拮抗劑與內(nèi)源性阿片肽

拮抗劑拮抗簡(jiǎn)單說(shuō)就是抵抗的意思，拮抗劑不是單一的藥品名稱(chēng)，它前面還應(yīng)該有別的前綴詞語(yǔ)。比如說(shuō)高血壓藥物里有一種叫“鈣拮抗劑二硝苯地平就是這類(lèi)里的。它的作用就是抵抗鈣過(guò)多的進(jìn)入細(xì)胞，從而起到降壓作用。拮抗劑與激動(dòng)劑相對(duì)，與受體結(jié)合后，不能誘導(dǎo)產(chǎn)生生物活性變化的構(gòu)象變化.而激動(dòng)劑是能夠誘導(dǎo)受體構(gòu)象變化而引起生物活性.拮抗劑是指與受體只有較強(qiáng)的親和力，而無(wú)內(nèi)在活性的藥物，故不產(chǎn)生效應(yīng)，但能阻斷激動(dòng)藥與受體結(jié)合，因而對(duì)抗或取消激動(dòng)藥的作用。內(nèi)源性阿片肽存在于體內(nèi)的具有阿片樣作用的多肽物質(zhì)，1970年代初期才發(fā)現(xiàn)。1974年，英國(guó)人從豬腦組織中分離得到兩種5肽，用生物學(xué)分析法證明這兩種小分子肽具有和嗎啡相似的生物效應(yīng)，這種效應(yīng)可以被納絡(luò)酮逆轉(zhuǎn)，于是命名為腦啡肽，意思是腦內(nèi)的嗎啡肽，又稱(chēng)內(nèi)源性阿片樣肽，簡(jiǎn)稱(chēng)EOP。1分類(lèi)目前已知的EOP,大致分為三類(lèi):①腦啡肽。包括甲啡肽和亮啡肽。②內(nèi)啡肽。研究證明,8促脂素(8-LPH)的第61?91位是一個(gè)獨(dú)立的多肽，具有比甲啡肽強(qiáng)得多的阿片樣生物活性，這個(gè)31個(gè)氨基酸的多肽就是8-內(nèi)啡肽(8-EP)。③強(qiáng)啡肽和新啡肽。分別為13肽和15肽，它們氨基端的頭5個(gè)氨基酸和亮啡肽完全一致。強(qiáng)啡肽是目前已知的活力最強(qiáng)的EOP,它的生物活性比亮啡肽大700倍。分布腦啡肽在體內(nèi)分布很廣，以神經(jīng)系統(tǒng)為主,腎上腺髓質(zhì)、胃腸道及胰腺等也有分布。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以紋狀體、下丘腦和韁核的含量最高，尤其是紋狀體的蒼白球、下丘腦的視前區(qū)，那里有很多生成腦啡肽的神經(jīng)細(xì)胞，這些神經(jīng)細(xì)胞周?chē)纳窠?jīng)纖維中亦含很高濃度的腦啡肽。濃度稍低的是中央導(dǎo)水管旁灰質(zhì)和腦干，那里也有分泌細(xì)胞。大腦皮質(zhì)、小腦的廣泛區(qū)域腦啡肽的含量較低，那里主要存在著含腦啡肽的神經(jīng)纖維。脊髓膠質(zhì)、交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、胃腸道粘膜下的神經(jīng)細(xì)胞以及腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞也可以合成腦啡肽。腦啡肽的生成與很多多肽激素相似，先合成一個(gè)大分子的前體分子，經(jīng)蛋白酶的作用逐步成熟，生成有生物活性的腦啡肽。腦啡肽的生成特點(diǎn)是一分子的前體中常含有幾分子的甲啡肽和亮啡肽。內(nèi)啡肽的分布沒(méi)有腦啡肽那樣廣。主要分布在垂體前葉、中葉以及下丘腦的弓狀核細(xì)胞。弓狀核神經(jīng)細(xì)胞發(fā)出的神經(jīng)纖維可以伸展到下丘腦的其他部分、丘腦、前連合附近等。內(nèi)啡肽和腦啡肽來(lái)自不同的前體。內(nèi)啡肽是和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)一起生成的。它們由相同的細(xì)胞生成，來(lái)自同一前體分子。