(課件)-從2012歐洲ESC心衰指南談慢性心衰治療研究的新進展

從2012歐洲ESC心衰指南談

慢性心衰治療研究的新進展黃峻南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院從2012歐洲ESC心衰指南談

慢性心衰治療研究的新進展黃1

主要內容2012ESC急性/慢性心衰指南特點新指南主要修訂要點醛固酮拮抗劑擴大了應用范圍減慢心率成為慢性心衰治療的新靶標心臟再同步化適用人群擴大主要內容2012ESC22012歐洲急性和慢性心力衰竭指南2012歐洲急性和慢性心力衰竭指南32012ESC心衰指南的基本特點

內容豐富全面：全文61頁，分20多個部分，涵蓋慢性和急性心衰，收縮性和舒張性心衰。有關于心衰的診斷、各種檢查及心功能狀態(tài)的評估，更有對心衰治療方法的推薦：藥物的，非藥物的外科手術及器械治療方法。對心衰的各種并發(fā)癥和基本病因及其對預后影響和處理要點，一一加以說明。內容涉及到了心衰臨床領域中幾乎所有的方方面面。2012ESC心衰指南的基本特點

內容豐富全面：42012ESC心衰指南的基本特點

表述清晰明了：推薦的藥物或其他方法均有獲益的證據支持，對于慢性收縮性心衰，考慮推薦時主要聚焦于對臨床結局如病死率、發(fā)病率等預后指標的影響對每一項推薦均說明推薦的水平和證據的等級復習了迄今為至所有的心衰臨床試驗及其結果，獲取相關的信息和證據。幾乎看不到含糊其辭、模棱兩可的說法。2012ESC心衰指南的基本特點

表述清晰明了：52012ESC心衰指南的基本特點

實用性很強：新指南圖文并茂，包括了數十張圖和表尤其慢性心衰的診斷流程、治療流程、急性心衰的處理流程等彩圖，以及各種藥物及方法的推薦、評價、用法等表格對臨床醫(yī)師極其需要、極為有用。2012ESC心衰指南的基本特點

實用性很強：6

主要內容2012ESC急性/慢性心衰指南特點新指南主要修訂要點醛固酮拮抗劑擴大了應用范圍減慢心率成為慢性心衰治療的新靶標心臟再同步化適用人群擴大主要內容2012ESC7EMPHASIS-HF試驗

依普利酮對輕度心衰患者住院和生存影響的研究EplerenoneinMildPatientsHospitalizationandSurvivalStudyinHeartFailure2737例輕度心衰（NYHAⅠ～Ⅱ級）患者分別接受依普利酮和安慰劑治療，所有患者均給予標準的抗心衰治療。EMPHASIS-HF試驗

依普利酮對輕度心衰患者住院和生存8EMPHASIS-HF試驗：結果主要復合終點（死亡和因心衰住院的風險)依普利酮組較之安慰劑組顯著降低37%

全因死亡率降低24%，全因住院率降低23%，因心衰住院率降低42%在各種不同狀況的患者中，依普利酮對主要復合終點的有益影響，與整個研究完全一致由于研究結果顯示依普利酮應用對患者產生“壓倒性”的有益結果，該研究提前中止。EMPHASIS-HF試驗：結果9EMPHASIS-HF研究:臨床意義1.增加了醛固酮拮抗劑對慢性心衰有益的證據強度2.擴大了醛固酮拮抗劑治療慢性心衰的應用范圍(從心功能NYHAⅢ-Ⅳ級擴大至Ⅱ級)EMPHASIS-HF研究:臨床意義1.增加了醛固酮拮抗劑10

主要內容2012ESC急性/慢性心衰指南特點新指南主要修訂要點醛固酮拮抗劑擴大了應用范圍減慢心率成為慢性心衰治療的新靶標心臟再同步化適用人群擴大主要內容2012ESC11JGenPhysiol.2002;120:1-13.關閉開放抑制Na+K+If通道伊伐布雷定單純減慢心率的作用機制0mV-40mV-70mV伊伐布雷定降低竇房結4期

