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酰基吡唑啉酮席夫堿及其配合物的合成、結(jié)構(gòu)及生物活性

0酰基吡唑啉酮席夫堿及其配合物蔡氏堿性及其配合物質(zhì)具有抗菌、抗癌、抗癌和腫瘤等生物活性，一直是研究的對象。其中，具有強大基活性的堿性二甲酯配合物質(zhì)的研究相對活躍，而具有低基活性的酮類二甲酯磺酸的配合物較少。近年來，為了找到高效、低毒的抗菌和抗癌藥物，越來越多的蔡氏堿性及其配合物質(zhì)的合成和應(yīng)用研究越來越受到重視。其中，含有各種氮環(huán)的萘二基丙烯酸酯。與氨基反應(yīng)形成的席夫堿含有許多氮和o等許多離子原子，可以與不同的金屬形成不同的配合物。根據(jù)研究，丙烯酸二甲酯及其混合物雖然具有較強的抗菌、抗毒作用，但也成為裝配化學(xué)、無機化學(xué)和生物化學(xué)領(lǐng)域的熱點。對類黃酮及其配合物質(zhì)的合成和結(jié)構(gòu)的研究對深入審查及其生理、藥理活性的機制、結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性等方面起到了非常重要的作用。在這項工作中，我們將介紹近年來丙烯酸二甲酯及其配套材料的性質(zhì)、反應(yīng)方法、結(jié)構(gòu)特征和生物活性。1苯甲?；吝蜻驂A及其配合物吡唑啉酮環(huán)上的1-N引入苯基后可表現(xiàn)出解熱鎮(zhèn)痛作用,并具有抗結(jié)核、抗癌等生理功能,因此?；吝蜻囊晃蝗〈饕潜交?其通式可表示為(見圖1):席夫堿的穩(wěn)定性決定于它們的結(jié)構(gòu),若—CHN—雙鍵能和—CHCH—雙鍵共軛,則席夫堿極穩(wěn)定,因此能形成大共軛體系的苯甲?；吝蜻驂A及其配合物文獻中報選最多.含有呋喃基和噻吩基的藥物(如呋喃唑酮、呋喃亞林、頭霉噻吩、羥基麻黃堿等)具有抗菌性,將呋喃環(huán)和噻吩環(huán)引進到席夫堿及其配合物分子中,將有加合作用,使席夫堿及其配合物產(chǎn)生更強的活性,且呋喃環(huán)和噻吩環(huán)與—CHN—可形成共軛體系,因此呋喃甲?；吝蜻驂A和噻吩甲?；吝蜻驂A及其配合物的研究也引起了人們的極大興趣.2氨基丙烯酸酯及其配合物的合成2.1酰基吡唑啉酮席夫堿的合成?；吝蜻c氨基之間進縮合反應(yīng)時,其機理是先加成后消去,其加成速度的快慢與溶劑的極性有關(guān),極性較大的溶劑會加速加成反應(yīng)的進行.乙醇的極性較大,且酰基吡唑啉酮及各種氨基化合物都易溶于乙醇,因此合成?；吝蜻驂A時多用乙醇作溶劑.羰基與氨基的加成過程是親核加成,反應(yīng)進行的快慢取決于氨基親核性的強弱,對于普通的氨基(如二胺、鄰苯二胺、氨基酸酯等)來說,其堿性和親核性較強,直接取等摩爾的?；吝蜻桶被谝掖既軇┲谢亓?-4h即可得到產(chǎn)物,而當(dāng)酰基吡唑啉酮與氨基硫脲、酰肼和酰腙進行縮合時,多加入酸來進行催化,這是因為氨基硫脲、酰肼和酰腙的堿性和親核性較弱,當(dāng)加入酸后酰基吡唑啉酮的環(huán)外?；邮芤粋€質(zhì)子,對親核試劑的反應(yīng)活性增強,可以縮短反應(yīng)時間.2.2?；吝蜻驂A的合成席夫堿配合物的合成方法有直接合成法、分步合成法、模板合成法和滴反應(yīng)法.文獻中報道的?；吝蜻驂A配合物主要采用分步合成法.第一步先合成酰基吡唑啉酮席夫堿;第二步?