包含內(nèi)啡肽、促黑素(MSH)和ACTH的結(jié)構(gòu)，所以命名為pro-opio-melano-cortin,簡(jiǎn)稱(chēng)POMC，意思是內(nèi)啡肽、促黑素(MSH)和ACTH的共同前身物。強(qiáng)啡肽類(lèi)在垂體后葉和黑質(zhì)中的濃度最高，它們的生物合成方式尚無(wú)詳細(xì)研究。阿片肽受體內(nèi)源性阿片肽的作用是通過(guò)和靶細(xì)胞膜上的阿片受體結(jié)合后產(chǎn)生的。阿片受體有多種亞型。最初有人提出有三種，后來(lái)有人提出至少有五種：|J-，6-，K-，￡-，O-o阿片受體激動(dòng)劑，包括外源的阿片生物堿和內(nèi)源性阿片肽，可以與一種或一種以上的阿片受體結(jié)合;阿片受體拮抗劑納絡(luò)酮對(duì)P-受體很起作用，小劑量納絡(luò)酮就可以逆轉(zhuǎn)P-受體和阿片配基的作用，對(duì)6-和K-受體相對(duì)起作用，要在很高濃度時(shí)納絡(luò)酮才能抑制K-和6-受體和配基的結(jié)合。測(cè)定阿片類(lèi)物質(zhì)藥理作用的經(jīng)典方法有兩種：豚鼠十二指腸法(GPI)及小白鼠附睪法(MVD)oGPI法測(cè)定的主要是P-受體，它對(duì)嗎啡特別敏感。MVD中的優(yōu)勢(shì)受體是6-受體,它對(duì)嗎啡相對(duì)不敏感，對(duì)腦啡肽，尤其是亮啡肽敏感。兩法對(duì)8-內(nèi)啡肽的敏感性相似，所以有人認(rèn)為8-內(nèi)啡肽的特異受體可能是P-受體和6-受體的復(fù)合。此外，有人還發(fā)現(xiàn)在大鼠附睪中含有對(duì)8-內(nèi)啡肽有特殊親和力的受體，稱(chēng)￡-受體。k-受體對(duì)強(qiáng)啡肽敏感，后者是K-受體強(qiáng)有力的激動(dòng)劑。o-受體還未發(fā)現(xiàn)和何種內(nèi)源性阿片肽有關(guān)。外周血及腦脊液中的阿片肽主要有兩種：8-內(nèi)啡肽用特異和靈敏度高的放射免疫測(cè)定法，可以檢測(cè)到血漿中存在8-內(nèi)啡肽，而且8-內(nèi)啡肽的水平與它的相關(guān)肽ACTH、8-LPH、N-POMC的水平是平行的，同樣存在著晝夜節(jié)律性變化；低血糖、靜脈注射ACTH的釋放激素(CRH)可以使8-EP和ACTH等同步地升高；地塞米松或其他糖皮質(zhì)激素可以抑制8-EP的分泌。在那些血漿ACTH濃度明顯升高的疾病，如艾迪生氏病、納爾遜氏綜合征,8-ep水平也相應(yīng)地升高。如果切除垂體，血漿中的8-EP就無(wú)法測(cè)得，證明血中8-EP是來(lái)自垂體。腦脊液中亦存在8-EP的免疫活性，但在垂體全切除后或垂體功能低下者，腦脊液中的8-EP水平仍和垂體功能正常者相似,說(shuō)明腦脊液中的8-EP主要來(lái)自下丘腦的弓狀核而不是垂體。腦啡肽應(yīng)用靈敏的放免測(cè)定法，人血漿中甲啡肽的免疫活性物質(zhì)可檢測(cè)到。甲啡肽水平與8-ep水平是不平行的，它不具備8-EP水平的變化特點(diǎn)。血液中的甲啡肽來(lái)源于腎上腺髓質(zhì)、胃腸道、交感神經(jīng)節(jié)及其他外周的植物神經(jīng)元。慢性腎功能衰竭患者血中甲啡肽的水平較高，這種升高的臨床意義不大清楚。用放免法亦可測(cè)定腦脊液中的甲啡肽水平。在針灸止痛或電針刺治療海洛因成癮患者時(shí)，發(fā)現(xiàn)患者腦室腦脊液中的甲啡肽濃度升高。腦脊液中的腦啡肽來(lái)自中樞神經(jīng)系統(tǒng)。4生物學(xué)作用很多是以各種生理或藥理實(shí)驗(yàn)為依據(jù)。EOP與痛覺(jué)的關(guān)系在人或大鼠的腦室中注入8-EP可止痛。