低藥物的毒性和不良反應。抗菌藥物合理應用原則第34頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年