；吝蜻驂A與金屬離子在溶劑中配合.馮婷等曾嘗試用低熱固相法來合成?；吝蜻驂A配合物,其具體的方法為準確稱取配體PMBP-INTH(N-(1-苯基-3-甲基-4-苯亞甲基吡唑啉酮-5)-異煙酰肼)與醋酸鹽(M=錳、鈷、鎳、銅)各1mmol放入瑪瑙研缽中,均勻研磨2h,再于70℃水浴上加熱10h,干燥后得產(chǎn)物,這為配合物的合成又提供了新思路、新方法.3氨基丙烯酸酮及其配合物的結(jié)構(gòu)3.1酰基吡唑啉酮席夫堿晶體結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)?；吝蜻嬖谟卸喾N互變異構(gòu)體(見圖2),其中以Ⅰ式和Ⅲ式兩種異構(gòu)體為主.楊云等通過量子化學(xué)計算了這兩種異構(gòu)體上主要原子的靜電荷(見圖3),計算結(jié)果表明無論是酮式還是烯醇式,與吡唑環(huán)外C(1)原子相連的O原子與吡唑環(huán)內(nèi)C(2)原子相連的O原子相比均帶有較大的負電荷,因此當(dāng)?；吝蜻c氨基發(fā)生親核加成反應(yīng)時,都是發(fā)生在環(huán)外的C(1)原子和其相連的O原子上.文獻中已報道的?；吝蜻驂A存在有4種結(jié)構(gòu)(見圖4):這可能與?；吝蜻嬖谟卸喾N互變異構(gòu)體有關(guān),其中多少Ⅰ式和Ⅳ式存在.劉浪、張欣,等通過對一些?；吝蜻驂A的晶體結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)這些?；吝蜻驂A中(見圖5):C(1)-O(1)鍵長、C(1)—C(2)鍵長和C(3)—N(3)鍵長均介于單雙鍵之間,這表明O(1)C(1)C(2)C(3)N(3)之間構(gòu)成了一個大的共軛體系,使這幾組鍵的鍵長發(fā)生了平均化,致使C(3)-N(3)不具有Schiff堿的雙鍵特征,由于C(1)-O(1)鍵長具有雙鍵的部分特征.因此他們認為固體酰基吡唑啉酮席夫堿是以烯胺酮式結(jié)構(gòu)(即Ⅳ式)存在.但王瑾玲在用1-苯基-3-甲基-4-苯甲?；?5-吡唑啉酮與鄰、間、對氨基酚縮合合成的3種PMBP縮氨基酚席夫堿時,發(fā)現(xiàn)它們的紅外吸收光譜中出現(xiàn)了吡唑啉酮環(huán)外的?CN伸縮,同時吡唑啉酮環(huán)上的?CO伸縮仍存在,說明亞胺氮的形式存在于3個化合物中,可這與晶體結(jié)構(gòu)測定結(jié)果的烯胺酮式結(jié)構(gòu)不同,這說明在酰基吡唑啉酮席夫堿分子中存在有亞胺氮與胺基氮的互變異構(gòu)現(xiàn)象,他們提出其互變反應(yīng)機理可能為PMBP與氨基首先發(fā)生縮合反應(yīng)形成席夫堿異構(gòu)體Ⅰ,然后由于電子離域發(fā)生了分子內(nèi)質(zhì)子遷移,從而形成了席夫堿異構(gòu)體Ⅱ.梁凱等通過對1-苯基-3-甲基-4-苯甲?；?吡唑啉酮-5-縮氨基硫脲(PMBP-tsc)的晶體結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)(見圖6):N(3)-C(10)為雙鍵、C(9)-C(8)鍵長比C(8)-C(10)鍵長短得多,因此認為C(9)-C(8)鍵為雙鍵,而C(8)-(10)鍵為單鍵.所以推測該化合物的結(jié)構(gòu)為(見圖7)張姝明等合成的1-苯基-3-甲基-4-三氟乙?