2023年EASL臨床實(shí)踐指南(中文版)

2023EASL〔中文版〕A進(jìn)一步爭(zhēng)論可能對(duì)我們?cè)诏熜гu(píng)估中的信念有重要影響，B估。低或格外低的質(zhì)量進(jìn)一步爭(zhēng)論格外可能對(duì)我們?cè)诏熜гu(píng)估中的信念有重要C分級(jí)注釋標(biāo)記強(qiáng)推舉意見影響推舉強(qiáng)度的因素包括：證據(jù)質(zhì)量、推想的患者重要轉(zhuǎn)歸，和費(fèi)用。1弱推舉意見意愿和價(jià)值觀具有可變性，或更多的不確定性，更可能的弱的推舉。2流行病學(xué)與公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)1/3HBV3.5億人為慢性HBV〔HBAg〕攜帶者。慢性HBV史是多樣化并且是可變的，從非活動(dòng)的攜帶者狀態(tài)到進(jìn)展性慢性乙型肝炎(CHB)，而后者可進(jìn)展為肝硬化和肝癌(HCC)[2–4]。HBV病或HCC50-1005-10%[5–8]。宿主和病毒因素，如合并其它病毒感染，特別是丙型肝炎病毒〔HCV〕、丁型肝炎病毒〔HDV〕或人類免疫缺陷病毒(HIV)、以及其他合并疾病如酒精濫用和超重，可影響HBV以及抗病毒策略的療效[2–8]。CHBe(HBeAg)陽(yáng)性或e原陰性的CHB10HBVHBV基因型占優(yōu)，eCHB病例中占多數(shù)[4,9,10]。CHB為肝硬化和/或肝癌(HCC)有關(guān)。未經(jīng)治療的CHB58%-20%，未經(jīng)治療的代償期520%[2–4,11–13]。未經(jīng)治療的失代償期肝硬化患者預(yù)后差，514-35%[2–4,12]。全球的HCCHBV/或HCV55%。CHBHBV關(guān)的HCCHCC2%-5%[13]。然而，HBV相關(guān)的HCC暴露的環(huán)境致癌物質(zhì)如黃曲霉素有關(guān)。在歐洲和世界其它幾個(gè)流行率低的國(guó)家，人口遷移和移民正轉(zhuǎn)變?cè)摬〉牧餍袪顩r和發(fā)病率，為降低這一疾病的全球性負(fù)擔(dān)，根底的醫(yī)療保健資源是必需的。自然史慢性HBV55個(gè)時(shí)期并非必定是連續(xù)性的。〔1〕“免疫耐受期”特征是HBeAg陽(yáng)性、HBV〔通過高水平血清HBVDNA〕、轉(zhuǎn)氨酶正?；虻退?、稍微或無(wú)肝臟炎癥壞死，無(wú)或緩慢的肝纖維化進(jìn)展[2,3,6,8]。在此階段，HBeAg1較常見并且時(shí)間更為延長(zhǎng)。由于病毒水平高，這些患者有較高的傳染性?！癏BeAgHBeAg比較相對(duì)較低水平的病毒復(fù)制〔通過低水平血清HBVDNA〕、轉(zhuǎn)氨酶水平上升或波動(dòng)、中或重度肝臟炎癥壞死，與前期比較，更為快速的肝纖維化進(jìn)展[2–4,6,8]。本期可在免疫耐受數(shù)年后消滅〔耐受局部突破〕，成年期間感染的患者本期更為常見和/或更為快速的到達(dá)，與特定的抗HBVHBeAg終止于消滅抗HBe“非活動(dòng)性HBVHBeAgHBeHBVDNA水平格外低或檢測(cè)不到、血清轉(zhuǎn)氨酶正常。在將患者歸類為非活動(dòng)性HBV1(ALTHBVDNAALT3-4〔40IU/ml〕，ALT應(yīng)持續(xù)維持在正常范圍內(nèi)[14]，并且血清HBVDNA低于2023IU/ml。然而，局部非活動(dòng)性HBVHBVDNA2023IU/ml〔通常低于20230IU/ml〕伴有ALT[14–17]。HBVDNA<2023IU/ml且ALT上升的患者通常應(yīng)建議其行肝活檢以評(píng)估肝損害的病因。由于感染的免疫掌握，非活動(dòng)性HBVHCC[18–20]。通常在HBVDNA1-3%的患者自發(fā)消滅HBAgHB[15]。另一方面，也可進(jìn)展為CHB，通常是在HBeAg[21]。因此，非活動(dòng)性HBV16個(gè)月檢測(cè)ALT測(cè)HBVDNA[14]。隨訪應(yīng)關(guān)注基線血清HBVDNA2023IU/ml患者，在這些患者當(dāng)中肝纖維化的非侵入性評(píng)估可能是有用的，甚至可考慮肝活檢[14]。有報(bào)道非活動(dòng)性攜帶者血清HBAg<1000IU/ml，但在CHBHBAg[22]?！癏BeAgCHB”可發(fā)生于免疫應(yīng)答期HBeAg抗-HBeHBVHBVDNA水平周期性波動(dòng)和活動(dòng)性肝炎[4,23–25]。這些患者HBeAgC區(qū)和／或CHBV達(dá)極低水平的HBeAg。HBeAgCHB[4,23]。鑒別真正的非活動(dòng)性HBVHBeAg陰性CHB有時(shí)也困難，這是由于后者可消滅自發(fā)性緩解期，前者預(yù)后良好，發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)低，而后者有活動(dòng)性肝病，進(jìn)展為晚期肝纖維化、肝硬化及其HCC1(ALT)和血清HBVDNAALT3-4HBeAgCHB[23]。(5)HBAg“HBAgHBVDNA，提示存在持續(xù)低水平的HBV[26]。