第三十八章抗菌藥物概論

第三十八章抗菌藥物概論第1頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)容提要1.抗菌素藥物與細(xì)菌、機體的關(guān)系2.抗菌藥物的常用術(shù)語3.抗菌藥物的作用機制4.細(xì)菌耐藥性5.抗菌藥物合理應(yīng)用原則第2頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月教學(xué)基本要求掌握:抗菌藥物的常用術(shù)語：抗菌譜、ＭＩＣ、ＭＢＣ、化療指數(shù)?？咕幬锏淖饔脵C制。細(xì)菌耐藥性的概念、分類?？咕幬锖侠響?yīng)用原則。熟悉：細(xì)菌耐藥性的機制?？咕幬锏某Ｓ眯g(shù)語：抗菌素藥、抗生素、抑菌藥、殺菌藥、抗生素后效應(yīng)。了解：抗菌藥物，機體和細(xì)菌之間的關(guān)系?；熕幬?、抗微生物藥物的概念。第3頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月機體-抗菌藥-細(xì)菌之間的關(guān)系第4頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月抗菌譜（antibacterialspectrum）

抗菌藥物的抗菌范圍。廣譜抗菌藥指對多種病原微生物有效的抗菌藥，如四環(huán)素（tetracycline）、氯霉素（chloromycetin），第三、四代氟喹諾酮類（fluoroquinolones），廣譜青霉素和廣譜頭孢菌素。窄譜抗菌藥指僅對一種細(xì)菌或局限于某屬細(xì)菌有抗菌作用的藥物，如異煙肼（isoniazid）僅對結(jié)核桿菌有作用，而對其他細(xì)菌無效?？咕幬锏目咕V是臨床選藥的基礎(chǔ)?？咕幬锏某Ｓ眯g(shù)語第5頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月抗菌藥物的常用術(shù)語抗菌藥（antibacterialdrugs） 對細(xì)菌有抑制和殺滅作用的藥物，抗生素和人工合成藥物（磺胺類和喹諾酮類等）抗生素（antibiotics）由各種微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬）產(chǎn)生，能殺滅或抑制其它微生物的物質(zhì)。抗生素分為天然的和人工半合成的，前者由微生物產(chǎn)生，后者是對天然抗生素進行結(jié)構(gòu)改造獲得的半合成產(chǎn)品。第6頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月抑菌藥（bacteriostaticdrugs）*是指僅具有抑制細(xì)菌生長繁殖而無殺滅細(xì)菌作用的抗菌藥物，如四環(huán)素類、紅霉素類、磺胺類等。殺菌藥（bactericidaldrugs）*是指具有殺滅細(xì)菌作用的抗菌藥物，如青霉素類、頭孢菌素類、氨基苷類等。抗菌藥物的常用術(shù)語第7頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月最低抑菌濃度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）

*測定抗菌藥物抗菌活性大小的一個指標(biāo)。*指在體外培養(yǎng)細(xì)菌18～24h后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長的最低藥物濃度。最低殺菌濃度（minimumbactericidalconcentration,MBC）

*是衡量抗菌藥物抗菌活性大小的指標(biāo)。*能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌或使細(xì)菌數(shù)減少99.9%的最低藥物濃度稱為最低殺菌濃度。*有些藥物的MIC和MBC很接近，如氨基苷類抗生素，有些藥物的MBC比MIC大，如β-內(nèi)酰胺類抗生素。抗菌藥物的常用術(shù)語第8頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月化療指數(shù)（chemotherapeuticindex，CI）*是評價化學(xué)治療藥物有效性與安全性的指標(biāo)，常以化療藥物的半數(shù)動物致死量LD50與治療感染動物的半數(shù)有效量ED50之比來表示：LD50/ED50，*或者用5%的致死量LD5與95%的有效量ED95之比來表示：LD5/ED95。*化療指數(shù)越大，表明該藥物的毒性越小，臨床應(yīng)用價值越高。*對青霉素類藥物，化療指數(shù)大，幾乎對機體無毒性，但可能發(fā)生過敏性休克這種嚴(yán)重不良反應(yīng)?？咕幬锏某Ｓ眯g(shù)語第9頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffect，

PAE）*細(xì)菌與抗生素短暫接觸，抗生素濃度下降，低于MIC或消失后*細(xì)菌生長仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)

抗菌藥物的常用術(shù)語第10頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月首次接觸效應(yīng)（firstexposeeffect）*抗菌藥物指在初次接觸細(xì)菌時有強大的抗菌效應(yīng)，再度接觸或連續(xù)與細(xì)菌接觸，并不明顯地增強或再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng)，需要間隔相當(dāng)時間(數(shù)小時)以后，才會再起作用。*氨基苷類抗生素有明顯的首次接觸效應(yīng)?？咕幬锏某Ｓ眯g(shù)語第11頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月抗菌藥物的作用機制第12頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成2.改變胞漿膜的通透性3.抑制蛋白質(zhì)的合成4.影響核酸和葉酸代謝

