附子的藥理研究與臨床應(yīng)用

附子的藥理研究與臨床應(yīng)用

附子是毛科多年生草本植物的一種加工產(chǎn)品。這是中醫(yī)中常用的藥物之一。在科維佳中，它被列為下一個(gè)產(chǎn)品，屬于中毒綜合征之一。臨床用于治療身涼肢冷、脈微欲絕等多種疾病,因療效顯著而受到歷代醫(yī)藥學(xué)家的重視。近年來(lái),附子及其復(fù)方中藥的藥理作用研究有較大進(jìn)展,主要包括強(qiáng)心、抗心律失常、抗炎鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、提高免疫力等,本文對(duì)附子的藥理作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。1心臟和血管之間的治療1.1附子水黨酸sd-1,2,4-四甲基-5-羥基苯基生物測(cè)定研究表明附子具有強(qiáng)心作用,臨床上對(duì)心力衰竭、休克等癥有很好的療效,這也與中醫(yī)上所描述的附子回陽(yáng)救逆的功效相符。附子在臨床中多與其他中藥配伍應(yīng)用,如干姜、甘草等可明顯降低附子毒性,發(fā)揮其藥效。附子與干姜配伍可以加快心衰大鼠的心率、升高左心室內(nèi)壓、提高左心室內(nèi)壓最大上升和下降速率,改善心衰大鼠血流動(dòng)力學(xué),有明顯抗心力衰竭作用。附子與人參配伍前后均可改善急性心衰大鼠血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo),二者配伍作用緩和且時(shí)間較短,配伍后作用增強(qiáng),能顯著增加新西蘭兔心臟的每搏輸出量、血管脈沖壓力及環(huán)磷酸腺苷(CAMP)的外流,Na+/Ca2+交換體抑制劑可以顯著減弱其上述作用,人參附子湯的正性肌力作用可能與激活Na+/Ca2+交換體反向模式有關(guān),蛋白激酶A的激活也起到了部分作用。附子水煎液ig給藥顯著增強(qiáng)慢性心力衰竭大鼠心臟收縮力,對(duì)離體心臟強(qiáng)心作用明顯,但對(duì)整體動(dòng)物作用輕微,這種強(qiáng)心作用與所含的鈣關(guān)系密切;iv附子水浸液可以顯著增加心衰模型貓的心臟收縮振幅、升高血壓,心臟β受體激動(dòng)可迅速產(chǎn)生正性肌力作用,與β受體不同α受體激動(dòng)產(chǎn)生的正性肌力作用較為緩慢而持久,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)α受體阻斷劑可以減弱附子對(duì)心衰貓的升壓作用,但對(duì)強(qiáng)心作用無(wú)影響;β1受體抑制劑應(yīng)用后,附子的升壓及強(qiáng)心作用消失,因此附子升壓作用可能主要與興奮α受體有關(guān);強(qiáng)心作用則與興奮β1受體有關(guān)。雖然附子水煎液只對(duì)離體心臟強(qiáng)心作用明顯,但附子苷在整體和離體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均顯示有明顯的強(qiáng)心作用。附子苷能明顯降低心衰大鼠死亡率,改善心功能,提高鈣調(diào)磷酸酶表達(dá)。鈣調(diào)磷酸酶介導(dǎo)的信號(hào)通路在心血管的形態(tài)發(fā)生中起重要作用,附子苷的強(qiáng)心機(jī)制可能與激活鈣調(diào)磷酸酶有關(guān)。附子中去甲烏藥堿的鹽酸鹽在臨床上顯示的正性肌力和增加心率的作用與多巴酚丁胺相比,起效時(shí)間和作用時(shí)間更短,其機(jī)制可能與心肌β腎上腺素受體有關(guān)。附子強(qiáng)心作用主要成分及機(jī)制尚存有爭(zhēng)議。目前普遍認(rèn)為,附子的強(qiáng)心成分包括烏頭堿及其水解產(chǎn)物、非生物堿、既非生物堿又非強(qiáng)心苷成分和鈣離子。