肥胖治療藥物的作用機制

肥胖治療藥物的作用機制

肥胖是冠狀動脈粥樣硬化和脂肪代謝紊亂的主要危險因素。曾有人提出肥胖將成為21世紀(jì)人類健康的重要敵人之一。因此尋找有效安全的減肥方法已成為醫(yī)學(xué)上重要的課題,而新的減肥藥物的研制和開發(fā)就成為一種必然。目前有效的藥物治療僅停留在治療時有效,一旦停藥,體重又會不可避免地回升。隨著對體脂調(diào)節(jié)的分子機制的深入了解,使各種針對不同的作用靶點的減肥藥物不斷涌現(xiàn)。以下綜述減肥藥物作用的特點及其研究進展。過去幾年的研究使人們對調(diào)節(jié)體脂的分子有了更多的認(rèn)識,目前已確定5個與肥胖有關(guān)的基因,obese(ob)基因、fat(fa)基因、tubby(tub)基因、diabetes(db)基因和agoutiyellow(Ay)基因,其中有3個基因(ob、db、Ay)在目前的制藥學(xué)的發(fā)展過程中已被作為新的藥物作用靶點,另外基因敲除小鼠的研究有助于對原來通路的證實及補充,并能尋找影響能量代謝平衡的其他關(guān)鍵因素,但有時可能得出相反的結(jié)果。減肥的有效策略和藥物作用的特殊靶點就來源于對這些分子作用機制的了解。1食物攝入表面的顯示1.1胃環(huán)境醇某些胃腸肽長期被認(rèn)為是一種通過作用于下丘腦的飽腹中樞而產(chǎn)生飽腹感的激素。1.1.1cck和cck共益體對大鼠一般情況的需求補充在一些動物及人類的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)CCK是最先發(fā)現(xiàn)的一種能減少食物攝取的肽類,盡管CCK等肽類可減少每次進食量,但動物每日自主進餐次數(shù)明顯增多,體重仍維持在原水平,故從能量平衡的長期角度考慮,還有其他的信號與CCK共同調(diào)節(jié)進食行為,但CCK的類似物因其存在難以預(yù)料的不良反應(yīng)沒有應(yīng)用于臨床。1.1.2glp-1抑制食性藥物的作用GLP-1酰胺化物由小腸L細胞中合成的胰升糖素原加工而成。同其他胃腸肽一樣,GLP-1在下丘腦區(qū)廣泛分布,但其結(jié)合位點主要位于下丘腦內(nèi)側(cè)區(qū)的弓狀核和室旁核中。向饑餓大鼠的下丘腦區(qū)引入GLP-1可抑制其攝食活動,但同時引入GLP-1和GLP-1受體拮抗劑可恢復(fù)大鼠的饑餓誘導(dǎo)性攝食行為,從而表明GLP-1抑制食欲的作用與其受體的活化密切相關(guān)。Turton等發(fā)現(xiàn),GLP-1可抑制中樞神經(jīng)肽(NPY)誘導(dǎo)的攝食行為,但這種抑制作用只是與室旁核中NPY啟動的突觸后信號傳遞有關(guān)。近來有證據(jù)表明,GLP-1受體拮抗劑可阻抑瘦素對攝食活動和體重的抑制作用,從而說明GLP-1通路可能是瘦素這種食欲抑制信號的調(diào)節(jié)因子。可能影響GLP-1受體的小分子或GLP-1的類似物如enterostatin(一種胰脂肪酶中作為信號部分的五肽),有研究發(fā)現(xiàn)它能增加人們的飽腹感而減少食物攝入和通過選擇性的減少脂肪攝入來達到減輕體重的目的。此外,支鏈淀粉(淀粉不溶素)也會影響食物的攝取。有研究發(fā)現(xiàn)蛙皮素(bombesin)族肽類(蛙皮素、促胃液分泌素、神經(jīng)介質(zhì)B)與CCK作用相似,都通過作用于下丘腦的飽腹中樞而產(chǎn)生飽腹感。