小柴胡湯ss治療慢性丙型肝炎的研究進(jìn)展

小柴胡湯ss治療慢性丙型肝炎的研究進(jìn)展

在美國的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，小柴胡湯的知名度越來越高。作為紀(jì)念斯隆特林健康疾病中心的第二次臨床觀察，這項(xiàng)技術(shù)得到了成功。研究對象是那些沒有反應(yīng)和禁忌的患者。權(quán)威的《科學(xué)》雜志最近發(fā)表的文章贊揚(yáng)了包括小柴胡湯在內(nèi)的幾種中草藥制劑,稱贊它們對于常規(guī)的西醫(yī)療法無效或提供的緩解作用微不足道的疾病,仍可奏效。不過,也有一些執(zhí)業(yè)醫(yī)生和患者受上世紀(jì)90年代部分日本文獻(xiàn)的影響,擔(dān)心使用小柴胡湯會(huì)產(chǎn)生與間質(zhì)性肺炎相關(guān)的潛在的副作用。故全面深入的評(píng)述相關(guān)文獻(xiàn),對于幫助美國乃至全球了解日本人何以廣泛使用中草藥制劑是有好處的。慢性肝病在美國和全世界有較高的死亡率和發(fā)病率。估計(jì)全球有3.5億人是乙肝病毒攜帶者,其中大部分在亞洲。在美國大約有125萬人是乙肝病毒攜帶者,病毒攜帶者有發(fā)展成肝硬化、失代償肝硬化和肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)。治療慢性乙型肝炎常用的兩種藥物是干擾素和拉米夫定。全世界估計(jì)有3%的人,或者說兩億人被丙型肝炎病毒感染。美國有將近400萬人被丙型肝炎病毒感染。這已成為美國的一項(xiàng)突出的公共衛(wèi)生難題。丙型肝炎是誘發(fā)肝細(xì)胞癌的重要危險(xiǎn)因子。據(jù)大量前瞻性研究估算,暴露于丙型肝炎病毒的人,80%會(huì)染上丙型肝炎,后者中15%將發(fā)展為肝硬化,5%將進(jìn)展為肝癌。標(biāo)準(zhǔn)的治療慢性丙型肝炎的方案由干擾素-α加或者不加利巴韋林組成。感染丙型肝炎基因Ⅰ型病毒的患者,采用干擾素治療,有效率為40%,采用聚乙二醇化干擾素(長效干擾素)和利巴韋林聯(lián)合治療,持續(xù)應(yīng)答率可以達(dá)到50%~55%。在干擾素治療期間,容易出現(xiàn)不良反應(yīng)。超過半數(shù)的患者經(jīng)歷過流感樣癥狀的困擾,其他一些經(jīng)常報(bào)道的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、厭食、頭暈、呼吸困難、失眠、興奮(易怒)、禿頭癥、皮疹和瘙癢。干擾素常引發(fā)白細(xì)胞減少癥,偶而引發(fā)血小板減少癥,加用利巴韋林者常有可能引起明顯的血紅蛋白異常性貧血?；颊哂捎诓荒苣褪苓@些副作用,無法繼續(xù)堅(jiān)持治療,成為對該療法有禁忌癥者,此類患者已無其他西藥治療可供選擇。小柴胡湯(SST)又稱小柴胡制劑和XCHT,在中國和日本被廣泛地應(yīng)用于治療慢性肝炎和其他炎癥性疾病。該方由7種中草藥組成,首見于中國漢代張仲景(公元200年前后)的著作《傷寒論》。在中國,該方所治的少陽病包含了西方所說的多種疾病,例如消化系疾病和慢性肝病。中醫(yī)藥大約在公元600年經(jīng)高麗傳入日本。其后,在奈良時(shí)期(公元710~794)曾有日本僧人來中國學(xué)習(xí)中醫(yī)。小柴胡湯是日本中草藥學(xué)者常用經(jīng)方之一。千余年來,日本漢方的發(fā)展既受中國醫(yī)學(xué)的影響,也突出了當(dāng)?shù)貙?shí)踐。20世紀(jì)70年代,經(jīng)日本厚生省審訂,該草藥為符合倫理道德的處方用藥。國民健康保險(xiǎn)也同意使用者報(bào)銷費(fèi)用,得到補(bǔ)償。到上世紀(jì)末,日本已有150萬患者用過小柴胡湯。在過去10年間,小柴胡湯是日本科學(xué)及藥學(xué)會(huì)研究得最廣泛的中草藥。除了用日文發(fā)表的大量文獻(xiàn),還有超過100篇的英文方面公開表達(dá),內(nèi)容涉及到小柴胡湯的抗炎、抗纖維化和對于慢性肝病的化學(xué)預(yù)防作用。1小柴胡湯對肝損傷的作用小柴胡湯由柴胡、半夏、黃芩、人參、甘草、生姜和大棗組成。其組成業(yè)已提示可以預(yù)防肝纖維化。