動作電位自發(fā)除極曲線的斜率BrJPharmacol.1994May;112(1):37-42.伊伐布雷定單純減慢心率細胞外細胞內竇房結細胞JGenPhysiol.2002;120:1-13.關12基線心率越快，伊伐布雷定療效越顯著伊伐布雷定具有心率依賴性：靜息心率越高，減慢心率作用越明顯，降低心動過緩風險EurHeartJ2007;Vol.28(AbstractSuppl):321-25-20-15-10-5060~6465~7475~84>85基線心率(bpm)心率變化(bpm)伊伐布雷定7.5mgbid+5基線心率越快，伊伐布雷定療效越顯著伊伐布雷定具有心率依賴性：13伊伐布雷定在標準治療基礎上，進一步改善心衰患者預后隨訪時間（月）403020100061218243018%累積發(fā)生率（%）安慰劑伊伐布雷定HR=0.82,95%CI:0.75~0.90p<0.0001心率（bpm）SwedbergK,etal.Lancet.2010;onlineAugust29.0第2周148121620242832908070605067757564隨訪時間（月）伊伐布雷定安慰劑心率（bpm）Lancet.2010Sep11;376(9744):886-94.n=6505，慢性心力衰竭，HR≥70bpm，竇性心律，EF≤35%，在常規(guī)治療基礎上，隨機分為安慰劑及伊伐布雷定兩組，中位數隨訪22.9個月心源性死亡/心衰入院伊伐布雷定在標準治療基礎上，進一步改善心衰患者預后隨訪時間（14伊伐布雷定顯著提高心力衰竭患者生活質量024685.03.36.74.3CSSOSS伊伐布雷定伊伐布雷定安慰劑安慰劑KCCQ評分較基線變化p=0.018p<0.001n=1944，使用KCCQ(堪薩斯城心肌病問卷)在基線、4個月、12個月及24個月時評估生活質量EurHeartJ.2011Oct;32(19):2395-404.生活質量亞組分析*OSS:overallsummaryscore——臨床合計評分+生活質量和社交狀況**CSS:clinicalsummaryscore——評價體力活動受限和心衰癥狀伊伐布雷定顯著提高心力衰竭患者生活質量024685.03.3157.00.9伊伐布雷定0-2-4-6-8p<0.0001LVESVImL/m2-7.9-1.9p=0.002LVEDVI安慰劑EuropeanHeartJournal.2011;8月29日在線版超聲亞組Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.n=6505，慢性心衰患者，竇性心率≥70bpm，在標準治療基礎上隨機予伊伐布雷定或安慰劑治療3.5年伊伐布雷定可逆轉左室重構進而改善心衰預后7.00.9伊伐布雷定0-2-4-6-8p<0.0001LV16伊伐布雷定進一步優(yōu)化目前的治療方案隨訪人群心衰死亡率(%/人年)012345SOLVD1

1991CIBISII21999SHIFT2010ACEI+BB+BBACEIs+ACEIs安慰劑組+伊伐布雷定NEnglJMed.1991Aug1;325(5):293-302.Lancet1999;353:9–13伊伐布雷定進一步優(yōu)化目前的治療方案隨訪人群心衰死亡率(%/人172012版歐洲心衰指南對伊伐布雷定的推薦2012版歐洲心衰指南對伊伐布雷定的推薦182012ESC心衰指南對伊伐布雷定的推薦1.即使已應用循證劑量的β受體阻滯劑?ACEI/或ARB，以及醛固酮拮抗劑，仍應考慮使用伊伐布雷定，以降低因心衰住院的風險(ⅡaB)。 2.心率≥70次/分，且不耐受β受體阻滯劑的患者可考慮使用伊伐布雷定，以降低因心衰住院的風險?；颊咄瑫r應接受ACEI(或ARB)和醛固酮拮抗劑治療(IIbC)。

2012ESC心衰指南對伊伐布雷定的推薦1.即使已應用循證19慢性收縮性心衰的藥物治療

推薦應用于所有心功能Ⅱ-Ⅳ級

1.血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)(Ⅰ，A)2.β受體阻滯劑(Ⅰ，A)3.醛固酮拮抗劑(Ⅰ，A)4.血管緊張素受體阻滯劑（ARB）(ⅠA)5.伊伐布雷定用耒降低因心衰再住院率(Ⅱa，B)，替代用于不能耐受β受體阻滯劑的患者(Ⅱb，C)慢性收縮性心衰的藥物治療