1.2營養(yǎng)信號分子1.2.1分子類似物在動物實驗中發(fā)現(xiàn)它們能減少食物的攝取。因此,有人認(rèn)為這些分子的類似物可以作為減肥藥物。羥基枸櫞酸鹽,是一種三羧酸循環(huán)的調(diào)節(jié)劑,它能抑制ATP-檸檬酸裂解酶,在動物實驗中發(fā)現(xiàn)其能減輕體重,而臨床試驗中沒有發(fā)現(xiàn)有相似的效果。1.2.2減少食物的采集氨基酸可作為一種減肥作用的靶點,機體選擇性的缺乏個別的氨基酸能減少食物的攝取,這可能與影響皮質(zhì)區(qū)的血清素3(5-HT3)受體有關(guān)。還有部分由小腸產(chǎn)生的ApoA-IV調(diào)節(jié)劑,可能通過影響脂肪從小腸到外周循環(huán)的轉(zhuǎn)運而減少食物攝取,也有望發(fā)展為減肥藥物。2食物輸入指示用于調(diào)節(jié)2.1神經(jīng)溶菌近年來了解最深入細致的食物調(diào)節(jié)領(lǐng)域是中樞的神經(jīng)肽的作用機制。2.1.1肌肉注射給予小鼠Leptin是1994年通過定位克隆基因而被認(rèn)識的一種肽類,來源于脂肪細胞,也可來源于胎盤或是胃,是最主要的脂肪傳入信號。主要功能是通過減少食物的攝入和增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)的產(chǎn)熱對體重和體脂含量進行調(diào)節(jié)。瘦素調(diào)節(jié)能量的功能至少部分是通過影響弓狀核上的NPY的合成和釋放,減少Agouti相關(guān)蛋白(AGRP)的表達,增加黑素細胞刺激素的前體(POMC),能減少食物攝入和飽腹因子的轉(zhuǎn)錄來實現(xiàn)的,因瘦素能同時影響這些因子,在過度表達瘦素的轉(zhuǎn)基因小鼠中幾乎能完全消除體脂,這個脂源性的細胞因子已被應(yīng)用于臨床試驗,它能產(chǎn)生一種劑量相關(guān)性的體重減輕,也在極少數(shù)瘦素缺乏的個體中顯示出臨床有效性,但在注射部位會出現(xiàn)明顯的不適。盡管由于各方面的原因在早期臨床試驗中瘦素的作用有限,但瘦素受體的小分子激動劑還是很有前景的,它能激活細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng),還可以進入血腦屏障,因此它比以飽和轉(zhuǎn)運方式通過血腦屏障的蛋白復(fù)合物更有潛力地刺激瘦素受體,而且發(fā)現(xiàn)它與2型糖尿病的胰島素增敏作用有關(guān),所以瘦素通路的增敏物質(zhì)還需要深入研究。2.1.2jak/stat通路CNTF是一種神經(jīng)細胞因子。它在嚙齒類動物的神經(jīng)膠質(zhì)細胞上表達,并能減少食物的攝入和減輕體重。它可能是通過激活瘦素受體表達的細胞中的JAK/STAT通路來發(fā)揮作用的。雖然CNTF不可能參與正常體重的調(diào)節(jié),但它在病理性的體重調(diào)節(jié)中所起的作用使這種細胞因子值得進一步深入研究。2.1.3y5的受體抗劑它的合成與釋放受胰島素、瘦素、饑餓調(diào)節(jié)。其中NPY-Y1和NPY-Y5的受體拮抗劑正被開發(fā)作為治療肥胖的有效藥物。