迄今,從附子中分離出作用于心血管的單體化合物有去甲烏藥堿(強(qiáng)心)、氯化甲基多巴胺(強(qiáng)心、升壓)、去甲豬毛菜堿(增加收縮頻率、升壓)、附子苷(強(qiáng)心)、香豆素苷(增加外周血流量)、尿嘧啶(強(qiáng)心、升壓)、烏頭原堿(抑制心收縮力、降壓)等,但這些化合物量過(guò)低或研究資料偏少,尚不能完全說(shuō)明附子強(qiáng)心作用的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。附子生物堿類成分特別是雙酯型生物堿,雖然強(qiáng)心作用顯著,但毒性亦不可忽視,通過(guò)大鼠離體心臟灌流發(fā)現(xiàn)附子生物堿的強(qiáng)心作用介于效毒之間,強(qiáng)心作用發(fā)生后即刻引起心律失常。關(guān)于附子的強(qiáng)心作用機(jī)制,目前認(rèn)為,除與興奮α、β受體有關(guān)外,還與通過(guò)激活反向Na+/Ca2+交換體使細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度增高以及激活鈣調(diào)磷酸酶有關(guān)。1.2附子對(duì)心律的雙重作用附子對(duì)心律的影響具有雙重性,其中生物堿可以誘導(dǎo)心律失常,但同時(shí)也有研究證明附子中非生物堿的水溶性成分可以對(duì)抗生物堿引起的心律失常。如大鼠po、十二指腸等方式給予附子水溶部分(去除烏頭堿類),發(fā)現(xiàn)其能特異性地預(yù)防和治療烏頭堿誘發(fā)的心律失常。附子正丁醇提取物、乙醇提取物及水提物預(yù)防氯仿所致小鼠室顫作用中,也以水提物作用最為明顯。此外,附子生物堿對(duì)心律影響具有濃度依賴性,小劑量iv次烏頭堿能對(duì)抗烏頭堿、氯化鋇誘發(fā)的大鼠心律失常;提高哇巴因誘發(fā)豚鼠心律失常的劑量,而大劑量的次烏頭堿則誘發(fā)心律失常。附子中去甲烏藥堿的抗心律失常作用顯著,關(guān)于作用機(jī)制,可能與心肌β腎上腺素受體及對(duì)心肌細(xì)胞膜離子通道及細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度有關(guān)。去甲烏藥堿可使正常小鼠心肌β腎上腺素受體輕度上調(diào);輕度激動(dòng)cAMP,使其血漿量升高,升高的峰值時(shí)間在10min左右。此外,去甲烏藥堿可降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度和輕微阻斷鈣離子內(nèi)流,從而達(dá)到保護(hù)心肌細(xì)胞作用,避免鈣超載的損害。附子對(duì)心律的雙重作用與所含的化學(xué)成分有關(guān)。附子中含有雙酯型生物堿(如烏頭堿和次烏頭堿等)和芐基異喹啉類生物堿(如去甲烏藥堿)等生物堿,前者能誘發(fā)心律失常,而后者具有抗心律失常作用。這可能與生物堿的結(jié)構(gòu)有關(guān),如烏頭堿結(jié)構(gòu)改變,其毒性降低,降低程度與C-14位苯甲?；虲-8位乙酰基的水解,以及羥基的數(shù)目和位置有關(guān),其中C-14位苯甲?；侵饕闹滦穆墒С；鶊F(tuán)。1.3阿霉素心肌成分mrna的表達(dá)附子對(duì)多種因素造成的心肌損傷具有保護(hù)作用。附子總生物堿可調(diào)節(jié)缺血心肌的能量代謝、信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)能、細(xì)胞修復(fù)和抗氧化酶等相關(guān)蛋白的表達(dá),對(duì)缺血心肌產(chǎn)生保護(hù)作用。附子的復(fù)方中藥,如四逆湯可以增加心肌細(xì)胞線粒體mRNA的表達(dá),進(jìn)而對(duì)抗由于心肌缺血所導(dǎo)致的線粒體損傷。細(xì)胞色素C參與了阿霉素心臟毒性的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程,給予附子治療后心肌細(xì)胞中細(xì)胞色素C量下降,附子對(duì)阿霉素心肌損害的保護(hù)作用可能與caspase依賴的線粒體凋亡途徑有關(guān)。附子多糖保護(hù)心肌缺血作用顯著,附子多糖預(yù)處理可以提高缺氧復(fù)氧心肌細(xì)胞的存活率,具有劑量依賴性;附子多糖可以增加金屬硫蛋白的合成,減少丙二醛(MDA)的生成與乳酸鹽脫氫酶(LDH)的釋放,抑制心肌細(xì)胞凋亡。