胰性腦病發(fā)病機(jī)制及診治進(jìn)展

胰性腦病發(fā)病機(jī)制及診治進(jìn)展

1923年，第一批報(bào)道了急性胰腺并發(fā)癥和精神異常。1941年Rothermich和VanHaam將急性胰腺炎發(fā)生時(shí)出現(xiàn)的定向力障礙、意識(shí)模糊、激動(dòng)伴妄想及幻想等癥狀稱為胰性腦病(pancreatiencephalopathy,PE)。PE有兩個(gè)發(fā)病高峰,早期在急性重癥胰腺炎發(fā)病后急性炎癥期(2～9d)內(nèi),往往同時(shí)伴有其他臟器功能障礙;后期在SAP的恢復(fù)期(2w后)。目前對(duì)胰性腦病的發(fā)病機(jī)制尚未明確,本文就PE的發(fā)病機(jī)制以及診斷、治療進(jìn)展進(jìn)行討論。1疾病機(jī)制1.1pla2對(duì)嘴唇運(yùn)動(dòng)情況的影響急性胰腺炎發(fā)生時(shí)大量胰酶被大量釋放入血并激活,包括胰蛋白酶、胰腺脂酶、磷脂酶A2(PLA2)和彈力蛋白酶等,其中特別是PLA2能將腦磷脂、卵磷脂轉(zhuǎn)化成具有強(qiáng)力細(xì)胞毒性的溶血卵磷脂。PLA2溶解細(xì)胞膜上的磷脂結(jié)構(gòu),影響細(xì)胞膜的通透性,水解細(xì)胞內(nèi)的卵磷脂部分,對(duì)細(xì)胞膜及其血腦屏障發(fā)生作用。同時(shí)它具有很強(qiáng)的嗜神經(jīng)性,溶解破壞中樞神經(jīng)髓鞘,使腦神經(jīng)纖維發(fā)生脫髓鞘改變,破壞乙酰膽堿囊泡,抑制乙酰膽堿的釋放,影響神經(jīng)一肌層的傳導(dǎo)以及水解肺泡表面活性物質(zhì)、水解線粒體酶,使細(xì)胞膜氧化過程受阻。胰腺脂酶主要由胰腺腺泡細(xì)胞合成,有研究發(fā)現(xiàn)合并胰腺腦病患者的腦脊液中的脂酶濃度明顯高于無腦病的胰腺炎患者。激活的脂酶進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后,使脂肪溶解壞死,對(duì)中樞神經(jīng)造成損害。故有人認(rèn)為胰酶的激活與引起中樞神經(jīng)損傷有關(guān),乃將胰腺腦病稱為酶性腦病。1.2急性胰腺事件急性胰腺炎時(shí)體內(nèi)處于高分解代謝狀態(tài),往往伴有低蛋白血癥,促發(fā)和加重腦水腫的產(chǎn)生。重癥急性胰腺炎(SAP)發(fā)生時(shí)胰腺壞死組織釋放大量毒素、酶類入血,致使體內(nèi)多系統(tǒng)激活,大量炎性滲液和組織液進(jìn)入第三間隙,導(dǎo)致血容量不足,嚴(yán)重干擾血流動(dòng)力學(xué),影響腦組織微循環(huán),使腦組織缺血低氧。急性胰腺炎發(fā)生時(shí)大量液體的喪失和鈣離子的消耗以及長(zhǎng)時(shí)間禁食,造成電解質(zhì)鈉、鉀、氯、鈣、鎂的降低。大量電解質(zhì)的丟失以及繼發(fā)滲透壓降低以及全身應(yīng)激反應(yīng),可導(dǎo)致腦水腫和腦細(xì)胞代謝異常,致PE發(fā)生。1.3抗炎性反應(yīng)綜合征急性重癥胰腺炎早期即可出現(xiàn)內(nèi)毒素血癥,而且內(nèi)毒素水平是急性胰腺炎的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。