一般狀況下，血清中檢測(cè)不到HBVDNA，而檢測(cè)到抗HBc抗HBHBAg失代償及HCCHBVHBVDNA(<200IU/ml)，或血中檢測(cè)不到HBVDNA[26]，免疫抑制可導(dǎo)致這些患者的HBV[27,28]。如在自發(fā)性或治療誘導(dǎo)的HBAgHCC[29–31]，因此，應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)HCC(C2)，盡管在這種狀況下監(jiān)測(cè)的本錢效益比還沒有被明確。方法學(xué)l疾??？llllll止治療？ll肝病治療之前的評(píng)估首先，應(yīng)建立慢性HBV的嚴(yán)峻程度。另外，應(yīng)建議慢性HBV測(cè)HBV(HBAg,抗HBc,抗HB)，如這些標(biāo)志物陰性，應(yīng)接種疫苗(A1)。并非全部的慢性HBV期的患者和非活動(dòng)性攜帶者ALTHBeAg陰性CHB患者ALT〔AST〕和ALT、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶〔GGT〕、堿性磷酸酶、膽紅素、及血清白蛋白和球蛋白，血細(xì)胞計(jì)數(shù)和凝血酶原時(shí)間，以及肝臟超聲〔A1〕。通常狀況下，ALT水平高于AST，然而，當(dāng)疾病進(jìn)展為肝硬化時(shí)，此比值可倒置。血清白蛋白濃度逐步下降和/或〔γ-〕球蛋白上升，以及凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，常伴有血小板計(jì)數(shù)下降，是發(fā)生肝硬化之后的特征性觀看。HBVDNAHBVDNA監(jiān)測(cè)的根底〔A1〕。由于其敏感性、特異性、準(zhǔn)確性和寬的動(dòng)態(tài)范圍，猛烈推舉使用實(shí)時(shí)PCR[38–41](A1)。世界衛(wèi)生組織〔WHO〕已制定了HBVDNA[42]。血清HBVDNAIU/ml治療療效。文稿中全部HBVDNAIU/ml，拷貝/mlIU/ml5。應(yīng)系統(tǒng)檢查慢性肝病的其它病因，包括合并HDV、HCV/或HIV(A1)；慢性HBV應(yīng)檢測(cè)甲型肝炎病毒相關(guān)抗體〔抗HAV〕，如抗HAVHAV肪性肝炎等代謝性肝病〔A1〕。常推舉肝活檢以明確炎癥壞死和纖維化的嚴(yán)峻程度，這是由于肝臟組織學(xué)有助于判定是否開頭治療〔A1〕。肝活檢的適應(yīng)癥在治療的適應(yīng)癥中有描述。肝活檢也有助于評(píng)估肝病的其它病因如脂肪性肝病。雖然肝活檢是一種侵入性操作，但嚴(yán)峻并發(fā)癥的發(fā)生率格外低〔1/4000-10000〕。重要的是針吸活檢樣本要足夠大，以準(zhǔn)確評(píng)估肝損害特別是纖維化的嚴(yán)峻程度〔A1〕。有肝硬化臨床證據(jù)或治療指征明確而不需要考慮活動(dòng)性分級(jí)和纖維化分期的患者，通常不需要肝活檢〔A1〕。目前，越來越多的興趣關(guān)注非侵入性方法，包括血清標(biāo)志物和瞬時(shí)彈性測(cè)定，在評(píng)估肝纖維化上作為一種補(bǔ)充或避開肝活檢[44–51]。在歐洲，瞬時(shí)彈性測(cè)定是一種廣泛使用的非侵入性方法，檢測(cè)肝硬化的診斷準(zhǔn)確性高，盡管高ALT的最正確閾值亦不同[52,53]。治療目標(biāo)CHB的治療目標(biāo)是預(yù)防疾病進(jìn)展為肝硬化、失代償肝硬化、終末期肝病、HCC以及死亡，改善生活質(zhì)量和生存率。如持續(xù)抑制HBV復(fù)制，則可到達(dá)這一目標(biāo)。而后，隨之相伴的CHB組織學(xué)活性減輕使肝硬化和HCC、特別是在無(wú)肝硬化的患者當(dāng)中[54](B1)。然而，由于被感染肝細(xì)胞核內(nèi)DNA(cccDNAHBV解釋HBV復(fù)發(fā)[26,55,56]。此外，HBV基因整合到宿主基因中，可能有利于癌變和HCC[57–59]。治療終點(diǎn)治療必需確保肯定程度的病毒學(xué)抑制，進(jìn)而到達(dá)生化緩解，組織學(xué)改善以及預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。抱負(fù)的終點(diǎn)是HBAg抗HBV學(xué)緩解。在HBeAg陽(yáng)性和HBeAg持續(xù)的HBAgHB，這與CHB最終緩解和長(zhǎng)期預(yù)后改善有關(guān)(A1)。HBeAg〔基線時(shí)為HBeAgHBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換或者基線時(shí)為HBeAg〕，治療完畢后持續(xù)的病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答是一個(gè)滿足的終點(diǎn)，由于這與預(yù)后改善有關(guān)(A1)無(wú)抗HBeHBeAgHBeAg期抗病毒治療維持病毒學(xué)緩解〔通過敏感的PCRHBVDNA〕是另一個(gè)令人滿足的終點(diǎn)(A1)應(yīng)答的定義應(yīng)答可分為生化學(xué)，血清學(xué)，病毒學(xué)和組織學(xué)應(yīng)答，在治療期間和治療之后幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)評(píng)估全部應(yīng)答。