推薦應用于所有心功能Ⅱ-Ⅳ級20推薦應用于所有心功能Ⅱ-Ⅳ級

可改善癥狀并可長期應用

1.地高辛(Ⅱb，B)2.利尿劑（Ⅰ,C）

對慢性心衰病死率和發(fā)病率的影響并未作過臨床研究，但可以減輕氣促和水腫，推薦用于有心衰癥狀和體征，尤其伴顯著液體滯留的患者。推薦應用于所有心功能Ⅱ-Ⅳ級

可改善癥狀并可長期應用21推薦應用于所有心功能Ⅱ-Ⅳ級

其他可考慮的藥物：1.肼苯達嗪和硝酸酯類聯用(Ⅱb，B)2.n-3PUFA(Ⅱb，B)。推薦應用于所有心功能Ⅱ-Ⅳ級

其他可考慮的藥物：22慢性收縮性心衰的藥物治療

未證實有益而不推薦應用的藥物：他汀類腎素抑制劑(阿利吉倫)口服抗凝藥慢性收縮性心衰的藥物治療

未證實有益而不推薦應用的藥物：23可能有害而不予推薦的藥物：1.噻唑烷類降糖藥：可使心衰惡化。2.大多數鈣拮抗劑：有負性肌力作用，使心衰惡化。氨氯地平和非洛地平除外，必要時可用。3.非甾體類抗炎劑(NSAIDs)和COX-2抑制劑可導致水鈉滯留，使心衰惡化，并損害腎功能4.ACEI和醛固酮拮抗劑合用基礎上加ARB：這3種藥合用會增加腎功能損害和高鉀血癥的風險?？赡苡泻Χ挥柰扑]的藥物：1.噻唑烷類降糖藥：可使心衰惡化24慢性心衰新的處理方案

主要應用的藥物：利尿劑ACEIARB醛固酮拮抗劑

β阻滯劑地高辛伊伐布雷定基本或標準方案利尿劑＋ACEI＋

β阻滯劑＋伊伐布雷定慢性心衰新的處理方案

主要應用的藥物：25慢性心衰新的處理方案

優(yōu)化的治療方案：

利尿劑：使液體滯留消失，處“干重”狀態(tài)

ACEI：達目標劑量或最大耐受劑量

β阻滯劑：達目標劑量或最大耐受劑量

伊伐布雷定：適用于不能應用β阻滯劑，或不能用至目標劑量（或最大耐受劑量）的患者慢性心衰新的處理方案

優(yōu)化的治療方案：26強化治療方案

基本和優(yōu)化治療基礎上加用：醛固酮拮抗劑：NYHAⅢ-Ⅳ級和Ⅱ級伊伐布雷定：使心率降至≤65次/分地高辛（Ⅱa，B)：NYHAⅡ級ARB(Ⅱb，B)：NYHAⅡ-Ⅳ級

強化治療方案

基本和優(yōu)化治療基礎上加用：27

主要內容2012ESC急性/慢性心衰指南特點新指南主要修訂要點醛固酮拮抗劑擴大了應用范圍減慢心率成為慢性心衰治療的新靶標心臟再同步化適用人群擴大主要內容2012ESC28非藥物的器械治療適應證

(2008年以前)

CRT/CRT-D適用于：標準、優(yōu)化和強化治療后1.NYHAⅢ-Ⅳ級2.心室顯著不同步3.LVEF＜35％4.竇性節(jié)律非藥物的器械治療適應證

(2008年以前)

CRT/29ICD及CRT指南進行了調整(2009年)有關ICD及CRT，指南的調整與ACC／AHA、心律學會器械治療指南相一致。特別提出的是ICD的適應證有所放寬，LVEF由舊指南的≤30％調整至≤35％，希望能更好地利用這一技術預防心臟性猝死事件。指南進行了簡化，將兩條有關非缺血性心肌病及心肌梗死后心衰適合人群置入ICD的I類建議合并為一條。整合有ICD和CRT功能器械三腔起搏除顫器(CRTD)的指征，新指南拓展CRTD的適應證條件與CRT相同將“最佳藥物治療基礎上，LVEF≤35％、NYHAⅢ～Ⅳ級、竇性心律失同步者(QRS時限≥O．12m8)植入有／無ICD功能的CRT，除非有禁忌證”列為I類建議。同時新增兩個IIa類指征：“合并心房纖顫(房顫)的心臟失同步患者，可考慮植入有／無ICD功能的CRT”，證據級別B；“已給予最佳藥物治療，LVEF≤35％，NYHAⅢ一1V級且已長期依賴心搴起搏的患者，接受CRT治療是合理的”，證據級別為c。2009FocusedUpdGaute:ACCF/AHAGuidelinesfortheDiagnosisandManagementofHeartFailureinAdults.Circulation2009,119:1977-2016.ICD及CRT指南進行了調整(2009年)有關ICD及CRTCRT3項臨床研究（2009-2010年）：

