真性紅細(xì)胞增多癥診斷與治療

真性紅細(xì)胞增多癥診斷與治療中國(guó)指南一、診斷程序1.病史采集：必須仔細(xì)詢(xún)問(wèn)患者年齡，有無(wú)血栓病史，有無(wú)心血管高危因素（如高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙和充血性心力衰竭），有無(wú)疲勞、早飽感、腹部不適、皮膚瘙癢和骨痛，以及活動(dòng)力、注意力、此前1年內(nèi)體重下降情況，有無(wú)不能解釋的發(fā)熱或重度盜汗及其持續(xù)時(shí)間，家族有無(wú)類(lèi)似患者，有無(wú)長(zhǎng)期高原生活史，有無(wú)呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的慢性缺氧病史。患者初診時(shí)及治療過(guò)程中評(píng)估患者療效時(shí)采用骨髓增殖性腫瘤總癥狀評(píng)估量表（MPN-SAFTSS，也稱(chēng)MPN-10）對(duì)患者進(jìn)行癥狀負(fù)荷評(píng)估。2.實(shí)驗(yàn)室檢查：以下實(shí)驗(yàn)室檢查應(yīng)作為疑診PV患者的必檢項(xiàng)目：①外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)；②骨髓穿刺涂片和外周血涂片分類(lèi)計(jì)數(shù)；③骨髓活檢活組織切片病理細(xì)胞學(xué)分析，鐵染色和網(wǎng)狀纖維（嗜銀）染色；④血清促紅細(xì)胞生成素（EPO）、血清鐵、血清鐵蛋白水平、乳酸脫氫酶（LDH）、尿酸和肝功能測(cè)定；⑤JAK2V617F和JAK2exon12基因突變檢測(cè)（骨髓或外周血）；⑥肝臟、脾臟超聲或CT檢查。對(duì)于血小板計(jì)數(shù)增高和（或）脾臟腫大或有臨床不能解釋的出血患者，建議進(jìn)行凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、血管性血友病因子抗原結(jié)合試驗(yàn)（VWF:CBA）和瑞斯托霉素輔因子活性測(cè)定。有家族病史者建議篩查EPOR、VHL、EGLN1/PHD2、EPAS1/HIF2a、HGBB、HGBA和BPGM等基因突變。二代測(cè)序（NGS）不作常規(guī)推薦，但采用包括LNK、CBL、TET2、ASXL1、IDH、IKZF1、EZH2、DNMT3A、TP53、NFE2、SF3B1、SRSF2和U2AF1等基因的套餐（panel）靶向測(cè)序結(jié)果有助于患者總生存（OS）、無(wú)纖維化生存和白血病轉(zhuǎn)化率的評(píng)估，可酌情選擇。二、診斷標(biāo)準(zhǔn)PV診斷標(biāo)準(zhǔn):建議采用WHO（2016）標(biāo)準(zhǔn)（表1）。表1WHO（2016）真性紅細(xì)胞增多癥診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷需滿(mǎn)足3項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)虱前2項(xiàng)三要標(biāo)準(zhǔn)加1項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)HGBM65g/L〔臾性），>160g/L（女哇）或紅細(xì)胞壓積（HCT）>49%（男性）,X8%（女性）或紅細(xì)胞容量:RCM）升直ffi?韻示與年齡不符的細(xì)胞過(guò)多伴三系增生（全骨髓增生），包括顯秦工系、粒系、巨核系增生并伴有多形性成熟巨核細(xì)胞〔細(xì)胞大小不等）有」AK2V617F或MK2第12號(hào)外昱子基因突變次要標(biāo)準(zhǔn)血清仰幻細(xì)胞生成素低工TF常水平真性紅細(xì)胞增多癥后骨髓纖維化（post-PVMF）診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用骨髓纖維化研究和治療國(guó)際工作組（IWG-MRT）標(biāo)準(zhǔn)。主要標(biāo)準(zhǔn)（2條均需滿(mǎn)足）：①此前按WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為PV；②骨髓活檢示纖維組織分級(jí)為2/3級(jí)（按0~3級(jí)標(biāo)準(zhǔn)）或3/4級(jí)（按0?4級(jí)標(biāo)準(zhǔn)）。