依據(jù)治療時(shí)機(jī)〔治療中和治療后〕和治療種類，病毒學(xué)應(yīng)答的定義有所不同。兩種不同類型的藥物用于CHB療，一般或聚乙二醇干擾素〔IFN或PEG-IFN〕和在本文中統(tǒng)稱為NA苷/核苷酸類似物。生化學(xué)應(yīng)答定義為ALT療完畢時(shí)和治療完畢之后幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)評(píng)估，由于隨時(shí)間的推移，ALT13ALT，以明確治療后持續(xù)的生化學(xué)應(yīng)答(B1)。應(yīng)留意的是，有時(shí)難于評(píng)估治療后持續(xù)的CHB1可消滅短暫〔通常≤3個(gè)月〕的ALT上升，在這種狀況下，為明確治療完畢后持續(xù)的生化學(xué)緩解，ALT上升之后親熱隨訪ALT2(C2)。HBeAgHBeAgCHBHBeAg及血清學(xué)轉(zhuǎn)換消滅抗HBe。HBAgCHBHBAgHB。IFN/PEG-IFN·原發(fā)性無(wú)應(yīng)答；還未很好的界定?！げ《緦W(xué)應(yīng)答；定義為HBVDNA2023IU/ml6612·12HBVDNA2023IU/ml。NA·3HBVDNA1log10IU/ml。·病毒學(xué)應(yīng)答；定義為通過敏感的PCR方法檢測(cè)不到HBVDNA，依據(jù)肝病的嚴(yán)峻程度和NA3-6·局部病毒學(xué)應(yīng)答；定義為依從性良好的患者，在治療至少6后，HBVDNA1log10IU/ml，但仍可檢測(cè)的到?！げ《緦W(xué)突破；定義為治療過程中，與最低點(diǎn)〔最低值〕比較，證明HBVDNA1log10IU/ml；可發(fā)生在以ALT化學(xué)突破之前。NA和/或選擇性耐藥HBV〔耐藥〕〔A1〕·HBV對(duì)NA耐藥；其特征為有氨基酸置換的選擇性HBV對(duì)服用的NA敏感性降低，耐藥可導(dǎo)致原發(fā)性無(wú)應(yīng)答或在治療過程中發(fā)生病毒學(xué)突破(A1)?！そK止NA；迄今為止很少終止NA，然而，在局部患者可以終止NA。NA的持續(xù)治療后病毒學(xué)應(yīng)答的定義與IFN12HBVDNA2023IU/ml。組織學(xué)應(yīng)答定義為炎癥壞死的活動(dòng)性〔HAI或Ihak’系統(tǒng)≥2〕下降，與治療前組織學(xué)轉(zhuǎn)變比較，纖維化無(wú)進(jìn)展。完全性應(yīng)答定義為持續(xù)治療后病毒學(xué)應(yīng)答以及HBAg治療適應(yīng)癥HBeAgHBeAg陰性CHB3·血清HBVDNA·血清ALT·肝病的嚴(yán)峻程度當(dāng)患者HBVDNA2023IU/ml，血清ALT(ULN)和肝活檢〔或曾經(jīng)在HBV〕評(píng)估肝病的嚴(yán)峻程度，通過標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)分系統(tǒng)顯示中到重度活動(dòng)性炎癥壞死和/或至少中度以上纖維化，應(yīng)考慮治療(A1)。滿足上述HBVDNA的嚴(yán)峻程度組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的患者，即使ALT(A1)。HCC或肝硬化家族史和肝外表現(xiàn)。在以下亞組患者當(dāng)中，應(yīng)分別考慮到肝活檢和治療的需要。·免疫耐受的患者；有持續(xù)ALTHBVDNA30下HBeAgHCC3-6(B1)。在年齡30/或有HCC療?！び谐掷m(xù)ALT〔3ALT1上〕和HBVDNA2023IU/ml20230IU/mlHBeAg要馬上肝活檢或治療(B1)，3ALT，每6-12HBVDNA3(C1)3的非活動(dòng)性慢性HBV非侵入性方法如Fibrocan(C2)。·有明顯活動(dòng)性CHBALT2(ULN)和血清HBVDNA20230IU/mlHBeAgHBeAg甚至在無(wú)肝活檢的狀況下(B1)。在這些患者當(dāng)中，肝活檢可供給其它有用的信息，但通常不會(huì)轉(zhuǎn)變治療的決策。在無(wú)肝活檢而開頭治療的患者中，使用非侵入性方法評(píng)估纖維化的程度，重要的是明確或排解肝硬化，是非常有幫助的(B1)?！た蓹z測(cè)到HBVDNAALT(B1)?！た蓹z測(cè)到HBVDNANA抗病毒治療，顯著的臨床改善與掌握病毒復(fù)制有關(guān)[60–62]。然而，抗病毒治療可能并缺乏以挽救一些格外晚期的肝病患者，這些患者同時(shí)應(yīng)考慮到肝移植治療(A1)。當(dāng)前治療的結(jié)果可用于治療CHBIFN,PEG-IFN6種NA，治療HBV的NA分為核苷類似物〔拉米夫定，替比夫定，恩曲他濱，恩替卡韋〕和核苷酸類似物〔阿德福韋和替諾福韋〕。