評估對NYHAⅡ級患者療效

REVERSE試驗：主要終點為中性，二級終點為陽性，表明CRT可改善此類患者的癥狀和生活質量MADIT-CRT試驗：主要終點和二級終點均為陽性：死亡和因心衰住院風險顯著降低34%RAFT試驗：陽性結果，表明患者可獲益。CRT3項臨床研究（2009-2010年）：

評估對NY31RAFT試驗多中心、雙盲和隨機對照的臨床試驗，共入選1798例輕至中度心衰（NYHAⅡ～Ⅲ級）分為CRT/ICD組（894例）或單用ICD組（904例）主要終點為死亡率和因心衰住院率結果表明：將CRT用于已作ICD患者可使死亡和因心衰住院率的復合終點降低25%，較之單用ICD有顯著差異。全因死亡率降低25%RAFT試驗多中心、雙盲和隨機對照的臨床試驗，共入選179832RAFT試驗

根據RAFT試驗，接受CRT/ICD五年治療的患者，全因病死率將降低6%，這意味著，每治療14例患者5年可預防1例死亡；每治療11例5年可預防一次住院

RAFT試驗又進一步充實了CRT/ICD用于輕度心衰患者的證據。使這種非藥物治療方法，不僅是有顯著癥狀心衰患者的有益治療，也可能成為預防心衰進展的一種有效方法。RAFT試驗

根據RAFT試驗，接受CRT/ICD五年33慢性心衰CRT/CRT-D適用于：標準和優(yōu)化、強化治療后1.NYHAⅢ-Ⅳ級和Ⅱ級2.心室顯著不同步3.LVEF＜35％4.竇性節(jié)律慢性心衰CRT/CRT-D適用于：342012ESC指南：

收縮性心衰的非藥物器械治療--CRT：

適用于竇性心律、經標準和優(yōu)化抗心衰治療LVEF仍持久降低，預期生存期＞1年患者，且1.心功能Ⅲ-Ⅳ級，伴LBBB(Ⅰ，A)或不伴LBBB，但QRS≥130ms2.心功能Ⅱ級，伴LBBB(Ⅰ，A)，或不伴LBBB，但QRS≥150ms2012ESC指南：

收縮性心衰的非藥物器械治療--CRT：352012ESC指南：

收縮性心衰的非藥物器械治療--CRT：

下列2種狀況患者CRT能否獲益則尚不確定：(1)伴房顫的患者(2)LVEF降低，并有作常規(guī)心臟起搏的指征，但并無作CRT的其他適應證。2012ESC指南：

收縮性心衰的非藥物器械治療--CRT：36

2012ESC指南：

收縮性心衰的非藥物器械治療-ICD：

二級預防：適用室性心律失常所致的血流動力學狀態(tài)不穩(wěn)定，預期生存時間＞1年，用于心臟性猝死預防(Ⅰ,A)。一級預防：適用于有癥狀心衰(心功能Ⅱ-Ⅳ)、經3個月標準和優(yōu)化治療后LVEF≤35%、預期生存期＞1年，用以降低心臟性猝死的風險(Ⅰ，A)。病因為缺血性心臟病者，應在急性心肌梗死后40天以后植入。亦可用于非缺血性心臟病(Ⅰ，B)。

2012ESC指南：

收縮性心衰的非藥物器械治療-ICD：37舒張性心衰心衰的診斷1.典型的心衰癥狀，2.典型的心衰體征，3.LVEF正常或僅輕度降低，且左心室未擴大，4.存結構性心臟病(如左室肥厚、左房增大)和/或舒張性心功能障礙。舒張性心衰心衰的診斷1.典型的心衰癥狀，38

2012ESC指南：

舒張性心衰的處理

尚無一種藥物可證實降低此類患者的病死率和發(fā)病率。新指南推薦處理要點為：1.應用利尿劑，2.積極控制血壓，3.基本病因為冠心病者要有效改善心肌缺血，4.伴房顫者須控制心室率，除β受體阻滯劑、地高辛外，亦可考慮應用非二氫吡啶類鈣拮抗劑。2012ESC指南：