Zimanyi等報道敲除NPY、NPY-Y1和NPY-Y5受體并不影響營養(yǎng)的水平,這提示當(dāng)NPY缺失時有其他的系統(tǒng)來代替它。這也許會限制NPY拮抗劑的應(yīng)用。2.1.4mc4r多因子激動劑在未來減肥藥物的研制中,特別是自從有報道在極度肥胖的個體中發(fā)現(xiàn)POMC和MC4受體缺失的基因缺陷后,促黑皮質(zhì)素受體系統(tǒng)是很具有吸引力的。α-MSH有13個氨基酸組成,為POMC基因編碼,在下丘腦區(qū)廣泛分布。它能減少食物的攝取。它的食欲抑制作用受到MC4R的調(diào)節(jié),如果消除MC4R的抑制性調(diào)節(jié)作用,不可避免地會導(dǎo)致食欲亢進和肥胖。敲除MC4受體的小鼠肥胖程度與缺失瘦素受體的肥胖小鼠相當(dāng)。這提示特異性的MC4受體激動劑可能在肥胖的治療中非常重要。促黑皮質(zhì)素受體系統(tǒng)在一種Agouti基因(黃色帶基因)缺陷的、被稱為致死黃(lethalyellow,Ay/a)小鼠中也起了關(guān)鍵作用,此種小鼠出現(xiàn)肥胖綜合征是由AgP-MC4R傳遞的食欲抑制信號出現(xiàn)紊亂所致。2.1.5mch的小鼠腦外側(cè)核MCH受體的拮抗劑是另一種比較有前景的藥物。MCH產(chǎn)生于下丘腦外側(cè)核,在腦內(nèi)微注射MCH會增加食物的攝入。敲除MCH的小鼠變得消瘦,提示這種肽在控制食物的攝入與體脂的貯存方面起著生理性調(diào)節(jié)作用。最近才被定義的MCH受體被用作MCH拮抗劑的模板。2.1.6和受體阿片肽樣受體是第一批顯示出調(diào)節(jié)進食的肽類受體。它的μ和κ受體能通過調(diào)節(jié)脂肪的攝入來影響進食和大量營養(yǎng)素的選擇。但因為阿片樣物質(zhì)具體的作用機制還不十分明確,是否能將這種機制用于開發(fā)新型的減肥藥物還需深入研究。2.1.7調(diào)節(jié)乳液激素有些能刺激進食,因還有其他更顯著的生物學(xué)效應(yīng)故現(xiàn)在研究此種肽類甚少,如甘丙肽(GAL),它是一種內(nèi)源性肽,將其注入腦室后能增加食物攝入。而缺失甘丙肽的小鼠不會泌乳,提示對產(chǎn)生乳汁的激素的調(diào)節(jié)也是它作用之一。增食欲素A最初認(rèn)為是一種刺激食物攝入的肽類。在大鼠和狗中卻發(fā)現(xiàn)缺乏增食欲素和增食欲素受體能導(dǎo)致嗜睡癥。提示增食欲素能產(chǎn)生一種覺醒功能,而它影響食物的攝入可能是一種繼發(fā)效應(yīng),但睡眠是否選擇性地導(dǎo)致過食還有爭論。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)和尿皮質(zhì)激素也可影響食物的攝入和體重。因此,CRH受體和CRH結(jié)合蛋白也被認(rèn)為可以作為減肥藥物的治療靶點,而對此通路的干預(yù)可能產(chǎn)生一系列不良后果,如壓力過大或焦慮等。2.2單胺機制單胺包括血清素、兒茶酚胺、組胺等,在維持體脂恒定中起著重要作用。2.2.1-ht2c激動劑在單胺通路中血清素系統(tǒng)也是現(xiàn)在研究較多的一個系統(tǒng)。血清素可調(diào)節(jié)進食量和選擇營養(yǎng)素。刺激室旁核的血清素受體能減少脂肪的攝入,但對蛋白質(zhì)及碳水化合物的攝入沒有影響。