在大多數(shù)歐洲國(guó)家未批準(zhǔn)PEG-IFN-2b和恩曲他濱用于HBV歐洲被批準(zhǔn)用于HBV諾福韋片劑被批準(zhǔn)用于HIV1〔替比夫2〕的隨機(jī)比照試驗(yàn)評(píng)估，現(xiàn)在，來自隨機(jī)試驗(yàn)的連續(xù)有時(shí)是在亞組23的這些藥物的應(yīng)答率，這些試驗(yàn)使用不同的HBVDNAHBeAg12個(gè)月PEG-IFN6NA122[63–70]，抗HBePEG-IFN30%，NA20%，6個(gè)月療程的PEG-IFN-2a/12[71]。PEG-IFN6HBe[63,72]。抗HBe換率隨持續(xù)的NA治療而提高[73–78]，但如消滅耐藥則會(huì)受到影響[79]。與PEG-IFNNA停藥后，抗HBe[79–82](B1).。更強(qiáng)效的藥物如恩替卡韋和替諾福韋治療，其抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換之后的長(zhǎng)久性還需要進(jìn)一步評(píng)估。治療依從性良好的患者，恩替卡韋或替諾福韋治療≥390%[78,83–85]。12HBAgPEG-IFN3%--71%，0%，2%，0.5%，替諾福韋為3%[63–70]。PEG-IFNHBAg率增加[72,86–88]，延長(zhǎng)NA治療的患者HBAg[77,78,84,85,89]。HBeAg12個(gè)月PEG-IFN6NA123[68,70,90–93]，12PEG-IFN620%，但NA12率＜5%[90–92,94,95]。治療依從性良好的患者，恩替卡韋或替諾福韋治療≥3--595%[84,96]。12HBAgPEG-IFN-2a〔6〕3%，而拉米夫定，阿德福韋，恩替卡韋為，替比夫定或替諾福韋均為0%[68,70,90–93].。PEG-IFN-2a3HBAg9%，512%[97,98]，與此相反，HBeAgCHB者NA4-5HBAg[77,84,99,100]。應(yīng)答推測(cè)因素推測(cè)后續(xù)應(yīng)答的某些一般基線和治療中的因素已明確?，F(xiàn)有抗病毒治療的應(yīng)答推測(cè)因素，不同的藥物在不同的時(shí)間點(diǎn)是不一樣的。推測(cè)因素有助于指導(dǎo)開頭和連續(xù)抗病毒治療。以IFN/PEG-IFN·治療前因素HBeAg陽(yáng)性CHB，抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換的推測(cè)因素為病毒載量低〔HBVDNA小2108IU/ml〕，血清ALT〔2--5倍ULN〕，HBV檢顯示活動(dòng)性評(píng)分高〔至少為A2〕[63,64,101,102](B2)。PEG-IFN后，與HBVD和CA和BHBe與HBAg[63,64,103,104]。HBeAg陰性CHB，還沒有強(qiáng)有力的治療前病毒學(xué)應(yīng)答的推測(cè)因素?！ぶ委熎陂g12周時(shí)HBAg1500IU/mlHBe力的推測(cè)因素[107,108](C212周時(shí)HBAg20230IU/ml有下降，則隨后消滅抗HBe[107–109](C2).。24HBeAgHBe[105](B2)。HBeAgCHB12周時(shí)HBVDNA20230IU/ml，據(jù)報(bào)道有50%的時(shí)機(jī)消滅持續(xù)的治療后應(yīng)答[110]。在歐洲基因型DHBeAg者，HBAgHBVDNA2log10IU/ml因素[111,112](B2)。幾項(xiàng)近期的報(bào)道顯示，HBAg毒學(xué)應(yīng)答和HBAg[113–115]，然而，尚需進(jìn)一步的爭(zhēng)論說明在臨床實(shí)踐處理患者當(dāng)中HBAg以NA·治療前因素HBeAg陽(yáng)性CHB，治療前推測(cè)抗HBe〔HBVDNA2108IU/ml〕，血清ALT分高[69,70,77,116](A1)。HBVNA[117](A1)?！ぶ委熎陂g在HBeAgHBeAg2448〔HBVDNA〕，則耐藥的發(fā)生率低，亦即持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的時(shí)機(jī)得到提高，并且HBeAg抗HBe[77,100,118,119](B1)。HBeAgNAHBAgHBeAg或HBAg的患者[120–122](C2)。治療策略；如何去治療目前，HBeAgHBeAg(PEG-)IFNNA需長(zhǎng)期治療。理論上，(PEG-)IFNHBV疫調(diào)控作用，有時(shí)機(jī)獲得治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，在到達(dá)并維持HBVDNAHBAg射是(PEG-)IFN(PEG-)IFNHBV償期肝硬化或自身免疫性疾病，未掌握的嚴(yán)峻抑郁或精神病患者和妊娠期女性(A1)。恩替卡韋和替諾福韋是強(qiáng)效HBV1)，因此，可放心的用作一線的單藥治療[1]〔A1〕。如耐藥屏障高的強(qiáng)效藥物無(wú)法獵取或不適宜，則只能使用其它3NA治療CHB(A1)。拉米夫定是一種廉價(jià)的藥物，但長(zhǎng)期使用耐藥率格外高[124–127]。阿德福韋療效差，比替諾福韋貴，耐藥率較高[70,85,100]。