如果電刺激大腦中EOP及EOP受體密集的部位，如中央導(dǎo)水管旁灰質(zhì)，也可出現(xiàn)止痛的效果。這種止痛效應(yīng)可以部分地被納絡(luò)酮所逆轉(zhuǎn)。一般說(shuō)來(lái)，納絡(luò)酮并不能改變痛閾，說(shuō)明內(nèi)源性阿片肽對(duì)感覺(jué)并無(wú)張力性的影響。但對(duì)痛覺(jué)特別高的人或用安慰劑也可出現(xiàn)止痛效果的人，納絡(luò)酮有可能降低痛閾。這些結(jié)果說(shuō)明，電針刺激引起的止痛是經(jīng)過(guò)內(nèi)源性阿片肽起作用的。在針刺產(chǎn)生止痛效果時(shí)，腦脊液中8-EP的濃度相應(yīng)上升，納絡(luò)酮可以妨礙這種止痛效果的出現(xiàn)。EOP對(duì)心血管的作用主要是致血壓降低和心動(dòng)過(guò)速。作用部位主要在腦干，使迷走神經(jīng)的張力增加，交感神經(jīng)的張力下降。在外周，通過(guò)對(duì)膽堿能神經(jīng)及對(duì)來(lái)自?xún)?nèi)臟神經(jīng)和腎上腺髓質(zhì)的兒茶酚胺作用的調(diào)控來(lái)發(fā)揮作用。EOP在正常情況下，對(duì)心血管系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié)并不起重要作用，然而在休克狀態(tài)下，對(duì)血壓的調(diào)節(jié)可能有重要作用。在休克狀態(tài)下，由于應(yīng)激反應(yīng),8-EP和ACTH同時(shí)升高，甲啡肽水平也升高。這些EOP可能是產(chǎn)生休克的因素之一。臨床研究證明了納絡(luò)酮對(duì)心源性和內(nèi)毒素性休克有療效。EOP具有抑制呼吸的作用作用部位也在腦干。內(nèi)源性阿片肽可能和支氣管痙攣、呼吸暫停有關(guān)。EOP對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響主要通過(guò)對(duì)下丘腦調(diào)節(jié)激素分泌的控制來(lái)影響垂體激素的分泌，進(jìn)而影響腎上腺、甲狀腺、性腺等腺體的功能。給人注射EOP，可使血清催乳素(PRL)水平明顯上升，這種上升很容易被納絡(luò)酮逆轉(zhuǎn)。P-EP的可能作用位置是在中央隆起的多巴胺神經(jīng)末梢的突觸前受體p-EP和這一受體的結(jié)合抑制了多巴胺的釋放，使垂體PRL的分泌增加。EOP對(duì)生長(zhǎng)素(GH)的影響和對(duì)PRL的影響相似。阿片肽可以使人或大鼠血清GH水平上升，這種上升很易被納絡(luò)酮逆轉(zhuǎn)。但納絡(luò)酮并不能改變睡眠時(shí)出現(xiàn)的GH分泌峰，也不能影響血GH對(duì)胰島素低血糖的反應(yīng)。由于PRL和GH對(duì)EOP的反應(yīng)易被納絡(luò)酮逆轉(zhuǎn)，因而認(rèn)為這些反應(yīng)與P-受體有關(guān)°EOP引起GH升高的具體作用位置不太清楚，可能與PRL不同，估計(jì)作用于下丘腦。EOP對(duì)生長(zhǎng)抑素和生長(zhǎng)素釋放激素的調(diào)控可能有不同機(jī)制。外源性阿片生物堿可使人的促甲狀腺素(TSH)水平上升，但上升的幅度不大。納絡(luò)酮可使正常人的TSH水平稍有下降，但在原發(fā)性甲狀腺功能低減者，納絡(luò)酮并不能使升高的TSH水平下降。阿片對(duì)TSH分泌的影響可能通過(guò)下丘腦的多巴胺,但情況很復(fù)雜，和PRL的調(diào)節(jié)不同，詳情有待進(jìn)一步研究。EOP可使促性腺激素，尤其是黃體生成素(LH)明顯下降。其作用位置也在下丘腦，干擾了下丘腦的促性腺激素釋放激素(GnRH)的脈沖式分泌。