減少脂肪攝入的芬氟拉明可能是通過5-HT2C受體起作用,對于敲除5-HT2C的小鼠這種減少脂肪的作用是減弱的。因此,特異性5-HT2C激動劑有可能成為重要的治療肥胖的藥物,但需要警惕這些受體的脫敏可能會導(dǎo)致易感性疾病(它在敲除該基因的小鼠中出現(xiàn))的發(fā)生。雖然血清素受體可能是影響食物攝入總量和脂肪攝入的有效位點,但芬氟拉明和去氧芬氟拉明會引起心臟瓣膜病變,使通過血清素受體作用的新藥研制受到限制。2.2.2-受體抗劑去甲腎上腺素受體也被認(rèn)為可以調(diào)節(jié)食物攝入。刺激α1-去甲腎上腺素受體減少食物攝入。酚妥拉明是一種α1-受體拮抗劑,它能影響食物的攝入。動物實驗研究表明,刺激α2-受體會增加食物的攝入,而α2B-腎上腺素受體的多態(tài)性可能與人類的代謝率降低有關(guān)。而腦內(nèi)β2-腎上腺素受體能減少食物的攝入。激動劑型的藥物通過臨近的去甲腎上腺素分泌或是阻斷去甲腎上腺素的再攝取來激活相應(yīng)的受體。2.2.3減少食物中的食物2激動多巴胺(D1/D5和D2/D3/D4)受體會影響人們對食物種類的選擇,使人們對周圍食物產(chǎn)生快感,可以減少食物的攝入。但是否能作為藥物減肥有效的作用靶點還需進一步研究。2.2.4酚噻嗪體重增加的因素中樞組胺(H3)受體是一種調(diào)節(jié)進食的信號。應(yīng)用酚噻嗪出現(xiàn)體重增加是通過組胺受體間相互作用引起的。有研究發(fā)現(xiàn),組胺可能是通過釋放去甲腎上腺素來發(fā)揮調(diào)節(jié)進食作用的。3減少飲食中脂肪的吸收奧利司他(orlistat)抑制了腸道主要的脂肪酸轉(zhuǎn)運子(FATP4)的轉(zhuǎn)運過程,從而抑制胃腸道胰脂肪酶活性,以達到減少飲食中脂肪的吸收。應(yīng)用奧利司他會產(chǎn)生脂肪瀉,因此對脂肪瀉引起的人體大量脂肪酸丟失可能引起的后果應(yīng)認(rèn)真評估。聯(lián)用某些藥物可以明顯減輕脂肪便引起的不良反應(yīng),但會增加二價陽離子的丟失。4提高生產(chǎn)力4.1增加能量支出甲狀腺素通過增加產(chǎn)熱來達到減重的目的。但它在增加能量的支出并能減少體脂的同時也丟失機體大量的肌肉組織和骨鈣。如果這些不良作用能消除,那能量的消耗與脂肪的消除是有效的。4.2-ar結(jié)構(gòu)蛋白及誘導(dǎo)3-ar易感因素β3-AR主要分布在脂肪組織,控制能量代謝和體溫。有研究發(fā)現(xiàn)肥胖的易感因素與β3-AR結(jié)構(gòu)的遺傳有關(guān)。β3-AR激動劑可能增加能量的消耗,所以受到一定重視,由于在臨床試驗中出現(xiàn)了雙手震顫、心動過速等不良反應(yīng),且專一性和藥效均欠理想,β3-AR激動劑并未受到重視。4.3ucp-1代謝作用棕色脂肪組織的線粒體中包含解偶聯(lián)蛋白(UCP),現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有5種UCP,其中UCP-1在ATP產(chǎn)生的解偶聯(lián)氧化代謝過程中起關(guān)鍵作用。UCP-1可能參與嚙齒類動物的體溫和體重的調(diào)節(jié),增加這種蛋白的表達或激活該蛋白的解偶聯(lián)的氧化磷酸化會使能量轉(zhuǎn)化成熱能。由于成人的棕色脂肪含量較低,故UCP-1的表達也較低,但UCP-2和UCP-3在成人組織中高度表達。