替比夫定是強(qiáng)效抑制HBVHBVDNA6HBVDNA[68,77]，基線HBVDNA〔HBeAg2108IU/ml，HBeAg2106IU/ml〕6HBVDNA率相對(duì)較低[77,128]。使用(PEG-)IFN或NA治療后病毒學(xué)應(yīng)答(A1)?！?PEG-)IFNCHBPEG-IFNIFN主要是由于其易于使用〔每周一次〕。HBeAg48PEG-IFNHBeHBeAg者，由于這幾乎是有限療程治療之后獵取持續(xù)治療后應(yīng)答時(shí)機(jī)僅有的選擇。應(yīng)供給(PEG-)IFNNA的優(yōu)點(diǎn)，不良反響和不便之處的全部信息〔表4〕，以便患者能夠參與決策(A1)。PEG-IFN聯(lián)合拉米夫定治療顯示較高的治療中病毒學(xué)應(yīng)答，但并未顯示較高的持續(xù)治療后病毒學(xué)或血清學(xué)應(yīng)答[63,64,91]。PEG-IFN聯(lián)合替比夫定治療顯示強(qiáng)效的抗病毒效果，但由于嚴(yán)峻的多發(fā)性神經(jīng)病風(fēng)險(xiǎn)高而禁用[129]。因此，目前不推舉PEG-IFN聯(lián)合拉米夫定或替比夫定治療(A1)。PEG-IFN聯(lián)合其它NA治療的療效和安全性方面的信息有限，目前不推舉這種類型的聯(lián)合治療?！ぶ委熤邢麥缈笻BeHBeAgNA療是切實(shí)可行的，然而，在治療之前無(wú)法推測(cè)療程，由于這取決于消滅抗HBeHBeNA之后，抗HBe療停頓后，這些患者中相當(dāng)大比例的人需要親熱監(jiān)測(cè)病毒學(xué)變化。嘗試有限療程的NA量至無(wú)法檢測(cè)到的水平，避開由于HBV(A1)。一旦在NA治療過程中發(fā)生抗HBe12[130]；預(yù)期40%-80%的這些患者可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)久的治療后應(yīng)答〔長(zhǎng)久的抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換〕[79,80,130–134](B1).。NA的長(zhǎng)期治療；預(yù)期不能或無(wú)法到達(dá)持續(xù)治療后病毒學(xué)應(yīng)答并需要連續(xù)治療的患者這一策略是必要的，亦即未消滅抗HBe的HBeAgHBeAg而不管其HBeAgHBe(C1)。有最正確耐藥性的最強(qiáng)效藥物即替諾福韋和恩替卡韋應(yīng)用作一線單藥治療(A1)。無(wú)論使用哪種藥物，到達(dá)和維持實(shí)時(shí)PCRHBVDNA平是最抱負(fù)的(B1)。恩替卡韋和替諾福韋長(zhǎng)期療效，安全性，耐受性仍不清楚。替諾福韋或恩替卡韋單藥治療≥3到達(dá)持續(xù)的病毒學(xué)緩解(A1)。重要的是區(qū)分原發(fā)性無(wú)應(yīng)答，局部病毒學(xué)應(yīng)答和病毒學(xué)突破[41,136]。原發(fā)性無(wú)應(yīng)答.恩替卡韋或替諾福韋，替比夫定或拉米夫定治療發(fā)生原發(fā)性無(wú)應(yīng)答格外少見。對(duì)任何NA的是檢查其依從性。依從性良好的原發(fā)性無(wú)應(yīng)答患者，HBV型用于識(shí)別可能的HBV換用更強(qiáng)效的藥物，樂觀拮抗HBV(B1)。與其它NA10–20%)，這是由于其抗病毒療效并非最正確。對(duì)阿德福韋原發(fā)性無(wú)應(yīng)答的NA初治患者，推舉盡快換用替諾福韋或恩替卡韋(B1)。局部病毒學(xué)應(yīng)答.全部NA均可能消滅局部病毒學(xué)應(yīng)答，檢查其依從性始終重要。使用拉米夫定或替比夫定〔耐藥基因屏障低的藥物〕24病毒學(xué)應(yīng)答的患者，或使用阿德福韋〔耐藥消滅相對(duì)較晚的中效藥物〕48〔恩替卡韋或替諾福韋〕(A1)。在使用恩替卡韋或替諾福韋〔耐藥基因屏障高的強(qiáng)效藥物〕的狀況下，局部病毒學(xué)應(yīng)答患者最正確的處理方法目前尚有爭(zhēng)議。4848HBVDNA學(xué)，血清HBVDNA〔恩替卡韋或替諾福韋〕治療，隨時(shí)間推移，病毒學(xué)應(yīng)答率可上升，并且這兩種藥物長(zhǎng)期單藥治療的耐藥性格外低[137](B1)。局部專家建議加用其它藥物，以預(yù)防長(zhǎng)期用藥過程中發(fā)生耐藥，特別是在少局部患者，盡管其藥物依從性良好但并無(wú)進(jìn)一步的HBVDNA(C2)。，HBV已明確病毒學(xué)突破的依從性良好的患者，可行基因型耐藥檢測(cè)，盡管在拉米夫定或替比夫定單藥治療有明確病毒學(xué)突破的NA對(duì)必要(B1)。使用不同的NA51，恩替卡韋和51.5%0%[78,123]，因此，承受恩替卡韋或替諾福韋初治患者的病毒學(xué)突破通常是由于藥物依從性差。耐藥風(fēng)險(xiǎn)與基線HBVDNAHBVDNA下降緩慢以及既往不是最正確的NA治療有關(guān)，通過監(jiān)測(cè)HBVDNA〔ALT〕之前識(shí)別耐藥，并鑒別耐藥突變的類型以調(diào)整治療策略。