注意力缺陷多動障礙發(fā)病機(jī)制及治療的研究進(jìn)展

注意力缺陷多動障礙發(fā)病機(jī)制及治療的研究進(jìn)展

注意力缺陷運(yùn)動障礙（advd）是兒童和青少年最常見的神經(jīng)行為障礙。主要特點(diǎn)是注意力低下、運(yùn)動障礙和沖動。全球兒童和青少年的發(fā)病率約為5.29%。ADHD常共患對立違抗障礙、品行障礙、學(xué)習(xí)困難等其它精神疾病,如不能得到及時(shí)治療,1/3~1/2患兒癥狀會持續(xù)到青春期、成年,甚至?xí)掷m(xù)終身,對個(gè)人、家庭和社會產(chǎn)生深遠(yuǎn)的負(fù)面影響。ADHD的病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,遺傳、環(huán)境、解剖及神經(jīng)遞質(zhì)等是目前研究的熱點(diǎn),其中討論最熱門的神經(jīng)遞質(zhì)包括多巴胺(dopamine,DA)和去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)。兩者都屬于單胺類神經(jīng)遞質(zhì),對大腦神經(jīng)精神活動起到了相互協(xié)調(diào)的作用。目前很多研究都側(cè)重ADHD與多巴胺系統(tǒng)缺陷有關(guān)的理論,如JMSwanson等指出:“關(guān)于ADHD的眾多理論中,多巴胺缺陷理論是經(jīng)得起時(shí)間檢驗(yàn)的?！盇DHD多巴胺假說常常建立在多巴胺能的獎(jiǎng)賞理論基礎(chǔ)上。但亦有研究提出中樞系統(tǒng)去甲腎上腺素的調(diào)節(jié)異常與ADHD的病理生理有關(guān),提出NE通路的變化可能與ADHD前額葉環(huán)路的調(diào)節(jié)異常有關(guān)理論。大腦內(nèi)去甲腎上腺素神經(jīng)元可調(diào)節(jié)注意力、學(xué)習(xí)和記憶、意識、情緒、睡眠-覺醒周期、警覺、焦慮和疼痛、神經(jīng)內(nèi)分泌等。ADHD患兒常常存在注意力、學(xué)習(xí)和記憶、睡眠、情緒障礙等,均表明NE系統(tǒng)與ADHD發(fā)病關(guān)系密切。筆者從這兩種遞質(zhì)的代謝及受體、基因角度綜述兩者之間的聯(lián)系及其與ADHD的關(guān)系。1da和非氧化酶基因DA、NE合成的前體是酪氨酸(tyrosine,Tyr),Tyr被酪氨酸羥化酶(tyrosinehydroxylase,TH)催化,形成多巴,隨后在多巴脫羧酶催化作用下,脫去羧基形成多巴胺(dopamine,DA),DA被多巴胺-β-羥化酶(dopamine-β-hydroxylase,DβH)催化形成NE。TH是DA和NE合成的限速因子,DβH是NE合成的必須催化酶。這說明DA和NE在遞質(zhì)合成方面是相互聯(lián)系、相互制約的。VReja等提出TH基因在腹外側(cè)延髓的表達(dá)自發(fā)性高血壓大鼠(spontanetuslyhypertensiverats,SHR)多于WistarKyoto(WKY)大鼠,表明SHR的NE代謝的失調(diào)。其中SHR被認(rèn)為最具有特征性及目前最合適的ADHD模型。而之后DLeo等提出SHR的TH的表達(dá)量是明顯低于正常大鼠的。有研究證實(shí)DβH基因多態(tài)性與ADHD有關(guān),此基因突變會引起ADHD特征癥狀,如注意力缺陷、沖動抑制差、前額葉執(zhí)行功能的減弱等。2dat和工傷型基因檢測DA和NE在突觸間隙內(nèi)清除的主要形式是重?cái)z取,占釋放總量的3/4,這個(gè)過程依賴于突觸前膜特異的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(dopaminetransporter,DAT)和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體(norepinephrinetransporter,NET),使DA和NE在突觸擴(kuò)散之前迅速滅活。目前西藥治療ADHD以哌甲酯(精神興奮藥)作為一線用藥,其作用機(jī)制主要通過干預(yù)DAT和NET對DA和NE的再攝取,從而提高突觸間隙DA和NE水平來發(fā)揮短期治療作用。而非精神興奮藥托莫西汀可以明顯減輕臨床癥狀,其通過選擇性干預(yù)NET,從而提高突觸間隙NE水平來發(fā)揮治療作用。ACCarpenter等觀察DAT敲除的大鼠在青春期前表現(xiàn)出明顯的多動現(xiàn)象,但是Y字迷宮實(shí)驗(yàn)和高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻表明DAT的減少對神經(jīng)行為影響很小,如認(rèn)知和焦慮。