抗菌藥物的作用機制第13頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月細(xì)菌耐藥性1.細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的原因2.耐藥性的種類3.耐藥的機制4.耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式5.多重耐藥的產(chǎn)生與對策第14頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月細(xì)菌耐藥性1.細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的原因

*天然抗生素是細(xì)菌產(chǎn)生的次級代謝物，用以抵御其它微生物，保護自身安全的化學(xué)物質(zhì)*人類將細(xì)菌產(chǎn)生的這種物質(zhì)制成抗菌藥物用于殺滅感染的微生物，微生物接觸到抗菌藥，也會通過改變代謝途徑或制造出相應(yīng)的滅活物質(zhì)抵抗抗菌藥物，形成耐藥性。第15頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月2.耐藥性的種類

*固有耐藥（intrinsicresistance）固有耐藥性又稱天然耐藥性，是由細(xì)菌染色體基因決定，代代相傳，不會改變的，如鏈球菌對氨基苷類抗生素天然耐藥。*獲得性耐藥（acquiredresistance）。獲得性耐藥是由于細(xì)菌與抗生素接觸后，由質(zhì)粒介導(dǎo)，通過改變自身的代謝途徑，使其不被抗生素殺滅。如金黃色葡萄球菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶而對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥。細(xì)菌耐藥性第16頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月3．耐藥的機制

⑴產(chǎn)生滅活酶⑵抗菌藥物作用靶位改變⑶改變細(xì)菌外膜通透性⑷影響主動流出系統(tǒng)細(xì)菌耐藥性第17頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月產(chǎn)生滅活酶:使抗菌藥物失活細(xì)菌產(chǎn)生的抗菌藥物滅活酶是耐藥性產(chǎn)生的最重要機制之一，使抗菌藥物在作用于細(xì)菌之前即被酶破壞而失去抗菌作用。這些滅活酶可由質(zhì)粒和染色體基因表達。①β-內(nèi)酰胺酶*由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)。*對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，使β-內(nèi)酰胺環(huán)裂解而使該抗生素喪失抗菌作用。細(xì)菌耐藥性第18頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月細(xì)菌耐藥性②氨基苷類抗生素鈍化酶：細(xì)菌在接觸氨基苷類抗生素后產(chǎn)生鈍化酶使后者失去抗菌作用。常見的氨基苷類鈍化酶有乙?；?、腺苷化酶和磷酸化酶。③其他酶類：細(xì)菌可產(chǎn)生氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶滅活氯霉素產(chǎn)生酯酶滅活大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。金黃色葡萄球菌產(chǎn)生核苷轉(zhuǎn)移酶滅活林可霉素。第19頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月抗菌藥物作用靶位改變：由于改變了細(xì)胞內(nèi)膜上與抗生素結(jié)合部位的靶蛋白細(xì)菌與抗生素接觸之后產(chǎn)生一種新的、原來敏感菌沒有的靶蛋白靶蛋白數(shù)量的增加耐藥的機制第20頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月改變細(xì)菌外膜通透性：耐藥的機制第21頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月改變細(xì)菌外膜通透性：*很多廣譜抗菌藥都對銅綠假單胞菌無效或作用很弱，主要是抗菌藥物不能進入銅綠假單胞菌菌體內(nèi)，故產(chǎn)生天然耐藥。*細(xì)菌接觸抗生素后，可以通過改變通道蛋白（porin）的性質(zhì)和數(shù)量來降低細(xì)菌的膜通透性而產(chǎn)生獲得性耐藥。*在銅綠假單胞菌還存在特異的OprD蛋白通道，該通道允許亞胺培南通過進入菌體，而當(dāng)該蛋白通道丟失時，同樣產(chǎn)生特異性耐藥。耐藥的機制第22頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月突變（mutation）：*對抗生素敏感的細(xì)菌因編碼某個蛋白的基因發(fā)生突變，導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，不能與相應(yīng)的藥物結(jié)合或結(jié)合能力降低。*突變也可能發(fā)生在負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運藥物的蛋白質(zhì)的基因、某個調(diào)節(jié)基因和啟動子，從而改變靶位、轉(zhuǎn)運蛋白或滅活酶的表達。*喹諾酮類（回旋酶基因突變）、利福平（RNA聚合酶基因突變）的耐藥性產(chǎn)生都是通過突變引起的。耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式第23頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）：*由噬菌體完成，由于噬菌體的蛋白外殼上摻有細(xì)菌DNA，如這些遺傳物質(zhì)含有藥物耐受基因，則新感染的細(xì)菌將獲得耐藥。*藥物耐受基因?qū)⒋颂攸c傳遞給后代。耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式第24頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月轉(zhuǎn)化（transformation）：*細(xì)菌將環(huán)境中的游離DNA（來自其它細(xì)菌）摻進敏感細(xì)菌的DNA中，使其表達的蛋白質(zhì)發(fā)生部分的改變。*肺炎球菌耐青霉素的分子基礎(chǔ)即是轉(zhuǎn)化的典型表現(xiàn)，耐青霉素的肺炎球菌產(chǎn)生不同的青霉素結(jié)合蛋白（PBPS），該PBPS與青霉素的親和力低。*對編碼這些不同的PBPS的基因進行核酸序列分析發(fā)現(xiàn)有一段外來的DNA。耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式第25頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月接合（conjugation）：*細(xì)胞間通過性菌毛或橋接進行基因傳遞的過程。*編碼多重耐藥基因的DNA可能經(jīng)此途徑轉(zhuǎn)移，它是耐藥擴散的極其重要的機制之一。*可轉(zhuǎn)移的遺傳物質(zhì)中含有質(zhì)粒的兩個不同的基因編碼部位