附子多糖的心肌保護(hù)機(jī)制,目前研究認(rèn)為可能與抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、阻礙內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有關(guān),也可能與錳超氧化物歧化酶和金屬硫蛋白的合成及線粒體保護(hù)有關(guān)。1.4附子水黨劑對(duì)血管生理的影響微循環(huán)是指微動(dòng)脈與微靜脈之間的微血管血液循環(huán),基本功能是向全身各個(gè)臟器、組織運(yùn)送氧氣及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),排泄代謝產(chǎn)物,并且調(diào)節(jié)組織內(nèi)液與血管內(nèi)液。作為很多病理過(guò)程和疾病的原發(fā)或繼發(fā)的應(yīng)答器官,微循環(huán)血液灌注障礙既可有組織、器官灌注障礙,也可有細(xì)胞灌注障礙,并導(dǎo)致相應(yīng)病變。附子對(duì)血管微循環(huán)影響明顯,含附子的中藥制劑四逆湯能顯著降低腎血管性高血壓大鼠血壓,減少腎小球凋亡,上調(diào)腎組織中血管活性物質(zhì)血管緊張素II(AngII)和降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)的水平。制附子不同配伍能明顯擴(kuò)張小鼠耳廓微血管,增加血流量,加快血流速度,對(duì)抗腎上腺素(Adr)所致小鼠耳廓微循環(huán)障礙。附子水煎劑對(duì)離體家兔主動(dòng)脈具有舒張作用,一氧化氮合成酶(NOS)抑制劑L-NNA、鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶抑制劑甲烯藍(lán)(MB)或去除內(nèi)皮細(xì)胞后,發(fā)現(xiàn)附子水煎劑舒張去甲腎上腺素預(yù)收縮血管作用顯著減弱,說(shuō)明其舒張血管效應(yīng)是內(nèi)皮依賴性的,且與NO的釋放有關(guān)。綜上所述,附子對(duì)血管微循環(huán)的作用機(jī)制可能和上調(diào)血管中活性物質(zhì)AngII和CGRP有關(guān);NO是舒張血管的主要因子,附子舒張血管和內(nèi)皮NO釋放關(guān)系密切,與平滑肌細(xì)胞膜上的受體依賴性的Ca2+通道無(wú)關(guān)。2抗鎮(zhèn)痛抗炎作用2.1附子湯治療家庭暴力的作用機(jī)制《本草求真》記載附子辛熱燥烈,能溫陽(yáng)散寒、燥濕止痛,走而不守、通行十二經(jīng),故善能溫通經(jīng)脈以止痛。附子有麻醉止痛作用,常配伍桂枝、白術(shù)、麻黃、防風(fēng)等藥。以附子為君藥的附子湯全方及各配伍組均能使熱板小鼠痛閾延長(zhǎng),醋酸刺激所致的小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)減少及潛伏期延長(zhǎng),各給藥組都能不同程度地抑制甲醛致痛的II相反應(yīng)。此外,附子湯還能提高蟾蜍離體坐骨神經(jīng)閾刺激,延長(zhǎng)不應(yīng)期,降低興奮性,對(duì)坐骨神經(jīng)動(dòng)作電位傳導(dǎo)具有明顯阻滯作用,與芍藥甘草湯合用后其鎮(zhèn)痛作用加強(qiáng),對(duì)中樞及外周神經(jīng)末梢均有鎮(zhèn)痛作用。其作用機(jī)制可能與NO、前列腺素E2(PGE2)、超氧化物歧化酶(SOD)及AngII有關(guān)。關(guān)于附子的鎮(zhèn)痛作用,筆者發(fā)現(xiàn)附子總生物堿水煮模擬炮制品在低毒劑量下(不致死)可以減少醋酸引起的小鼠扭體次數(shù),鎮(zhèn)痛效果明顯,但有研究發(fā)現(xiàn)生附子對(duì)熱板法引起的疼痛沒(méi)有作用。附子炮制品與嗎啡聯(lián)合用藥可以延長(zhǎng)嗎啡的鎮(zhèn)痛作用,減輕嗎啡耐受。