次要標(biāo)準(zhǔn)（至少符合其中2條）：①貧血或不需持續(xù)靜脈放血（在沒(méi)有采用降細(xì)胞治療情況下）或降細(xì)胞治療來(lái)控制紅細(xì)胞增多；②外周血出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞、幼稚紅細(xì)胞；③進(jìn)行性脾臟腫大（此前有脾臟腫大者超過(guò)左肋緣下5cm或新出現(xiàn)可觸及的脾臟腫大）；④以下3項(xiàng)體質(zhì)性癥狀中至少出現(xiàn)1項(xiàng):過(guò)去6個(gè)月內(nèi)體重下降＞10%，盜汗，不能解釋的發(fā)熱（＞37.5°C）。三、預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)PV患者確診后，為了更好地指導(dǎo)治療選擇，應(yīng)對(duì)患者的預(yù)后分組作出判斷。1.血栓風(fēng)險(xiǎn)分組：按年齡和血栓病史分為高危組和低危組：①高危組：年＞＞65歲和（或）此前有PV相關(guān)動(dòng)脈或靜脈血栓；②低危組：年齡＜65歲和（或）此前無(wú)PV相關(guān)動(dòng)脈或靜脈血栓。2.生存預(yù)后分組：如果患者未行NGS，采用IWG-PV預(yù)后分組積分系統(tǒng)，依據(jù)年齡（＞67歲，5分；57~66歲，2分）、WBC＞15x109/L（1分）和靜脈血栓（1分），分為低危組（0分）、中危組（1或2分）和高危組（＞3分），中位OS時(shí)間分別為28、19、11年。如果患者行NGS,也可采用加入基因突變的預(yù)后分組積分系統(tǒng)，依據(jù)SRSF2基因突變（3分）、年齡＞67歲（2分）、WBC＞15x109/L（1分）、血栓史（1分），將患者分為低危組（0?1分）、中危組（2?3分）和高危組（＞4分），中位OS時(shí)間分別為24.0、13.1、3.2年。3.post-PV生存預(yù)后分組：采用PV和ET繼發(fā)骨髓纖維化預(yù)后模型（MYSEC-PM），依據(jù)確診時(shí)年齡（分值為0.15X年齡）、HGB＜110g/L（2分）、外周血原始細(xì)胞比例＞3%（2分）、無(wú)CALRI型突變（2分）、PLT＜150x109/L（1分）和有體質(zhì)性癥狀（1分），將患者分為低危（＜11分）、中危1（＞11分）、中危2（14分?＜16分）和高危（＞16分）。四、治療1.治療目標(biāo)：PV的治療目標(biāo)是避免初發(fā)或復(fù)發(fā)的血栓形成、控制疾病相關(guān)癥狀、預(yù)防post-PVMF和（或）急性白血病轉(zhuǎn)化?，F(xiàn)階段治療策略主要依據(jù)患者血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后分組來(lái)加以制定。多血癥期治療目標(biāo)是控制紅細(xì)胞壓積（HCT）＜45%。2.一線治療選擇：（1）共存疾患和對(duì)癥處理：有高血壓、高血脂、糖尿病等共存疾患的患者應(yīng)同時(shí)與相關(guān)科室配合積極進(jìn)行相應(yīng)處理，控制病情。皮膚瘙癢采用靜脈放血/骨髓抑制藥物常無(wú)效，由于熱水洗澡可使之加重，因此，可告誡患者減少洗澡次數(shù)或避免用過(guò)熱的水洗澡，阿司匹林和賽庚啶亦有一定療效，但抗組胺藥物無(wú)效。（2） 血栓預(yù)防：由于血栓是PV患者死亡的主要原因，因此，確診患者均應(yīng)進(jìn)行血栓預(yù)防。首選口服低劑量阿司匹林（70?100mg/d），不能耐受阿司匹林的患者可選用口服氯毗格雷75mg/d或雙嘧達(dá)莫25?50mg每日3次。（3） 靜脈放血：一般來(lái)說(shuō)，靜脈放血開(kāi)始階段為每次300~450ml，每周1次或2次，HCT降至正常（＜45%）后可延長(zhǎng)放血間隔時(shí)間，以維持紅細(xì)胞數(shù)正常的狀態(tài)。HCT＞64%的患者初期放血間隔期應(yīng)更短，體重低于50kg的患者每次放血量應(yīng)減少，對(duì)于有心血管疾患的患者放血應(yīng)采用少量多次的原則。靜脈放血可使頭痛等癥狀得到改善，但不能降低血小板和白細(xì)胞水平，對(duì)皮膚瘙癢和痛風(fēng)等癥狀亦無(wú)效。年齡低于50歲且無(wú)血栓病史患者可首選此種治療方法。紅細(xì)胞單采術(shù)可在短時(shí)間內(nèi)快速降低HCT，必要時(shí)可以采用此治療。反復(fù)靜脈放血治療可出現(xiàn)鐵缺乏的相關(guān)癥狀和體征，但一般不進(jìn)行補(bǔ)鐵治療。（4） 降細(xì)胞治療：血栓預(yù)后分組為高?；颊邞?yīng)予降細(xì)胞治療。