由于納絡(luò)酮在小劑量(25g/kg體重)時(shí)就可使正常人血LH水平上升，所以認(rèn)為和M-受體有關(guān)。人工合成的長(zhǎng)效腦啡肽類(lèi)似物DAMME，可以抑制ACTH以及相關(guān)肽p-EP、p-LPH的釋放，而納絡(luò)酮只有在大劑量的情況下(250g/kg體重)才能使血中ACTH及皮質(zhì)醇的濃度明顯上升。因此，EOP抑制ACTH的釋放可能是通過(guò)對(duì)納絡(luò)酮相對(duì)不敏感的0—受體。內(nèi)源性阿片肽對(duì)ACTH存在一種張力性抑制，這種抑制存在于一天24小時(shí)的任何時(shí)候，但EOP和ACTH分泌晝夜節(jié)律無(wú)關(guān)。研究證明,垂體后葉有濃度很高的強(qiáng)啡肽存在，而且和抗利尿激素(ADH)存在于同一個(gè)神經(jīng)末梢中。于是，人們推測(cè)，強(qiáng)啡肽和ADH同時(shí)釋放，然后強(qiáng)啡肽反過(guò)來(lái)作用于同一種神經(jīng)末梢,來(lái)抑制ADH的進(jìn)一步釋放。這種作用不易被納絡(luò)酮逆轉(zhuǎn)，有關(guān)的受體為K-受體。EOP對(duì)催產(chǎn)素的釋放也可有抑制作用，可能受和催產(chǎn)素一起釋放的甲啡肽的調(diào)節(jié)。5EOP與多種神經(jīng)性疾病和精神性疾病的關(guān)系包括以下情況：①因蒼白球的多巴胺不足引起的帕金森氏病和因多巴胺過(guò)多引起的亨廷頓氏舞蹈病可能和EOP有關(guān)。給予阿片肽，可使前者加重，后者減輕，其原因是阿片肽抑制了多巴胺的釋放。在亨廷頓氏病患者的蒼白球和黑質(zhì)，甲啡肽的濃度比正常人減少一半以上。②壞死性腦脊髓病(利氏綜合征)的臨床表現(xiàn)，包括呼吸暫停、昏迷等和急性嗎啡中毒很象，給予納絡(luò)酮可以使癥狀獲得部分改善。③酒精中毒、巴比妥中毒引起的昏迷可能與EOP也有關(guān)。④某種形式的精神分裂癥可能與EOP釋放過(guò)多有關(guān)。但很多結(jié)果自相矛盾,究竟EOP和精神分裂癥是什么關(guān)系，在診斷和治療上是否有潛在的意義，這些問(wèn)題都需要進(jìn)一步研究。阿片肽的生物學(xué)特性一般情況：阿片肽是一類(lèi)原先在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，并加以廣泛研究的神經(jīng)激素，共分三大類(lèi)：內(nèi)啡肽、腦啡肽、強(qiáng)啡肽，它們的作用常被納絡(luò)酮阿片受體拮抗劑)逆轉(zhuǎn)或抑制。和中樞神經(jīng)系統(tǒng)一樣，外周阿片受體主要有小0、K受體，其中以p受體作用最突出。6受體其次。在外周阿片受體分布于心、腎、腎上腺、胃腸組織等，在皮膚真皮淺層游離的感覺(jué)神經(jīng)末梢有p受體的廣泛分布。阿片肽受體是7次跨膜、g蛋白偶聯(lián)受體。鉀離子通道可能參與了阿片肽信息傳遞過(guò)程。最近的研究發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)細(xì)胞不但膜上有阿片樣受體，還能釋放阿片肽。周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)可能也產(chǎn)生阿片肽。外周炎性細(xì)胞中含量最多的為8-內(nèi)啡肽，其次為腦啡肽，而強(qiáng)啡肽含量較少。藥物學(xué)技術(shù)已證明，在某種程度上免疫細(xì)胞上的阿片樣結(jié)合位點(diǎn)具有可飽和性和高親和力［1］。