例如,從甘草提取的甘草甜素(一種三萜皂苷類物質(zhì)),無論是在體內(nèi)還是體外,都具有降低轉(zhuǎn)氨酶和改善肝纖維化的能力。黃芩色素(黃芩中含有的一種主要的黃酮類物質(zhì))在以大鼠體外培養(yǎng)的肝星狀細(xì)胞所作實(shí)驗(yàn)中,具有抗細(xì)胞增殖和抗纖維化作用;黃芩甙(黃芩中含有的另一種黃酮類物質(zhì))通過線粒體途徑,可以增強(qiáng)來源于白血病的T細(xì)胞系的凋亡,逐漸抑制癌細(xì)胞的生長。但是在健康的自愿者體內(nèi)可以看到它對外周血單個(gè)核細(xì)胞有輕微的毒性。在二甲基亞硝胺誘導(dǎo)的肝損害大鼠體內(nèi),小柴胡湯顯示了抑制膠原形成,提升視黃醛衍生物水平,降低AST、ALT水平,抑制貯脂細(xì)胞活性,預(yù)防肝纖維化作用。在以四氯化碳制成的急性肝損傷模型中,小柴胡湯及其組成成分黃芩甙、黃芩色素、甘草甜素和甘草亭酸可以抑制急性肝損傷,促使肝功能較快恢復(fù)。小柴胡湯的抗肝纖維化作用與下調(diào)α-Ⅰ型、Ⅲ型前膠原mRNA的表達(dá)有關(guān),與下調(diào)肝組織中金屬蛋白酶組織抑制因子TIMP-1有關(guān)。這也許是由于通過P38路徑增強(qiáng)了基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2、13的活性,降低了TIMP-1、2的活性,從而抑制了肝星狀細(xì)胞的活性所致。小柴胡湯已被證實(shí)是一種有效的免疫調(diào)節(jié)物。體外研究證實(shí)小柴胡湯能增加白介素-1β、白介素-6、γ-干擾素、腫瘤壞死因子-α和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落-刺激因子的生成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了小柴胡湯的化學(xué)預(yù)防作用。已觀察到聯(lián)合使用小柴胡湯時(shí),肝內(nèi)細(xì)胞色素P450的mRNA表達(dá)水平提高。動(dòng)物模型證實(shí)小柴胡湯能預(yù)防肝損傷和促進(jìn)肝臟再生。Sakaida等通過節(jié)食,限制氨基酸攝入、引起膽堿不足來誘生大鼠肝纖維化。針對該動(dòng)物模型,采用小柴胡湯治療后,肝纖維化大鼠肝臟羥脯氨酸含量下降,血清透明質(zhì)酸輕微上升,與對照組相比,表明纖維化減輕。經(jīng)小柴胡湯治療的大鼠很少發(fā)生瘤前病變。類似的結(jié)果也出現(xiàn)在采用四氯化碳、N-亞硝基嗎啉和D-半乳糖胺制作的肝損傷模型中。將小柴胡湯所含高、低分子量的提取物用于小鼠免疫性肝損傷研究,結(jié)果顯示它們可以減少由于肝損傷引起的血清中ALT和NO含量的上升。8-羥基-2′-脫氧鳥苷(8-OHdG),是一種通過活化氧的方式形成的DNA加合物,被公認(rèn)是反映肝癌生成危險(xiǎn)性的指標(biāo),在用二甲基亞硝胺誘生大鼠肝癌的模型中,小柴胡湯通過抑制8-OHdG的形成而預(yù)防肝癌的生成。小柴胡湯對于肝臟的再生也發(fā)揮一定的作用。在大鼠通過切除70%肝臟和給予二甲基亞硝胺制成的肝損傷模型中,小柴胡湯通過增加肝細(xì)胞生長因子和抑制轉(zhuǎn)化生長因子β在肝脾內(nèi)生成而誘導(dǎo)肝臟的再生。2小柴胡湯治療丙型肝炎的臨床價(jià)值在日本,小柴胡湯首先被用于治療慢性乙型肝炎患者。20世紀(jì)80年代進(jìn)行過包括222名患者在內(nèi)的隨機(jī)對照試驗(yàn)?；颊呓?jīng)活組織檢查,診斷為慢性活動(dòng)性乙型肝炎,分別給予小柴胡湯或安慰劑治療各12周。所有的患者在此項(xiàng)研究之前至少3個(gè)月就停止其他的治療。兩組患者治療前后ALT、AST有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,而γ-GT和膽固醇無差異。小柴胡湯組抗-HBe含量升高,安慰劑組并不升高,但是兩組間的差異尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一項(xiàng)未設(shè)立對照組的試驗(yàn)報(bào)告稱:經(jīng)小柴胡湯治療1年的乙型肝炎患兒,14例中有7例HBeAg轉(zhuǎn)陰,與預(yù)期的清除率22%相比,這是使患者受惠更多的報(bào)告。