內(nèi)毒素血癥導(dǎo)致體內(nèi)的白細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞過度激活,產(chǎn)生過量的細(xì)胞因子(如TNFa、IL-1、IL-6、IL-8),引起瀑布樣連鎖放大反應(yīng),產(chǎn)生全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS);同時(shí)抗炎性遞質(zhì)IL-10、sIL2、受體等釋放相對(duì)不足,代償性抗炎反應(yīng)綜合征(CARS)產(chǎn)生不平衡;促炎性遞質(zhì)和抗炎性遞質(zhì)之間平衡被打破,SIRS與CARS并存,彼此間的作用相互加強(qiáng),造成腦血管通透性升高和腦組織損傷。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,發(fā)生SAP時(shí)TNFa和IL-6升高造成血腦屏障通透性增高,并呈正相關(guān)。Matsuoka研究證實(shí)低溫可以降低急性胰腺炎大鼠體內(nèi)TNFa、IL-1、IL-6的水平,從而減輕胰腺炎的嚴(yán)重程度,減少組織損傷。急性胰腺炎發(fā)生時(shí)中性粒細(xì)胞激活,耗氧量顯著增加,產(chǎn)生大量氧自由基;同時(shí)缺血低氧造成大量脂性自由基的生成,造成腦細(xì)胞損傷。在大鼠PE模型中發(fā)現(xiàn)腦組織內(nèi)丙二醛濃度增加,而超氧化物歧化物酶減少,說明自由基參與PE的發(fā)生、發(fā)展過程。1.4vibt1的代謝VitB1缺乏引起的神經(jīng)功能障礙稱為Wernicke腦病。VitB1是硫胺系焦磷酸鹽的前體,而焦磷酸鹽是三羧酸循環(huán)中丙酮酸和a-酮戊二酸的重要輔酶,VitB1缺乏時(shí)轉(zhuǎn)酮基酶活性下降,丙酮酸難以進(jìn)入三羧酸循環(huán),大量丙酮酸潴留體內(nèi)并經(jīng)腎臟代謝,影響機(jī)體能量利用。VitB1在體內(nèi)不能合成且儲(chǔ)存較少,容易缺乏;急性胰腺炎病人長(zhǎng)期禁食,若補(bǔ)液中忽視了足夠VitB1的補(bǔ)充,會(huì)導(dǎo)致Wernicke腦病的發(fā)生。同時(shí)SAP病人每人補(bǔ)充大量葡萄糖的液體降低丙酮酸脫氫酶的活性,血中丙酮酸的含量增加,誘發(fā)神經(jīng)癥狀的產(chǎn)生。1.5低氧fig性病毒急性胰腺炎PLA2造成肺表面活性物質(zhì)破壞,肺泡表面張力增高,肺順應(yīng)性降低,形成肺水腫、肺不張,V/Q比值降低,引起低氧血癥;嚴(yán)重者可導(dǎo)致微循環(huán)障礙造成組織缺血,兩者可引起腦組織缺血低氧,腦功能受損。胰腺炎發(fā)生時(shí)的低氧血癥和大量液體喪失,激活腎素-血管緊張素系統(tǒng),誘發(fā)氧自由基和細(xì)胞凋亡,在胰腺炎的發(fā)生發(fā)展過程中起重要的作用。1.7大量毒性物質(zhì)的側(cè)腦損傷AP發(fā)生時(shí)腎功能不全造成體內(nèi)肌酐、肌酸、尿素氮等大量毒性物質(zhì)潴留,造成腦組織損傷;AP引起胰島功能障礙可產(chǎn)生血糖升高,嚴(yán)重者可出現(xiàn)高滲性昏迷,加重腦損傷。2胰腺性腦出血患者除有急性胰腺炎的癥狀、體征外,還出現(xiàn)譫妄、意識(shí)模糊、昏迷、反應(yīng)遲鈍、煩躁不安、抑郁、震顫、癲癇樣發(fā)作、木僵狀態(tài)、暴力傾向等程度不同的精神癥狀。此外,患者上述精神癥狀可出現(xiàn)反復(fù)。