Liou等通過(guò)大鼠甩尾法證實(shí)po附子生品及其炮制品具有顯著地鎮(zhèn)痛作用,阿片受體基因敲除及應(yīng)用拮抗劑納洛酮均可以減弱其鎮(zhèn)痛作用。附子鎮(zhèn)痛機(jī)制可能與激活阿片受體有關(guān)。此外,有研究證明生物堿類化合物結(jié)構(gòu)與其活性關(guān)系密切,其芳香環(huán)上的C-5′的活性指數(shù)對(duì)鎮(zhèn)痛作用影響較大。2.2對(duì)免疫組化的作用附子在臨床中可用于治療腸炎、前列腺炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等癥,療效明確。如大黃附子湯通過(guò)下調(diào)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)-1B及IL-18等促炎細(xì)胞因子的釋放,清除循環(huán)中已產(chǎn)生的炎性因子,打斷重癥急性胰腺炎(SAP)的“瀑布式”反應(yīng),進(jìn)而阻止SAP的發(fā)生發(fā)展。芍藥甘草附子湯能降低佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠血液濃、黏、聚程度,降低紅細(xì)胞聚集性、增強(qiáng)紅細(xì)胞的變形能力、改變血漿中大分子物質(zhì)的量;還可以顯著降低風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型大鼠血清中IL-1β、PGE2水平,明顯改善關(guān)節(jié)病理?yè)p害。抗炎機(jī)制與降低炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放有關(guān)。烏頭類生物堿在抗炎過(guò)程中起重要作用,可以抑制發(fā)炎、炎性滲出、疼痛、發(fā)熱等主要癥狀的發(fā)展,附子總堿能有效緩解過(guò)敏性鼻炎的癥狀。烏頭堿可以抑制角叉菜膠誘導(dǎo)的正常小鼠及腎上腺素小鼠的足跖腫脹,還能抑制小鼠前爪注射組胺、5-羥色胺及前列腺素引起的腫脹,但不會(huì)影響前列腺素的合成,對(duì)嗎啡鎮(zhèn)痛也沒(méi)有增強(qiáng)作用。其機(jī)制可能與嗎啡一樣,與神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān),通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放。3對(duì)小鼠肝胰腺與肝組織作用的影響免疫力是人體自身的防御功能,是人體識(shí)別和消滅外來(lái)侵入的異物(細(xì)菌、病毒等),防止體內(nèi)細(xì)胞突變和病毒感染細(xì)胞的一種能力。而免疫力低下是多種慢性病的結(jié)果,同時(shí)也是引發(fā)更多慢性病的原因。張仲景的《傷寒論》中的經(jīng)典名方四逆湯以回陽(yáng)救逆、溫里逐寒的附子為君藥,在臨床上功效顯著。研究證實(shí)大黃附子湯能有效調(diào)節(jié)BALB/c小鼠腹腔巨噬細(xì)胞免疫及抗氧化功能,改善脂多糖(LPS)對(duì)BALB/c小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的誘導(dǎo)作用。而單味中藥附子免煎劑則能明顯降低免疫性肝損傷大鼠的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)水平;減輕肝組織的損傷及肝損傷所造成的小分子代謝物的改變。附子中多糖成分對(duì)正常小鼠機(jī)體免疫力有增強(qiáng)作用,可以顯著提高免疫低下小鼠體液免疫和細(xì)胞免疫功能,并減輕由于環(huán)磷酰胺引起的白細(xì)胞水平降低。4對(duì)ragi細(xì)胞凋亡的影響《神農(nóng)本草經(jīng)》指出附子有“破堅(jiān)積聚血癖”的功效,《本草綱目》又稱附子主“反胃噎膈”。后世很多醫(yī)學(xué)家將附子應(yīng)用于惡性腫瘤的治療與研究。