該類藥物可通過激活或增加UCP-2和UCP-3的表達,從而增加能量消耗或營養(yǎng)素的氧化率。4.4ptp-a5調(diào)節(jié)關(guān)鍵指標(biāo)的作用PTP-1B在下丘腦聚集了瘦素反應(yīng)性神經(jīng)核的區(qū)域表達,會產(chǎn)生胰島素抵抗。研究表明,胰島素抵抗在PTP-1B敲除的小鼠中減弱,缺乏PTP-1B小鼠不會得糖尿病,也不會產(chǎn)生多食引起的肥胖。瘦素缺乏的小鼠若缺失PTP-1B時體重會減輕,它通過減少體內(nèi)的脂肪組織,增加靜息時的代謝率來實現(xiàn)。有研究發(fā)現(xiàn),PTP-1B缺乏的小鼠能增加瘦素介導(dǎo)的體重下降和食欲減退,而這些小鼠能減少體內(nèi)脂肪分泌瘦素的比率,及瘦素的敏感性,增加下丘腦區(qū)域瘦素介導(dǎo)的Stat3酪氨酸磷酸化。還發(fā)現(xiàn)PTP-1B能使瘦素相關(guān)的激酶Jak2去磷酸化,底物結(jié)合實驗進一步證明,PTP-1B底物是瘦素激活的Jak2,而不是Stat3或瘦素受體。這提示PTP-1B負(fù)向調(diào)節(jié)瘦素信號可能是調(diào)節(jié)肥胖的另一機制。體外研究表明,PTP-1B可能成為治療瘦素抵抗的一個較好的靶目標(biāo),這為解決肥胖問題提供了一個較好的思路。這些資料顯示藥物抑制PTP-1B的激活可能是減肥的有效機制。5影響脂肪代謝的例子5.1tnf調(diào)節(jié)內(nèi)臟型肥胖者腹部脂肪組織中TNFα轉(zhuǎn)換酶活性增加,因此體內(nèi)TNFα水平增高,分泌增加。TNFα可抑制脂肪細胞的胰島素受體底物(IRS-1)的胰島素刺激的酪氨酸磷酸化,下調(diào)脂肪細胞葡萄糖轉(zhuǎn)運子4(GLUT-4),也可使參與調(diào)節(jié)脂肪組織分化和能量儲存的過氧化物酶體增殖激活受體γ(PPARγ)活性降低。TNFα活性增加,導(dǎo)致胰島素抵抗和高胰島素血癥。5.2u3000小鼠血漿中抵抗素應(yīng)用人的抵抗素含有108個氨基酸,由脂肪細胞分泌至外周血中發(fā)揮激素的作用。抵抗素在高脂飲食導(dǎo)致的肥胖和胰島素抵抗小鼠以及遺傳性ob/ob和db/db肥胖小鼠血漿中均顯著升高;給予上述小鼠抵抗素的中和抗體,能夠顯著降低血糖至正常水平,同時胰島素敏感性提高;相反如給予正常小鼠抵抗素可使其血糖升高,胰島素作用減弱。體外實驗證實,加入抵抗素使3T3-L1脂肪細胞系在胰島素作用下葡萄糖的利用率下降了37%,而加入抵抗素的中和抗體則使其利用率增加了42%?？傊?抵抗素是一種將肥胖、胰島素抵抗和2型糖尿病聯(lián)系起來的新型激素,研究抵抗素拮抗劑將有利于上述疾病的治療。5.3脂連素類似物脂連素是近幾年發(fā)現(xiàn)的,一種主要由脂肪細胞分泌的激素,它屬于可溶性防御性膠原家族,含244個氨基酸,血漿脂連素水平與體脂百分比、腰股比、空腹胰島素及餐后2h血糖顯著負(fù)相關(guān),與胰島素敏感指數(shù)呈正相關(guān)。脂肪儲量越大,脂連素水平越低。脂連素(主要是其球狀區(qū)域16)能增加脂肪酸代謝中的一些分子,如CD36(脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白)、?；o酶A氧化酶、解偶聯(lián)蛋白2