在乙肝病毒相關(guān)抗原和HBVDNA表達(dá)水平相當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)基因小鼠身上,評(píng)估了小柴胡湯聯(lián)合乙肝疫苗對于HBV攜帶者的治療作用。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物被飼以添加小柴胡湯的食物,或者每月注射1次含有HBsAg的疫苗,或者將兩種方法聯(lián)合應(yīng)用,共連續(xù)處理12個(gè)月。結(jié)果聯(lián)合用藥組的動(dòng)物經(jīng)12個(gè)月的治療后,HBsAg全都轉(zhuǎn)陰,其脾臟淋巴細(xì)胞中,IgM、IgG及抗體水平也同時(shí)增加。資料證實(shí)了在HBV感染期間和在免疫治療期間廣泛應(yīng)用小柴胡湯具有令人鼓舞、樂觀的前景。小柴胡湯的免疫調(diào)節(jié)功能對其治療乙型肝炎具有重要意義。從8名慢性活動(dòng)性乙型肝炎患者身上獲取的外周血單個(gè)核細(xì)胞,被用于重組HBcAg和提純HBeAg。應(yīng)用小柴胡湯所作的體外實(shí)驗(yàn),證實(shí)它能增加γ-干擾素和抗體的生成,且有量效關(guān)系。小柴胡湯能調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫和體液免疫,特別是調(diào)節(jié)與HBV相關(guān)抗原的免疫應(yīng)答。下面是幾個(gè)與小柴胡湯治療丙型肝炎相關(guān)的臨床試驗(yàn)。在一項(xiàng)對照試驗(yàn)中,80例對干擾素耐藥的丙型肝炎患者,被分別給予小柴胡湯加非特異性的常規(guī)藥物或單用常規(guī)藥物治療?；颊弑浑S訪了7年。在此期間,小柴胡湯組有5名患者肝酶全部復(fù)常,1例發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)化。對照組中只有1名患者肝酶全部復(fù)常,無1例發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)化,不僅如此,還有5名患者進(jìn)展成肝細(xì)胞癌,而小柴胡湯組僅1例進(jìn)展為肝癌。在從11名HCV陽性的肝硬化患者和12名健康受試者身上取材的體外實(shí)驗(yàn)中,對比了小柴胡湯對于循環(huán)著的單個(gè)核細(xì)胞生成白介素-12的影響。由患者單個(gè)核細(xì)胞產(chǎn)生的白介素-12的含量明顯低于健康受試者。然而,將小柴胡湯加入培養(yǎng)物之后,白介素-12的產(chǎn)出量幾乎增加了3倍,單核/巨噬細(xì)胞的含量幾乎與健康受試者相同。小柴胡湯的這種作用,應(yīng)歸因于它7種藥物組成中的兩種成分:黃芩和甘草。同樣的發(fā)現(xiàn)也見于小柴胡湯調(diào)節(jié)丙型肝炎患者單個(gè)核細(xì)胞的下列實(shí)驗(yàn):使患者下降的白介素-10含量上升,上升的白介素-4和白介素-5含量下降。小柴胡湯對丙型肝炎患者細(xì)胞因子有節(jié)制的調(diào)節(jié)作用,可用于預(yù)防疾病的進(jìn)一步發(fā)展。有證據(jù)表明小柴胡湯能夠通過預(yù)防肝炎,防止病情進(jìn)展為肝癌而令患者獲益。上一世紀(jì)80年代后期有許多前瞻性的研究在日本開展起來了,1995年《癌癥》雜志發(fā)表了這些研究的成果。260名肝硬化患者,按其年齡、性別、乙肝抗原的狀況和肝功能,隨機(jī)分成小柴胡湯組和對照組治療。經(jīng)血管造影、CT掃描和活體組織檢查,證實(shí)患者已發(fā)展成肝細(xì)胞癌是治療的初步終點(diǎn)?；颊呙績蓚€(gè)月查1次AFP,每1個(gè)季度做1次超聲波,共隨訪了5年。結(jié)果:小柴胡湯的應(yīng)用使肝細(xì)胞癌的發(fā)生率下降了1/3,死亡率下降了40%,與對照組相比分別為23%∶43%和24%∶40%。3小柴胡湯治療冠心病肺炎的臨床體會(huì)小柴胡湯在中國和日本已被使用了千百年,未曾見學(xué)者報(bào)告它有重大副作用。在過去20年的文獻(xiàn)中,惟一的嚴(yán)重的不良事件是局限性肺炎。