；?5-吡唑啉酮縮水楊酰肼席夫大堿的紅外興譜表明吡唑環(huán)上仍存在羰基,同時在吡唑環(huán)外出現(xiàn)了新的亞胺基吸收峰,因此其結(jié)構(gòu)為(見圖8):?；吝蜻驂A的結(jié)構(gòu)不同,但什么條件下會產(chǎn)生哪種互變異構(gòu)體還需進一步的研究.3.2配合物的確定晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)表明,以烯胺酮方式存在配體在形成配合物時,配合物中C(1)-O(1)鍵長(見圖5)比配體中相應(yīng)的鍵長明顯拉長,而C(3)-N(3)鍵長卻明顯縮短,說明烯胺酮式配體在參與配位時,配體自身經(jīng)歷了分子內(nèi)質(zhì)子轉(zhuǎn)移,吡唑啉酮環(huán)上原來的羰基雙鍵異構(gòu)化為烯醇式的C-O單鍵,而配體鏈上的C-N單鍵在配合物中參與質(zhì)子轉(zhuǎn)移后變?yōu)橄驂A的CN雙鍵.因此烯胺酮式配體以烯醇式氧和亞胺氮與金屬離子配位.之所以發(fā)生這種變化,是因為配體中的O(1)和N(3)與金屬離子配位時,配體要發(fā)生一定程度的扭曲,從而使配體的原有的共軛體系遭到破壞,離域共軛效應(yīng)減弱,從而使C(3)-N(3)鍵具有更加明顯的雙鍵性質(zhì).以亞胺醇式存在的配體在形成配合物時,其配位方式與以烯胺酮式存在的配位方式相同,以烯醇式氧和亞胺氮與金屬離子配位.固相法合成的?；吝蜻驂A配合物中,配體作為一個中性二齒配體通過吡唑啉酮環(huán)上CO中的氧原子和質(zhì)子轉(zhuǎn)移后得到的CN的氮原子參與配位,而相同的反應(yīng)物通過液相法合成的配合物中,吡唑啉酮環(huán)上的CO雙鍵通過發(fā)生質(zhì)子轉(zhuǎn)移由酮式轉(zhuǎn)變成烯醇式,從而以烯醇式氧和亞胺氮與金屬離子配位.配位結(jié)果表明相同的反應(yīng)物,在不同的反應(yīng)條件下,配體采用不同的配位方式,使得反應(yīng)產(chǎn)物完全不同,這大大豐富了配位化學(xué)的發(fā)展.4配合物的抑菌性研究表明?；吝蜻驂A具有良好的抑菌活性,且抑菌能力明顯高于?；吝蜻?形成配合物后,抑菌活性增強,說明金屬離子的加入增強了化合物的殺菌活性,這為探索高效、低毒的殺菌類藥物提供了有益的信息.李錦州等認為配體和配合物的抗菌活性中心應(yīng)在亞氨基,他們通過對配體和配合物電子結(jié)構(gòu)的研究發(fā)現(xiàn)配體在與金屬形成配合物后亞氨基氮原子電子轉(zhuǎn)移,負電荷減少,另外配體在與金屬離子形成配合物后LUMO能級有顯著下降,而同時其抗菌活性隨之增強,因此他們認為形成配合物后抗菌活性的增強與亞氨基CN氮原子負電荷的明顯減少和配合物L(fēng)UMO能級的降低有關(guān),LUMO能級降低,意味著易得電子,氧化能力增強,使得配合物具有了比配體強的氧化殺菌能力.朱華玲等研究了配體和配合物濃度對抑菌性的影響,從實驗結(jié)果可以看出不論是配體還是配合物,其抑菌作用隨著濃度的變化不是成直線關(guān)系,而是在某個濃度有一個最佳值.楊云等發(fā)現(xiàn)鈷的一系列酰基吡唑啉酮席夫堿配合物比相應(yīng)的銅、鎳和鋅的抑菌活性強,這可能是與鈷元素本身的生物學(xué)性質(zhì)有關(guān);當(dāng)鈷進入到生物體系中時,容易和氧結(jié)合,能貯存、轉(zhuǎn)移甚至進入到特定的生物狀態(tài)中去,影響蛋白質(zhì)、氨基酸、輔酶及脂蛋白的合成,從而對細菌起到一定的抑制