許多研究結(jié)果表明，因阿片肽濃度的不同及機(jī)體免疫狀態(tài)的差別，阿片肽可能增強(qiáng)或抑制免疫功能，亦即雙向調(diào)節(jié)功能，但其具體機(jī)理尚不明確，有待于進(jìn)一步探討研究。研究發(fā)現(xiàn)plotnikoff等1976年首先研究發(fā)現(xiàn)腦啡肽可能調(diào)節(jié)與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的情緒、煩惱、聽(tīng)源性癲癇等，而且它的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用在應(yīng)激引起的免疫系統(tǒng)改變中也起同樣作用。1979年，wybran等首先證實(shí)met-腦啡肽樣和嗎啡樣受體存在于血淋巴細(xì)胞上，hazun等證實(shí)人淋巴受體母細(xì)胞株上有8-內(nèi)啡肽。這兩個(gè)發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步推動(dòng)了人們對(duì)阿片肽、應(yīng)激和免疫系統(tǒng)三者之間的關(guān)系研究。內(nèi)源性阿片肽endogeneousopioidpeptide存在于體內(nèi)的具有阿片樣作用的多肽物質(zhì)，1970年代初期才發(fā)現(xiàn)。1974年，英國(guó)人從豬腦組織中分離得到兩種5肽，用生物學(xué)分析法證明這兩種小分子肽具有和嗎啡相似的生物效應(yīng)，這種效應(yīng)可以被納絡(luò)酮逆轉(zhuǎn)，于是命名為腦啡肽，意思是腦內(nèi)的嗎啡肽，又稱(chēng)內(nèi)源性阿片樣肽，簡(jiǎn)稱(chēng)EOP。分類(lèi)目前已知的EOP,大致分為三類(lèi):①腦啡肽。包括甲啡肽和亮啡肽。②內(nèi)啡肽。研究證明,8促脂素(8-LPH)的第61?91位是一個(gè)獨(dú)立的多肽，具有比甲啡肽強(qiáng)得多的阿片樣生物活性，這個(gè)31個(gè)氨基酸的多肽就是8-內(nèi)啡肽(8-EP)。③強(qiáng)啡肽和新啡肽。分別為13肽和15肽，它們氨基端的頭5個(gè)氨基酸和亮啡肽完全一致。強(qiáng)啡肽是目前已知的活力最強(qiáng)的EOP,它的生物活性比亮啡肽大700倍。分布腦啡肽在體內(nèi)分布很廣，以神經(jīng)系統(tǒng)為主，腎上腺髓質(zhì)、胃腸道及胰腺等也有分布。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以紋狀體、下丘腦和韁核的含量最高，尤其是紋狀體的蒼白球、下丘腦的視前區(qū)，那里有很多生成腦啡肽的神經(jīng)細(xì)胞，這些神經(jīng)細(xì)胞周?chē)纳窠?jīng)纖維中亦含很高濃度的腦啡肽。濃度稍低的是中央導(dǎo)水管旁灰質(zhì)和腦干，那里也有分泌細(xì)胞。大腦皮質(zhì)、小腦的廣泛區(qū)域腦啡肽的含量較低，那里主要存在著含腦啡肽的神經(jīng)纖維。脊髓膠質(zhì)、交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、胃腸道粘膜下的神經(jīng)細(xì)胞以及腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞也可以合成腦啡肽。腦啡肽的生成與很多多肽激素相似，先合成一個(gè)大分子的前體分子，經(jīng)蛋白酶的作用逐步成熟，生成有生物活性的腦啡肽。腦啡肽的生成特點(diǎn)是一分子的前體中常含有幾分子的甲啡肽和亮啡肽。內(nèi)啡肽的分布沒(méi)有腦啡肽那樣廣。主要分布在垂體前葉、中葉以及下丘腦的弓狀核細(xì)胞。弓狀核神經(jīng)細(xì)胞發(fā)出的神經(jīng)纖維可以伸展到下丘腦的其他部分、丘腦、前連合附近等。