實(shí)際上，臨床與病毒學(xué)爭(zhēng)論已證明，一旦病毒載量增加就盡早調(diào)整治療方案的好處[99,138](B1)。在拉米夫定耐藥的患者中，基于當(dāng)前的證據(jù)，多數(shù)專家建議，換用替諾福韋與在拉米夫定根底上加用替諾福韋療效相像[140]。在阿德福韋耐藥的患者中，一種選擇是換用恩替卡韋或替諾福韋或恩曲他濱替諾福韋片〔一種單一的片劑〕[141,142]，有報(bào)道，由于阿德福韋耐藥相關(guān)的病毒學(xué)突破導(dǎo)致的高血清HBVDNA最正確[140]。在替比夫定耐藥的患者中，首選換用或加用替諾福·拉米夫定耐藥；換用替諾福韋〔如無(wú)法獵取替諾福韋，可加用阿德福韋〕(B1)?！ぐ⒌赂ｍf耐藥；如在阿德福韋治療之前為NA卡韋或替諾福韋(B1)；有高病毒血癥的此類患者，優(yōu)先選擇恩替卡韋(C2)；如患者既往有拉米夫定耐藥，可換用替諾福韋和加用一種核苷類似物(C1)?！ぬ姹确蚨退?；換用或加用替諾福韋〔如無(wú)法獵取替諾福韋，可加用阿德福韋〕(C1)?！ざ魈婵f耐藥；換用或加用替諾福韋〔如無(wú)法獵取替諾福韋，可加用阿德福韋〕(C1)?！ぬ嬷Z福韋耐藥；迄今為止，尚未檢測(cè)到替諾福韋耐藥，因此，尚無(wú)該方面的閱歷。如明確有替諾福韋耐藥，加用恩替卡韋，替比夫定，拉米夫定或恩曲他濱似乎是合理的(C2)，如患者既往未經(jīng)拉米夫定治療，換用恩替卡韋可能就足夠，既往有拉米夫定耐藥的患者，首選加用恩替卡韋(C2)。如何檢測(cè)治療與停藥PEG-IFNALT3TSH12·HBeAg612612HBeAgHBeHBVDNA續(xù)治療后抗HBeALTHBVDNA2023IU/ml是期望的結(jié)果(A1)。在隨訪期間通過實(shí)時(shí)PCRHBVDNA結(jié)果，由于與HBAg(B1)。PEG-IFNHBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換的HBeAgHBeAgHBeAg陰性CHB[81,82](A1)。如HBVDNA在抗HBe12個(gè)月檢測(cè)HBAg，這是由于HBAg消逝率隨時(shí)間推移而增加[87]，HBAgHB。通過3-6個(gè)月PEG-IFNHBVDNA/或HBAg3PEG-IFNHBAg20230IU/mlHBAgHBe低[107–109]，因此，應(yīng)考慮停頓PEG-IFN(C2)?！BeAg612612HBVDNAHBVDNA＜2023IU/ml續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答通常與肝病緩解有關(guān)。通過實(shí)時(shí)PCR檢測(cè)不到HBVDNA的期望持續(xù)治療后應(yīng)答，就長(zhǎng)期而言，HBAgHBVDNA12HBAg(B1)。HBAg者應(yīng)檢測(cè)抗HB。一個(gè)療程PEG-IFN12答的HBeAg隨時(shí)間推移這種可能似乎削減[143](A1)。HBeAg基因型D3個(gè)月PEG-IFNHBAg水平下降和血清HBVDNA≥2log10IU/ml因此，應(yīng)考慮停頓PEG-IFN[111,112](B2)。HBeAgNANAHBeHBVDNA＜2023IU/mlALTHBAg(A1)6HBeAg抗HBe3-6PCRHBVDNA。實(shí)時(shí)PCR檢查HBVDNAHBe及組織學(xué)應(yīng)答有關(guān)。爭(zhēng)論顯示，NAHBe12個(gè)月停用(B1)。局部抗HBeNA要再治療，由于他們難以維持血清學(xué)和/或病毒學(xué)應(yīng)答[79,80,131–134]。因此，NA治療可能將連續(xù)，直至HBAg去除有或無(wú)抗HB，特別是在有嚴(yán)峻肝纖維化或肝硬化的患者(C1)?？笻Be12月檢測(cè)HBAg，然而，在NAHBAg〔2〕。NA抱負(fù)上，應(yīng)到達(dá)HBVDNAPCR〔即低于10–15IU/ml〕HBVDNA(A1)。3HBVDNA3-6月檢測(cè)。在耐藥屏障高的藥物恩替卡韋或替諾福韋治療期間，一旦患者依從性和療效可明確，則隨訪監(jiān)測(cè)HBVDNA(C1)。NA經(jīng)腎臟代謝，肌酐去除率＜50ml/min的患者推舉適當(dāng)調(diào)整劑量(A1)。因此，全部擬行NA治療的患者，均應(yīng)在治療前檢查血清肌酐水平和估算的肌酐去除率(A1)。另外，全部患者均應(yīng)評(píng)估基線時(shí)腎臟風(fēng)險(xiǎn)，腎臟高危風(fēng)險(xiǎn)包括以下一點(diǎn)或數(shù)點(diǎn)；失代償期肝硬化，肌酐去除率＜60ml/min，未掌握的高血壓，蛋白尿，未掌握的糖尿病，活動(dòng)性腎小球腎炎，伴隨的腎毒性藥物，實(shí)體器官移植。據(jù)報(bào)道全部NA或許除外替比夫定，后者似乎可改善肌酐去除率[144](C1)。核苷酸類似物潛在的腎毒性似乎較高，特別是阿德福韋[145](B1)。因此，阿德福韋或替諾福韋治療期間，全部CHB患者通過血肌酐〔估算的肌酐去除率〕和血清磷酸鹽水平監(jiān)測(cè)腎臟不良反響目前是恰當(dāng)?shù)?