神經(jīng)系統(tǒng)檢查發(fā)現(xiàn)腦膜刺激征、顱內(nèi)壓增高以及腦脊髓病征候群。腦電圖多有異常,如廣泛性慢波和同步性θ波和δ波。MRI顯示腦室周圍及基底節(jié)水腫,腦白質(zhì)片狀脫髓鞘改變,類似多發(fā)性硬化。符合以上條件者即可診斷為胰性腦病。應(yīng)排除由電解質(zhì)紊亂、高血糖高滲性昏迷、肺肝腎功能障礙和胰腺炎發(fā)生時(shí)繼發(fā)中樞感染引起的神經(jīng)癥狀。急性胰腺炎發(fā)生時(shí)上述癥狀引起的腦病,我們稱為假性胰性腦病。根據(jù)臨床癥狀不同,胰性腦病大致分為:①興奮型:以煩躁、失眠、幻覺、定向力障礙,甚或狂躁不眠等精神癥狀為主。②抑制型:以淡漠、嗜睡、木僵、昏迷為主。③混合型:興奮型或抑制型,并有面癱、癲癇樣發(fā)作等神經(jīng)系統(tǒng)定位損害表現(xiàn)。3急性水腫型胰腺胰性腦病的發(fā)病率在10%～25%之間,是SAP較常見的并發(fā)癥之一,SAP發(fā)病率是急性水腫型胰腺炎的7倍。PE的病死率高達(dá)67%～100%,預(yù)后極差。3.1治療慢性胰腺疾病急性胰腺炎合并PE往往預(yù)后較差,積極治療原發(fā)病是治療的基礎(chǔ)。①早期應(yīng)用胰酶抑制劑生長(zhǎng)抑素(施他寧或善寧),它可抑制胰液、膽汁、胃液等消化液的分泌;抑制了胰酶對(duì)周圍組織的進(jìn)一步破壞。②PLA2抑制劑-加貝酯的應(yīng)用,可抑制PLA2的活性,減輕PLA2對(duì)腦組織的損傷,緩解精神癥狀。③糾正休克和水電解質(zhì)紊亂,補(bǔ)充鈉、鉀、鎂和鈣離子,補(bǔ)充白蛋白糾正低蛋白血癥。監(jiān)測(cè)血糖濃度,防止出現(xiàn)高血糖、高滲性昏迷,及時(shí)調(diào)整胰島素的用量。④補(bǔ)充大劑量VitB1,每天給予100mg/d,明確VitB1缺乏者,可予300補(bǔ)充VitB1后WE病人1～2d內(nèi)意識(shí)可改善。PE不是急性胰腺炎的手術(shù)指征,2002年國(guó)際胰腺病學(xué)聯(lián)合會(huì)急性胰腺炎診治指南建議:有腹腔感染以及體征是手術(shù)指征,14d內(nèi)除非有特定指征,原則不推薦施行早期手術(shù)。盲目手術(shù)會(huì)造成“二次打擊”加重腦組織的損傷。李子禹總結(jié)文獻(xiàn)報(bào)道的76例胰性腦病病人,行手術(shù)治療者病死率為69%(39/57),非手術(shù)治療病死率為11%(2/11)。3.2中樞神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物如腦活素、胞二磷膽堿、肌苷、輔酶A等促進(jìn)中樞神經(jīng)代謝,保護(hù)腦組織功能。3.3重癥急性胰腺病人耐藥機(jī)制應(yīng)用甘露醇、高滲糖、白蛋白、地塞米松等藥物降低顱內(nèi)壓。對(duì)精神癥狀嚴(yán)重者應(yīng)對(duì)癥處理。興奮型如躁狂患者可用氯丙嗪、普魯卡因和膠性葡萄糖混合液靜脈注射消除癥狀;抑郁型患者應(yīng)糾正低氧血癥、腦水腫和對(duì)癥處理。胰性腦病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。急性胰腺炎發(fā)生時(shí)臨床上出現(xiàn)精神癥狀應(yīng)有足夠的重視,盡早診斷盡早治療。只有對(duì)PE的病因和發(fā)病機(jī)制作進(jìn)一步的探索后,才能更好地指導(dǎo)臨床工作。重癥