說明在DA通路水平對認(rèn)知和情緒行為的影響是多因素。之后有研究指出DAT在ADHD患者并沒有改變。有研究證實(shí)NET基因多態(tài)性與ADHD有關(guān)。但是由于基因研究具有種族、地域差異性,所以關(guān)于轉(zhuǎn)運(yùn)體基因的研究有一定的局限性。3mao-a基因多態(tài)性與adhd酶降解是兒茶酚胺失活的最終步驟。DA和NE的降解代謝酶均為單胺氧化酶(MAO)和兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)。MAO有兩種亞型,MAO-A主要降解NE,而MAO-B主要降解DA。只是兩者的代謝產(chǎn)物不同,在腦內(nèi)NE的最終主要代謝產(chǎn)物是3-甲氧基-4-羥苯乙二醇(MHPG),外周NE的最終代謝產(chǎn)物是香草扁桃酸(VMA),從尿中排出的主要是后者。而DA的代謝產(chǎn)物在中樞主要是雙羥苯乙酸(DOPAC),外周主要是高香草酸(HVA)。有研究表明MAO-A基因與ADHD有關(guān),可能是ADHD的易感因素。關(guān)于COMT基因多態(tài)性的研究一度是ADHD的研究熱點(diǎn),但結(jié)果不盡一致,甚至矛盾。關(guān)于其代謝產(chǎn)物,研究較多的是HVA,如GGerra等指出ADHD與血HVA水平呈負(fù)相關(guān)。4信號抑制因子d4DA受體和NE受體均為G蛋白偶聯(lián)受體。多巴胺受體(dopaminereceptor,DAR)分為D1樣受體(D1和D5)和D2樣受體(D2、D3、D4)兩大類,D1樣受體與額葉的執(zhí)行功能相關(guān),對記憶力及沖動性選擇起關(guān)鍵作用;D2樣受體中,腹側(cè)紋狀體的D2/D3受體與沖動的控制有關(guān);D4受體與ADHD的關(guān)聯(lián)主要在于注意力缺陷和多動癥狀。NE對α2腎上腺素受體有高親和性,而對α1腎上腺素受體和β腎上腺素受體親和性低,動物研究指出皮質(zhì)α2腎上腺素受體對活動和注意力有重要作用。前額葉工作記憶功能通過激活α2A腎上腺素受體而改善,選擇性α2A腎上腺素受體激動劑胍法辛被用于ADHD治療。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)α2C腎上腺素受體的阻滯劑改善了ADHD模型大鼠的多動,α2C腎上腺素受體介導(dǎo)了多動,可作為ADHD治療的潛在靶點(diǎn)?？傊?α2C與α2A腎上腺素受體都與精神疾病如ADHD有關(guān)。腎上腺素受體激動劑目前成為了ADHD治療的新方向。但從遞質(zhì)受體用于治療的角度來說,如多巴胺受體激動劑左旋多巴,其可以增加DA釋放并明顯減輕帕金森癥狀,但是卻不能用于ADHD的治療,所以從治療角度不能偏向認(rèn)為ADHD是DA缺陷引起的。5da、ne系統(tǒng)缺陷理論DA和NE同屬于兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì),從生物合成-清除-酶降解以及到最后釋放到突觸間隙與突觸后膜的相關(guān)受體結(jié)合,兩者具有相通性,但同時(shí)也具有特異性。TSagvolden等認(rèn)為DA神經(jīng)元的功能改變被認(rèn)為是ADHD最主要的原因,但是仍然不能忽視NE神經(jīng)元的作用。目前對ADHD發(fā)病機(jī)制的研究偏向于某個(gè)因素基因多態(tài)性研究,但無論是從樣本量或地區(qū)差異,研究結(jié)果具有差異性,從基因角度不能單純地認(rèn)為與DA、NE或某個(gè)因素、系統(tǒng)相關(guān),更多傾向于ADHD是個(gè)多基因病,可能是個(gè)人素質(zhì)和環(huán)境相互作用的結(jié)果。關(guān)于ADHD與DA和NE系統(tǒng)缺陷理論,GFrancois提出多巴胺缺陷理論太過薄弱而不能被認(rèn)為是既定的事實(shí),且根據(jù)目前的資料,NE系統(tǒng)缺陷理論比DA缺陷理論還要薄弱。目前ADHD的治療側(cè)重于藥物治療,無論是經(jīng)典的精神興奮藥物(托吡脂)還是非精神興奮藥物(托莫西汀)都是側(cè)重于提高DA或NE的遞質(zhì)水平來發(fā)揮治療作用。雖然都可以有效減輕ADHD的核心癥狀,但ADHD對患兒的影響更多的是后期帶來的反社會行為、物質(zhì)濫用、學(xué)習(xí)障礙等共病。目前所有的藥物對ADHD長期療效都不確切或無。所以ADHD發(fā)病與多巴胺或去甲腎上腺素缺陷有關(guān)的理論有利于目前藥物特別是精神興奮藥物的使用