，核苷類似物治療期間，具有腎臟高危風(fēng)險(xiǎn)的CHB患者通過血肌酐〔估算的肌酐去除率〕監(jiān)測(cè)腎臟不良反響也是恰當(dāng)?shù)?C11363316險(xiǎn)的患者(C2)，如肌酐去除率＜60ml/min2mg/dl親熱監(jiān)測(cè)(C1)。不同程度肝損害患者的藥物濃度相像，但尚無(wú)充分的爭(zhēng)論證明。替諾福韋治療的HIVCHB患者骨密度的爭(zhēng)論正在進(jìn)展。恩替卡韋治療的CHB正在進(jìn)展。替比夫定治療的CHBNA括替諾福韋和恩替卡韋的長(zhǎng)期安全性目前尚不清楚。嚴(yán)峻肝病患者的治療肝硬化患者的治療PEG-IFN可增加晚期肝硬化患者菌血癥感染和肝臟失代償風(fēng)險(xiǎn)[146]，然而，與治療CHBPEG-IFN[147](A1)。在NA中，優(yōu)先選擇替諾福韋或恩替卡韋單藥治療，這是由于其療效以及耐藥風(fēng)險(xiǎn)低[148,149](A1)。在此類患者不應(yīng)使用拉米夫定。13HBVDNAHBVDNA當(dāng)中，因此，肝硬化患者需長(zhǎng)期治療，親熱檢測(cè)耐藥和惡化。臨床爭(zhēng)論說明，長(zhǎng)久及充分抑制HBVDNA展為失代償肝病[54,99](A1)。據(jù)報(bào)道，長(zhǎng)久抑制病毒復(fù)制的患者可消滅肝纖維化消退甚至肝硬化逆轉(zhuǎn)[150]。然而，盡管NA治療下病毒學(xué)緩解，仍必需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)HCC，由于仍有發(fā)生HCC[151,152](B1)。肝硬化患者通常應(yīng)無(wú)限期持續(xù)NA12后，HBeAgHBeHBAgHBHBeAgHBAg消逝和抗HB(B1)。失代償期肝硬化患者的治療失代償期肝硬化患者應(yīng)在特地的肝病單元治療，由于應(yīng)用抗病毒治療較為簡(jiǎn)單，并且這些患者可能是肝移植候選者，為預(yù)防病情再發(fā)，不管HBVDNA在這種狀況下，禁用(PEG-)IFN，應(yīng)使用恩替卡韋或替諾福韋(A1)。1mg〔替代治療代償性肝0.5mg〕，每日一次。近期爭(zhēng)論顯示，在這些患者中這兩種藥物安全1[60–62]。據(jù)報(bào)道，局部NA韋治療的晚期失代償期肝硬化患者(MELD20)可發(fā)生乳酸性酸中毒[153]，因此，在這種狀況下，應(yīng)親熱監(jiān)測(cè)臨床和試驗(yàn)室指標(biāo)(A1)。全部NA〔＜50ml/min〕的患者中均應(yīng)調(diào)整(A1)。3-6個(gè)月以上的NA治療后，失代償期肝硬化患者可顯示緩慢的臨床改善，然后可能避開肝移植，在此類患者推舉終身治療。這些患者HCC險(xiǎn)高，甚至是在有效的NAHCC[152](A1)。局部Child–Pugh或MELD進(jìn)展超過了不行逆點(diǎn)，治療無(wú)益，這樣就需要肝移植[154]。在這種狀況下，肝移植期間NA治療降低HBVDNAHBV肝移植后HBV既往移植肝HBVHBV或HCCHBAg藥屏障高的NAHBVDNA特別人群的治療合并HIVHIVCHB〔HAART〕之前肝硬化風(fēng)險(xiǎn)增加，HCC[161–167]。由于免疫重建，HIV作，但在替諾福韋聯(lián)合恩曲他濱或拉米夫定長(zhǎng)期治療的HBV/HIV患者發(fā)生肝硬化風(fēng)險(xiǎn)微小[168]。治療的適應(yīng)證與HIVHBVDNAALT[169HIV推舉大多數(shù)合并感染的患者一開頭就應(yīng)同時(shí)治療HIV和HBV[170]，替諾3HIV[170,171](A1)，早期雙抗HIV和HBV見，在HBV–HIV夫定，而不管免疫學(xué)，病毒學(xué)與組織學(xué)轉(zhuǎn)變?nèi)绾蝃172](B1)。少數(shù)CD4500/mlHIVHBV，PEG-IFN，阿德福韋與替比夫定尚未證明可有效的抗HIV，應(yīng)作為首選[170]，2NA12后未到達(dá)HBVDNAHIV替卡韋和替諾福韋可同時(shí)有效地抗HBVHIV，由于HIV并感染的患者當(dāng)中，應(yīng)禁用這些藥物單獨(dú)抗HBV(A1)，因此，在這些藥物用于治療HBVHBAgHIV(A1)。合并HDV與HBVHBV-HDV[173]。急性HBV-HDV70-90%的HDV[173,174].，通過檢測(cè)HDVRNA，免疫組化染色檢查HDVHDVIgMHDV[174]，然而，活動(dòng)性HDVHDVRNA并且HDVHDVIgM[174,175HDV制導(dǎo)致肝硬化與HCC42.8%，并是死亡率最重要的推測(cè)因素，也顯示需要抗病毒治療[173,176,177]。(PEG-)IFNHDV[178–183](A1)。在治療期間〔3-6〕通過檢測(cè)HDVRNA(PEG-)IFN(C2)，1[183,184](C2)，然而，最正確的療程尚未很好的明確[173,174]。大約25–40%的治療患者有持續(xù)的治療后病毒學(xué)應(yīng)答，HDVRNA隨組織學(xué)改善，局部患者也可消滅HBAg[173,174,182]。然而，在取得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答之前，治療完畢之后患者需要多久HDVRNA不能明確。