血栓預(yù)后分組為低危組患者，出現(xiàn)對(duì)靜脈放血不能耐受（反復(fù)出現(xiàn)放血后暈厥、有血液恐懼癥或靜脈通路非常困難）或需頻繁放血、有癥狀或進(jìn)行性的脾臟腫大（在除外post-PVMF前提下，在過(guò)去的1年內(nèi)脾臟增大＞5cm）和持續(xù)性（3個(gè)月）白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞20x10A9/L亦應(yīng)采用降細(xì)胞治療，在出現(xiàn)白細(xì)胞進(jìn)行性（基數(shù)＜10x10A9/L時(shí)至少上升100%，或在基數(shù)＞10x10A9/L時(shí)至少上升50%）以及持續(xù)性（3個(gè)月）增高、PLT＞1500x10A9/L和（或）發(fā)生與PV相關(guān)的出血時(shí)亦應(yīng)考慮降細(xì)胞治療，有嚴(yán)重的疾病相關(guān)癥狀（MPN10總積分＞20分或瘙癢土5分）應(yīng)推薦加入降細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)。羥基脲或常規(guī)劑型干擾素a（IFN-a）和長(zhǎng)效INF-a（聚乙二醇干擾素a和聚乙二醇脯氨酸干擾素a）為任何年齡需降細(xì)胞治療PV患者的一線藥物。年輕患者（＜60歲）推薦首選干擾素。年長(zhǎng)患者（＞70歲）可考慮口服白消安（2?4mg/d）。羥基脲起始劑量為30mg.kg-Ld-1，口服，1周后改為5?20mg.kg-1.d-1，需維持給藥并調(diào)整用藥劑量，聯(lián)合靜脈放血治療（必要時(shí)采用紅細(xì)胞單采術(shù)）可降低血栓并發(fā)癥。常規(guī)劑型IFN-a劑量為（9?25）x10A6。/周（分3次皮下注射）。用藥6~12個(gè)月后，70%患者的HCT可獲控制，20%的患者獲部分緩解，10%無(wú)效；隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，部分患JAK2V617F負(fù)荷逐漸下降，達(dá)部分或完全分子學(xué)緩解；此外，還可使血小板計(jì)數(shù)、皮膚瘙癢和脾腫大得到顯著改善。聚乙二醇干擾素a起始劑量為45此每周1次，聚乙二醇脯氨酸干擾素a起始劑量為100此每2周1次。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明接受較長(zhǎng)時(shí)間治療（＞24個(gè)月）后長(zhǎng)效干擾素可獲得較好的癥狀改善、較高的血液學(xué)和分子學(xué)緩解率。相比于常規(guī)劑型IFN-a，長(zhǎng)效干擾素不僅給藥間隔時(shí)間延長(zhǎng)，而且藥物不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度顯著降低。IFN-a的主要非血液學(xué)藥物不良反應(yīng)有甲狀腺功能減低、抑郁等精神癥狀和自身免疫性疾病，擬接受干擾素治療的患者應(yīng)進(jìn)行相關(guān)檢查，以除外亞臨床甲狀腺功能異常、自身免疫和精神性疾患。二線治療選擇：約25%的患者在用羥基脲治療期間可出現(xiàn)耐藥或不耐受（表2）,20%?30%的患者有干擾素治療不耐受，這些患者可采用二線治療。表2真性紅細(xì)胞增多癥羥基脲治療耐藥或不耐受的判斷標(biāo)準(zhǔn)至少3/直基腺治療3個(gè)月后，仍需放血以維持紅細(xì)胞壓積（HCT）<45%至少H/d羥基腺治療m個(gè)月后，仍不能控制骨髓增殖［PLT乂0DM09/L及WBC>1Ox109/L）至少2g/u羥基服治療3個(gè)月后，觸診的巨人脾臟未能縮d侶0%以上或脾人相關(guān)的臨床癥狀未能完全緩解右使疾病K到完全或部分臨床血收學(xué)反應(yīng)所需的羥基腺最汁劑量卜，中性粒細(xì)胞汁數(shù)（ANC）<1x109/L^PLT<100x10^/L^HGB<100g/Lft何劑量羥基瞬臺(tái)療下，出現(xiàn)小腿潰瘍或其他不能接受的羥基服相關(guān)非血液學(xué)毒性（皮膚帖膜表現(xiàn)、胃腸道癥狀、肺炎、發(fā)熟等）（1）蘆可替尼：在一項(xiàng)國(guó)際、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心111期臨床試驗(yàn)中，依賴(lài)靜脈放血治療伴有脾臟腫大的PV患者隨機(jī)接受蘆可替尼（110例，起始劑量20mg/d）或標(biāo)準(zhǔn)治療（112例，醫(yī)師根據(jù)情況選用羥基脲、干擾素、阿那格雷、來(lái)那度胺、沙利度胺或不予任何治療），32周時(shí)蘆可替尼組、標(biāo)準(zhǔn)治療組的HCT控制率（HCT<45%）分別為60%、20%，脾臟容積減少35%的患者比例分別為38%、1%，完全血液學(xué)緩解率分別為24%、9%，癥狀下降50%的患者比例分別為49%、5%。