一個編碼耐藥部分，叫耐藥決定質(zhì)粒（R-determinantplasmid）；另一個質(zhì)粒稱為耐藥轉(zhuǎn)移因子（resistancetransferfactor）,含有細(xì)菌接合所必須的基因。*兩個質(zhì)?？蓡为毚嬖?，也可結(jié)合成一個完整的R因子。

耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式第26頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月多重耐藥的產(chǎn)生與對策

多重耐藥的概念：細(xì)菌對多種抗菌藥物耐藥稱為多重耐藥(multi-drugresistance

MDR)，又名多藥耐藥。多重耐藥的產(chǎn)生與對策第27頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月抗菌藥物合理應(yīng)用原則1.盡早確定病原菌2.按適應(yīng)證選藥3.抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用4.抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用5.防止抗菌藥物的不合理使用6.患者的其它因素與抗菌藥物的應(yīng)用第28頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月盡早確定病原菌

*對其進行體外抗菌藥物敏感試驗，從而有針對性的選用抗菌藥物。*如果病人感染癥狀很重，可在臨床診斷的基礎(chǔ)上預(yù)測最可能的致病菌種。*根據(jù)細(xì)菌對各種抗菌藥的敏感度與耐藥性的變遷，選擇適當(dāng)?shù)乃幬镞M行經(jīng)驗性的治療?？咕幬锖侠響?yīng)用原則第29頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月按適應(yīng)證選藥*各種抗菌藥物有不同的抗菌譜，即使有相同抗菌譜的藥物還存在藥效學(xué)和藥動學(xué)的差異，故各種抗菌藥物的臨床適應(yīng)證亦有所不同。*例如，廣譜青霉素類的氨芐西林曾是治療大腸埃希菌感染的基礎(chǔ)藥物，然而目前報道大腸埃希菌的耐藥已達80%，所以嚴(yán)重的大腸埃希菌感染應(yīng)選用第三代頭孢菌素類和氟喹諾酮類治療?？咕幬锖侠響?yīng)用原則第30頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用

預(yù)防用藥僅限于以下幾種情況：

①

芐星青霉素，普魯卡因青霉素或紅霉素常用于風(fēng)濕性心臟病患兒及常發(fā)生鏈球菌咽炎或風(fēng)濕熱的兒童和成人，以防風(fēng)濕熱的發(fā)作，而且需數(shù)年以上療程的預(yù)防用藥，直到病情穩(wěn)定；②

若在流行性腦膜炎發(fā)病的季節(jié)，可用磺胺嘧啶口服做預(yù)防用藥；抗菌藥物合理應(yīng)用原則第31頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月進入瘧疾區(qū)的人群在進入前二周開始服用乙胺嘧啶與磺胺多辛的復(fù)方制劑，時間不宜超過3個月；青霉素、阿莫西林、頭孢唑啉可分別用于風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病人工瓣膜患者、進行口腔、上呼吸道、尿道及心臟手術(shù)前；用青霉素或阿莫西林用于戰(zhàn)傷、復(fù)合外傷、閉塞性脈管炎患者截肢手術(shù)后，以防止由產(chǎn)氣莢膜桿菌引起的氣性壞疽，對青霉素過敏者可用克林霉素或甲硝唑；胃腸道，胸腹部手術(shù)后用藥1～3天?？咕幬锖侠響?yīng)用原則第32頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用

（1）聯(lián)合用藥的適應(yīng)證：①

不明病原體的嚴(yán)重細(xì)菌性感染，為擴大抗菌范

圍可選聯(lián)合用藥，待細(xì)菌診斷明確后即調(diào)整用藥。②

單一抗菌藥物尚不能控制如腹腔穿孔所致的腹膜感染。③

結(jié)核病、慢性骨髓炎需長期用藥治療?？咕幬锖侠響?yīng)用原則第33頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用

（1）聯(lián)合用藥的適應(yīng)證：④

兩性霉素在治療隱球菌腦炎時可合用氟胞嘧啶，減少兩性霉素的毒性反應(yīng)。⑤

大劑量青霉素治療細(xì)菌性腦膜炎時可加入磺胺等聯(lián)合用藥的目的是利用藥物的協(xié)同作用而減少用藥劑量和提高療效，從而降低藥物的毒性和不良反應(yīng)?？咕幬锖侠響?yīng)用原則第34頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年