盡管出現(xiàn)肺炎的百分率相當(dāng)小,但在廣泛使用小柴胡湯治療嚴(yán)重慢性病的日本是值得注意的。1989年,在日本首次報(bào)告小柴胡湯引起了局限性肺炎。一位71歲的老嫗因?yàn)榉窝妆辉试S入院治療。主訴是干咳、發(fā)熱和嚴(yán)重的呼吸困難。胸部物理檢查可聞及細(xì)小的捻發(fā)者,X線胸片示兩肺滿布網(wǎng)狀結(jié)節(jié)狀陰影。顯微鏡下,觀察經(jīng)支氣管鏡獲得的肺組織標(biāo)本,提示為間質(zhì)性肺炎。淋巴細(xì)胞激活試驗(yàn)對小柴胡湯呈陽性結(jié)果。有人用2.5g小柴胡湯給藥2次,激發(fā)出一位高熱、低氧性呼吸困難患者,其X線胸片呈現(xiàn)出和那位老嫗相似的、滿布兩肺的滲出性陰影。它證實(shí)首例報(bào)告中的肺炎可以由小柴胡湯引起。在停止使用該患者所用過的所有藥物,包括小柴胡湯之后,患者的癥狀,實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和X線胸片明顯改善。據(jù)重要藥物藥監(jiān)系統(tǒng)分析,在使用小柴胡湯治療肝炎患者時(shí),有74人發(fā)生小柴胡湯相關(guān)性肺炎。發(fā)生率為1∶20000,有8例死亡。死亡原因通常是復(fù)雜的,包括患者有潛在性肺病,上了年紀(jì),出現(xiàn)肺炎后仍服用小柴胡湯且時(shí)間較長,以及有較嚴(yán)重的低氧血癥。間質(zhì)性肺炎是使用干擾素治療的一項(xiàng)副作用,小柴胡湯可能會(huì)增強(qiáng)該副作用。干擾素導(dǎo)致中性白細(xì)胞(一種重要的肺纖維化介質(zhì))在肺部堆集,單用小柴胡湯可能不損傷肺組織,但是它加強(qiáng)了干擾素的影響力。粒細(xì)胞彈性蛋白酶和由活化的中性白細(xì)胞釋放的氧自由基,能損傷肺組織。在一份5個(gè)病例的報(bào)告中,報(bào)道了小柴胡湯與干擾素聯(lián)用比兩者單用更容易引起肺炎。為了回應(yīng)這種副作用,1992年,日本厚生省規(guī)定所有的小柴胡湯制劑在產(chǎn)品上要加一條警示語,以反映其有潛在的副作用。到了1994年,經(jīng)過修訂后又增加了小柴胡湯不得與干擾素聯(lián)用的禁忌。下面是Honso藥業(yè)股份有限公司為其產(chǎn)品小柴胡湯附加禁忌癥和警示語的實(shí)例:警告①患者除非事前已作適當(dāng)檢測,使用本產(chǎn)品可能會(huì)引起間質(zhì)性肺炎、導(dǎo)致嚴(yán)重后果甚至于死亡?；颊邞?yīng)得到細(xì)心監(jiān)護(hù),如出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、呼吸音不正常(細(xì)捻發(fā)音)、X線影像異常,應(yīng)留院觀察,立即停用本產(chǎn)品。②若有發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀應(yīng)勸告患者停藥去找醫(yī)生診治。禁忌癥(下列患者禁用小柴胡湯)①患者正在接受干擾素治療。②患者并發(fā)肝硬化或肝癌(可能引發(fā)間質(zhì)性肺炎和死亡等嚴(yán)重后果)。③慢性肝炎患者肝功能失常,同時(shí)血小板計(jì)數(shù)為100,000/mm3或低于此數(shù)(懷疑肝硬化)。有趣的是,上述有關(guān)副作用的報(bào)告,均來自服用小柴胡湯全方劑量達(dá)7.5g者,而另一方面,按照非處方用藥規(guī)定,服藥劑量僅此一半的,并無1例發(fā)生不良反應(yīng)。在美國,小柴胡湯的處方說明由注冊醫(yī)師和藥劑師提供。經(jīng)由天然食品商店銷售的非處方用藥均有“肝漢方”商標(biāo)作標(biāo)記。4小柴胡湯有限的限制過去10年,有關(guān)小柴胡湯的研究清楚地證明它具有抗炎癥、抗纖維化和化學(xué)預(yù)防作用。臨床研究顯示該草藥制劑對于慢性肝病,例如乙型和丙型肝炎,有多種功效。用小柴胡湯防止肝炎向肝細(xì)胞癌發(fā)展非常引人關(guān)注,因?yàn)榈搅艘倚秃捅透窝椎耐砥?治療的選擇性是有限的。當(dāng)然,使用小柴胡湯時(shí),劑量(顆粒劑7.5g)應(yīng)該小心謹(jǐn)慎,由于它可能影響肺功能而要受執(zhí)業(yè)醫(yī)