NAHDV[173,174]，然而，局部有HBVHBVDNA2023IU/ml可考慮NA[174,185,186]。合并HCVHBVHCVHCC[187–189]。HBV和HCV可在同一肝細(xì)胞無(wú)干擾的復(fù)制[190]，這些患者中局部可有血清HBVDNA水平波動(dòng)，這說明在開頭任何抗病毒治療之前需要縱向評(píng)估病毒載量，以澄清每種病毒各自的致病作用[185]。然而，HBVDNA水尋常常較低或檢測(cè)不到，在大多數(shù)患者HCV是慢性肝炎活動(dòng)的緣由，盡管這是可變的，或許這是由于間接機(jī)制，即通過固有和/或自適應(yīng)宿主免疫應(yīng)答調(diào)整所致[190HCV[191](B1HCVHCV[187,192–194]，在治療期間或HCVHBV[191]，因此，監(jiān)測(cè)HBVDNA是必要的，然后任何HBVNA治療(B1)。急性肝炎95–99%的成人急性HBV恢復(fù)并消滅抗HB[195](A1)。爆發(fā)性或重癥肝炎必需行肝移植評(píng)估(A1)，這些患者可從NA道支持上述治療策略[196]。至于CHB(C1)，療程尚不確定。然而，推舉在消滅抗HB3HBeHBAg12(C2)。有時(shí)，難以區(qū)分真正的重癥急性乙型肝炎和CHB檢，然而，這兩組患者均可承受NA[196–198](B1).。兒童在大多數(shù)兒童，慢性乙型肝炎呈現(xiàn)良性病程，應(yīng)格外認(rèn)真的評(píng)估其治療適應(yīng)癥[199]。一般而言，慎重的方法是合理的(A1)，與成人比較，僅有一般IFN，拉米夫定和阿德福韋的安全性與有效性得到評(píng)估[199–202]。在兒童中其它NA醫(yī)務(wù)人員需要特別關(guān)注醫(yī)務(wù)人員，由于他們即使未滿足典型的適應(yīng)癥也可能需要抗病毒治療，以削減對(duì)患者暴露性操作期間的直接傳播。HBAg務(wù)人員的策略在不同的國(guó)家有所不同。在很多國(guó)家，醫(yī)務(wù)人員，包括外科醫(yī)生，婦科醫(yī)生和牙科醫(yī)生，如為HBVDNA＞2023IU/ml的HBAg陽(yáng)性人員，應(yīng)使用強(qiáng)效且高耐藥屏障的藥物〔即恩替卡韋或替諾福韋〕治療，以降低HBVDNA之前至少＜2023IU/ml(B1)。在開業(yè)的外科醫(yī)生中需要監(jiān)測(cè)其依從性和療效。這一策略的長(zhǎng)期安全性，療效，并發(fā)癥與經(jīng)濟(jì)影響尚不清楚[203]。妊娠在開頭HBV女在可能妊娠時(shí)藥物的安全性數(shù)據(jù)(A1)。妊娠期間禁用(PEG-)IFN(A1)。拉米夫定、阿德福韋和恩替卡韋被美國(guó)食品與藥物治理局〔FDΑ〕列為妊娠CB[204]，這些分類是基于致畸危急的臨床前評(píng)估。妊娠時(shí)恩替卡韋的安全性尚不清楚，有相當(dāng)多的安全性數(shù)據(jù)來自抗逆轉(zhuǎn)錄病毒妊娠登記處的服用替諾福韋和/或拉米夫定或恩曲他濱的HIV[205,206]，在她們當(dāng)中，首選替諾福韋，由于它在妊娠的HBV中有更好的耐藥性和更廣泛的安全性數(shù)據(jù)[205,206](B1)。在不久的將來打算妊娠的無(wú)晚期纖維化育齡期婦女，可以慎重的延期治療直至嬰兒誕生(C1)，在將來意圖“打算妊娠”的有晚期纖維化或肝硬化的育齡期婦女，可嘗試(PEG-)IFN(C1)，應(yīng)當(dāng)指出的是，(PEG-)IFN(PEG-)IFNNA期間(C1)，在此類女性，替諾福韋是最合理的選擇(B1)。如女性患者在抗HBV(C1)，同樣的治療指征適用于妊娠期間首次診斷為CHB(C1)，有晚期纖維化或肝硬化的患者無(wú)疑需連續(xù)治療，但應(yīng)重考慮治療用藥(C1)，必需停用(PEG-)IFNNA，F(xiàn)DΑC類的NA替卡韋，應(yīng)換為FDΑBNA(C1)。FDΑBNA基因屏障高和在妊娠中現(xiàn)有的安全性數(shù)據(jù)(C1)。HBV于乙型肝炎免疫球蛋白(HBIg)與HBV的策略對(duì)于來自高病毒血癥〔血清HBVDNA＞106–7IU/ml〕母親的局部生兒無(wú)效，主要為HBeAgHBIgHBV播風(fēng)險(xiǎn)仍＞10%[207–210]。應(yīng)告知這些HBVDNANA以降低其病毒載量，這樣可以增加HBIg(B1)。有高病毒血癥的HBAgHBIg3低HBV[208,209,211–213](B1)。這樣，有高病毒血癥(血清HBVDNA>106–7IU/ml)的HBAg3比夫定，拉米夫定或替諾福韋〔FDΑB〕可用于預(yù)防HBV(B1)。替諾福韋預(yù)防母嬰傳播尚無(wú)比照的臨床試驗(yàn)。如NA3(C1)。如妊娠婦女仍未治療或由于任何緣由在妊娠期間或在分泌后早期終止抗HBV在分娩后[214,215](B1)。哺乳期NA治療的安全性尚不明確，母可檢測(cè)到HBAg，但母乳喂養(yǎng)并不考慮是HBAg陽(yáng)性母親的禁忌癥，已報(bào)道過母替諾福韋的濃度，但其口服生物利用度有限，從而嬰兒接觸到的僅為很小的濃度[216]。免疫抑制治療或化療之前的預(yù)先治療承受化療或免疫抑制治療包括已確定的和興的生物反