附子可誘導(dǎo)B淋巴瘤Raji細(xì)胞凋亡,并隨藥物濃度增加和作用時(shí)間延長(zhǎng),凋亡細(xì)胞數(shù)逐漸增多。對(duì)胃癌細(xì)胞SGC-7901的增殖抑制作用也具有明顯的濃度和時(shí)間依賴性。有研究發(fā)現(xiàn)附子粗多糖和酸性多糖對(duì)2種荷瘤小鼠腫瘤有顯著的抑瘤作用,兩種多糖均可明顯增加小鼠脾臟的質(zhì)量,提高荷瘤小鼠的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化能力和NK細(xì)胞活性,提高抑癌基因p53和Fas的表達(dá)和腫瘤細(xì)胞凋亡率,延長(zhǎng)荷瘤小鼠存活時(shí)間。附子抗癌機(jī)制主要與增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫功能,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)癌基因的表達(dá)有關(guān)。5抗疲勞作用附子瀉心湯為《傷寒論》名方,由大黃、黃連、黃芩、附子組成,具有泄熱消痞、扶陽(yáng)固表功能。研究發(fā)現(xiàn)附子瀉心湯能延長(zhǎng)小鼠負(fù)重游泳的存活時(shí)間,提高負(fù)重游泳的耐力,可能具有抗疲勞作用;還可以促進(jìn)狗腦電活動(dòng),降低血膽固醇水平,對(duì)于老年性易疲勞及老年性心、腦和血管機(jī)能衰退等生理病理性改變可能有一定的防治作用。附子能提高老年大鼠血清總抗氧化能力(TAA)及紅細(xì)胞SOD的活性,降低腦組織脂褐素(LPF)和肝組織MDA的量,增加心肌組織Na+,K+-ATPase的活性,可改善肝細(xì)胞膜脂流動(dòng)性,能增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力,抗氧化、抗衰老作用的機(jī)制可能與下調(diào)超氧陰離子生成催化酶基因水平,上調(diào)自由基清除相關(guān)基因表達(dá)水平,減少自由基生成;調(diào)控性激素代謝相關(guān)基因表達(dá)有關(guān)。6生物其-1-生物酶模型附子和硫磺、干姜配伍后對(duì)腺嘌呤所致慢性腎衰小鼠腎功能有顯著改善作用,作用機(jī)制可能與激活相關(guān)黃嘌呤氧化還原酶的Fe-S中心有關(guān)。附子煎劑可以對(duì)阿霉素腎病模型鼠溫補(bǔ)腎陽(yáng),減輕腎損害;并對(duì)關(guān)木通致慢性馬兜鈴酸腎病的腎臟酸中毒的糾正情況較為明顯。附子理中免煎顆?？稍黾蛹毙择R兜鈴酸腎病大鼠腎組織SOD活性、降低MDA的表達(dá),和強(qiáng)的松聯(lián)合處理后較其他組更能明顯增加急性馬兜鈴酸腎病大鼠腎組織SOD活性、降低MDA的表達(dá),減輕腎臟病理?yè)p害。7附子治療糖尿病的作用糖尿病是一種體內(nèi)胰島素相對(duì)或絕對(duì)不足或靶細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性降低,或胰島素本身存在結(jié)構(gòu)上的缺陷而引起的碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂的一種慢性疾病。該病發(fā)病率日益增高,已成為世界性的常見(jiàn)病、多發(fā)病。中藥在糖尿病治療中所起的作用越來(lái)越受到關(guān)注,附子對(duì)糖尿病的治療研究取得進(jìn)展。附子多糖對(duì)脂肪細(xì)胞毒副作用較小,并可促進(jìn)3T3-L1脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的消耗,可促進(jìn)胰島素抵抗模型脂肪細(xì)胞對(duì)3H-葡萄糖的攝取。隨著附子降糖作用機(jī)制的發(fā)現(xiàn)及有效成分的研究,附子在糖尿病治療中作用會(huì)越來(lái)越大。8對(duì)肝臟低密度脂肪中總膽固醇的影響附子應(yīng)用廣泛,對(duì)多種病癥具有獨(dú)特的療效。如對(duì)脾陽(yáng)虛小鼠具有良好的抗寒瀉作用