內(nèi)啡肽和腦啡肽來(lái)自不同的前體。內(nèi)啡肽是和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)一起生成的。它們由相同的細(xì)胞生成，來(lái)自同一前體分子。包含內(nèi)啡肽、促黑素(MSH)和ACTH的結(jié)構(gòu)，所以命名為pro-opio-melano-cortin,簡(jiǎn)稱(chēng)POMC，意思是內(nèi)啡肽、促黑素(MSH)和ACTH的共同前身物。強(qiáng)啡肽類(lèi)在垂體后葉和黑質(zhì)中的濃度最高，它們的生物合成方式尚無(wú)詳細(xì)研究。阿片肽受體內(nèi)源性阿片肽的作用是通過(guò)和靶細(xì)胞膜上的阿片受體結(jié)合后產(chǎn)生的。阿片受體有多種亞型。最初有人提出有三種，后來(lái)有人提出至少有五種：|＞，6-，K-，￡-，O-o阿片受體激動(dòng)劑，包括外源的阿片生物堿和內(nèi)源性阿片肽，可以與一種或一種以上的阿片受體結(jié)合;阿片受體拮抗劑納絡(luò)酮對(duì)M-受體很起作用，小劑量納絡(luò)酮就可以逆轉(zhuǎn)p-受體和阿片配基的作用，對(duì)6-和K-受體相對(duì)起作用，要在很高濃度時(shí)納絡(luò)酮才能抑制K-和6-受體和配基的結(jié)合。測(cè)定阿片類(lèi)物質(zhì)藥理作用的經(jīng)典方法有兩種：豚鼠十二指腸法(GPI)及小白鼠附睪法(MVD)oGPI法測(cè)定的主要是p-受體，它對(duì)嗎啡特別敏感。MVD中的優(yōu)勢(shì)受體是6-受體,它對(duì)嗎啡相對(duì)不敏感，對(duì)腦啡肽，尤其是亮啡肽敏感。兩法對(duì)8-內(nèi)啡肽的敏感性相似，所以有人認(rèn)為8-內(nèi)啡肽的特異受體可能是p-受體和6-受體的復(fù)合。此外，有人還發(fā)現(xiàn)在大鼠附睪中含有對(duì)8-內(nèi)啡肽有特殊親和力的受體，稱(chēng)￡-受體。k-受體對(duì)強(qiáng)啡肽敏感，后者是K-受體強(qiáng)有力的激動(dòng)劑。o-受體還未發(fā)現(xiàn)和何種內(nèi)源性阿片肽有關(guān)。外周血及腦脊液中的阿片肽主要有兩種：8-內(nèi)啡肽用特異和靈敏度高的放射免疫測(cè)定法，可以檢測(cè)到血漿中存在8-內(nèi)啡肽，而且8-內(nèi)啡肽的水平與它的相關(guān)肽ACTH、8-lph、N-POMC的水平是平行的，同樣存在著晝夜節(jié)律性變化；低血糖、靜脈注射ACTH的釋放激素(CRH)可以使8-EP和ACTH等同步地升高；地塞米松或其他糖皮質(zhì)激素可以抑制8-EP的分泌。在那些血漿ACTH濃度明顯升高的疾病，如艾迪生氏病、納爾遜氏綜合征,8-ep水平也相應(yīng)地升高。如果切除垂體，血漿中的8-EP就無(wú)法測(cè)得，證明血中8-EP是來(lái)自垂體。腦脊液中亦存在8-EP的免疫活性，但在垂體全切除后或垂體功能低下者，腦脊液中的8-EP水平仍和垂體功能正常者相似,說(shuō)明腦脊液中的8-EP主要來(lái)自下丘腦的弓狀核而不是垂體。腦啡肽應(yīng)用靈敏的放免測(cè)定法，人血漿中甲啡肽的免疫活性物質(zhì)可檢測(cè)到。甲啡肽水平與8-ep水平是不平行的，它不具備8-EP水平的變化特點(diǎn)。血液中的甲啡肽來(lái)源于腎上腺髓質(zhì)、胃腸道、交感神經(jīng)節(jié)及其他外周的植物神經(jīng)元。慢性腎功能衰竭患者血中甲啡肽的水平較高，這種升高的臨床意義不大清楚。用放免法亦可測(cè)定腦脊液中的甲啡肽水平。在針灸止痛或電針刺治療海洛因成癮患者時(shí)，發(fā)現(xiàn)患者腦室腦脊液中的甲啡肽濃度升高。