據(jù)此結(jié)果，2014年12月蘆可替尼被FDA批準(zhǔn)用于治療羥基脲療效不佳或不能耐受的PV患者。PV患者治療推薦起始劑量為20mg/d。在開(kāi)始治療的前4周不要進(jìn)行劑量調(diào)整，每次劑量調(diào)整間隔時(shí)間不應(yīng)少于2周，最大劑量不超過(guò)50mg/d。蘆可替尼最常見(jiàn)的血液學(xué)不良反應(yīng)為3/4級(jí)的貧血、血小板減少以及中性粒細(xì)胞減少，但極少導(dǎo)致治療中斷。治療過(guò)程中血PLT<50x10A9/L或中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）<0.5x10A9/L>HGB<80g/L應(yīng)停藥，出現(xiàn)貧血的患者可加用EPO或達(dá)那唑。停藥應(yīng)在7~10d內(nèi)逐漸減停，應(yīng)避免突然停藥，停藥過(guò)程中推薦加用潑尼松20~30mg/d。（2） 干擾素：羥基脲治療期間出現(xiàn)耐藥或不耐受患者可換用干擾素，如聚乙二醇干擾素a或聚乙二醇脯氨酸干擾素a。羥基脲耐藥或不耐受患者換藥是選用干擾素還是蘆可替尼目前尚無(wú)共識(shí)，二者均可酌情選用。（3） 32P：靜脈給予一次性32P2~4mCi常可使疾病得到很好的控制，間隔6~8周后可依首劑療效再次給予。32P治療最大的不良反應(yīng)是遠(yuǎn)期發(fā)生治療相關(guān)性白血病或骨髓增生異常綜合征（MDS）及腫瘤。適合老年（>70歲）患者選用。（4） 白消安：2~4mg/d，口服，幾周后HCT下降的同時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)常降至正常，停藥后血細(xì)胞計(jì)數(shù)維持正常幾個(gè)月至幾年不等。由于本藥可致嚴(yán)重骨髓抑制，因此，用量不宜超過(guò)4mg/d。4.post-PVMF和白血病變患者的治療:post-PVMF的治療按原發(fā)性骨髓纖維化治療原則，具體參考《原發(fā)性骨髓纖維化診斷和治療中國(guó)指南（2019版）》。白血病變患者按相應(yīng)指南原則處理。5.PV患者妊娠期處理：計(jì)劃妊娠的患者，至少3個(gè)月前停用所有可能致畸的藥物。妊娠期間應(yīng)由血液科醫(yī)師和婦產(chǎn)科醫(yī)師共同制定管理計(jì)劃，用干擾素或靜脈放血嚴(yán)格控制HCT＜45%。低危組患者妊娠期服用小劑量阿司匹林，分娩前2周至分娩后6周可改用低分子肝素，高危組患者妊娠期和分娩后6周采用小劑量阿司匹林和低分子肝素聯(lián)合預(yù)防血栓。阿司匹林會(huì)小量分泌入乳汁，低分子肝素不經(jīng)乳汁分泌，二者均不影響哺乳。羥基脲、干擾素等均會(huì)分泌入乳汁，因此用藥期間禁止哺乳。五、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)歐洲白血病網(wǎng)和骨髓增殖性腫瘤研究和治療國(guó)際工作組2013年修訂的PV療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（表3），主要包括臨床血液學(xué)及骨髓組織學(xué)評(píng)價(jià)兩方面。分子生物學(xué)療效對(duì)于評(píng)價(jià)完全緩解（CR）或部分緩解（PR）不是必須的。完全分子生物學(xué)緩解（CRm）定義為：原先存在的異常完全消失。部分分子生物學(xué)緩解僅用于基線的等位基因突變負(fù)荷＞20%且等位基因突變負(fù)荷下降＞50%的患者。表3真性紅細(xì)胞增多癥的療效標(biāo)準(zhǔn)

療效標(biāo)準(zhǔn)完全緩解（CR）以下必須全都符合：①包括可觸及的肝脾腫大等疾病相關(guān)體征持續(xù)（X2周）消失，癥狀顯著改善（MPN-SAFTSS積分下降>W）；奪卜周Itj計(jì)數(shù)持續(xù)即周）緩解，沒(méi)有靜脈放血清ff,THCT<45%.PIT<400x109/L.W0C<1Ox1O9/L：③無(wú)疾病進(jìn)展，沒(méi)有任何出血或血栓事件；④骨髓組織學(xué)緩解，按年齡校正后的骨髓增生程度正常，二系高度增生消失，無(wú)>1級(jí)的網(wǎng)狀