腦脊液中的腦啡肽來(lái)自中樞神經(jīng)系統(tǒng)。內(nèi)源性阿片肽的生物學(xué)作用很多是以各種生理或藥理實(shí)驗(yàn)為依據(jù)。EOP與痛覺(jué)的關(guān)系在人或大鼠的腦室中注入P-EP可止痛。如果電刺激大腦中EOP及EOP受體密集的部位，如中央導(dǎo)水管旁灰質(zhì)，也可出現(xiàn)止痛的效果。這種止痛效應(yīng)可以部分地被納絡(luò)酮所逆轉(zhuǎn)。一般說(shuō)來(lái)，納絡(luò)酮并不能改變痛閾，說(shuō)明內(nèi)源性阿片肽對(duì)感覺(jué)并無(wú)張力性的影響。但對(duì)痛覺(jué)特別高的人或用安慰劑也可出現(xiàn)止痛效果的人，納絡(luò)酮有可能降低痛閾。這些結(jié)果說(shuō)明，電針刺激引起的止痛是經(jīng)過(guò)內(nèi)源性阿片肽起作用的。在針刺產(chǎn)生止痛效果時(shí)，腦脊液中P-EP的濃度相應(yīng)上升，納絡(luò)酮可以妨礙這種止痛效果的出現(xiàn)。EOP對(duì)心血管的作用主要是致血壓降低和心動(dòng)過(guò)速。作用部位主要在腦干，使迷走神經(jīng)的張力增加，交感神經(jīng)的張力下降。在外周，通過(guò)對(duì)膽堿能神經(jīng)及對(duì)來(lái)自?xún)?nèi)臟神經(jīng)和腎上腺髓質(zhì)的兒茶酚胺作用的調(diào)控來(lái)發(fā)揮作用。EOP在正常情況下，對(duì)心血管系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié)并不起重要作用，然而在休克狀態(tài)下，對(duì)血壓的調(diào)節(jié)可能有重要作用。在休克狀態(tài)下，由于應(yīng)激反應(yīng),8-EP和ACTH同時(shí)升高，甲啡肽水平也升高。這些EOP可能是產(chǎn)生休克的因素之一。臨床研究證明了納絡(luò)酮對(duì)心源性和內(nèi)毒素性休克有療效。EOP具有抑制呼吸的作用作用部位也在腦干。內(nèi)源性阿片肽可能和支氣管痙攣、呼吸暫停有關(guān)。EOP對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響主要通過(guò)對(duì)下丘腦調(diào)節(jié)激素分泌的控制來(lái)影響垂體激素的分泌，進(jìn)而影響腎上腺、甲狀腺、性腺等腺體的功能。給人注射EOP，可使血清催乳素(PRL)水平明顯上升，這種上升很容易被納絡(luò)酮逆轉(zhuǎn)。P-EP的可能作用位置是在中央隆起的多巴胺神經(jīng)末梢的突觸前受體p-EP和這一受體的結(jié)合抑制了多巴胺的釋放，使垂體PRL的分泌增加。EOP對(duì)生長(zhǎng)素(GH)的影響和對(duì)PRL的影響相似。阿片肽可以使人或大鼠血清GH水平上升，這種上升很易被納絡(luò)酮逆轉(zhuǎn)。但納絡(luò)酮并不能改變睡眠時(shí)出現(xiàn)的GH分泌峰，也不能影響血GH對(duì)胰島素低血糖的反應(yīng)。由于PRL和GH對(duì)EOP的反應(yīng)易被納絡(luò)酮逆轉(zhuǎn)，因而認(rèn)為這些反應(yīng)與P-受體有關(guān)°EOP引起GH升高的具體作用位置不太清楚，可能與PRL不同，估計(jì)作用于下丘腦。EOP對(duì)生長(zhǎng)抑素和生長(zhǎng)素釋放激素的調(diào)控可能有不同機(jī)制。外源性阿片生物堿可使人的促甲狀腺素(TSH)水平上升，但上升的幅度不大。納絡(luò)酮可使正常人的TSH水平稍有下降，但在原發(fā)性甲狀腺功能低減者，納絡(luò)酮并