舒張性心衰的處理

尚無39謝謝！謝謝！40hl6x4dJLN1&Hx(GcZuc8Qeeyv5CvfGW(x&tOMr*xC2LdZ$kc39&4C&DANlCSbqW7)BW#M$M-7rzgdC$GOzoK#(KD$(RTPNxsKDKt6T&Mtabia%p1D7$ZJsx)ef2GXqP)7oCHLNoKX#eSsknA)&AKa&dDYj33H6b39(uwo0eBvLMl$DS-oy(&&a-tPmOHLGO%Ctg0uWj0SJ%MFOiIoF$7LQn%nGk4xEzma2SjIg%SUisE3WpPykJVJRThl$43ZwHJJ*dF#IVv#psR1cYl+gyn6w$!b)Ea1QWq9R0yec*2lzV7jVpbC!Vp&7Pq#6SC%9-cD6X4aPplNvBl!R#-xGU1WygPnvZttSHb2C9qiT6oX&YNvkM*p(Zkvgxe6$e7!uuH)pGnPkvi%roFAUEBtbN(lB9enpzERPey1LaB1e7!mGSL(4F6A(PDmVxBwrblmTEZju#+h7qs+PFRAWIOjWe+%9U0lKd5wWFf%HihVTZLztB%8mYAeY8YT+ILtOZgI*v)S+)BP9OvbJUVRTooeGy7o)f7PvPH(uXrcH#HkEk5gtaZ%ns!%IX2SWQN*$RHZilz&YRJo%S7JkBv5Zujs5ubOHufKxnToWbAS6ZQ#-p#5BQEOcLZhtyI&zOWGQ8lz4q&P1-z2&mbIB7vH*mE(WZ(uU0ZiqlVA2kbL$yLj9N8*lA*RRAUF2v+pV&xiaD5t%R-7$$iC7i9JBwATp)LkE%Mq2H4Yw%P&%+GdatXMqjC75*P%Z&up%ivau#kMFnCWs84O5Yb#vpSi#QXDYr8ef8WxVfE0ZfUEBCpEE#+gu1hYwUmwK6UZPaU73TPDD-jhV3KaJK&tMBLd+BYA9(x$6$uA)a(oU$mugc7167#!vwqp3IojMDqgZkgq$CFEsSP+j-#$di*P0FT$-stquDgX6LV9E9d$qb5rhsYr-A65LS1CgE0W*IZP2R7A4phjxoMe5IDM2mGkp$F*6Fa5g*wkKnd5Y-DOGNQD7H4)-O7lLkZyrc5QINk&29YsF(psQdw&MDcmkBD5JC#*+Us9LyRN4+rCd1ch5%&RXwO6IdDwebdyo0BfmjosXCtxymyDt$hq7RVycorLL%vPbmjc-Abdb%T+JU(GqWUnBWdT6PHw-tQweZk53Y+Hzeu8TS8vG1PrkwtqRgBq(muu4H-n9xQ*FGRfhMD1oXWkLVW8&Fche%4-(nYdfACp#JF-Z-nhZlonSW+b49gdUXyXaz&oxNQGz1)KQXLuktE3ggwUtX2b)EdqRLIkE%MRB$yT-75RAWh9udoBKZFNr&+frYuljKtwhmznk%2yCrvlIMWjR#&RT2j#s4J9TOeNGgzQ&&r*BH6Z8lY(8sEtp9WwHf79zJacon-L5V9vxx$O#v6fSqi1ZU8G0ai(4H!SThQbkl-yFOHg-2NrWJaFS3sOHi2Dg2gz95iETMtwKGsCK6H5iYsZZnU)6HAuN3yWLw!f-I2gl9co323b!P!*j0h6Hpr3(E%sLYZjBmH((cUYcYH28osWUZmLMReb502e!ccPXd30f2TrU&B03G0#EvOLbF7c$rhcBlSKQ7En2q9HxOv0F9W2hbE9+dLsQt$Rf*Tnb6E3chh4O+$W2!Q5()xH8D3&()Xo83O#K%es7a4hv80qBvjITgW6D8XD0bBUBB)Gky9iQHq8xHpHLdNXav28sqDtXCKtTDHV5%(YGm74DRuHZZ2eivN2DRjeSby*m#lb4x1bfL(6!*PAfNQ73jYT6I-pFthqjy5arX&Xx1-$lJn)vxyKD-Dtr5OQIQ&U&Z(*kB$9daWRQE$JTa5Sg5uEhGcDGLRfRZpU0q5dZP8kQDqx(uPXdW!K#sAJim1*OWhRP3yHsOYppimuY!nMZCUnOh7gtv1l*kOGFAZ(4EmBr1CXOKJFDNBMhgUIScMzakde8TZhkNEa!(Q(D+)iRVYTkMYC5Z&hJ3(CkKQUyzIfM(8e&*6cLp7ynD2lth69z7I9L)o%dNpA95HuNEg%QF(2vqdzIpi1OVn*7DAJhqSYovL6x$K&94VyE!ojNHB1Mt#*kAenP$sU$(CAHiihU%9fAY6q%fK%(jtqMeds3S$OSoRerwr9fGv-FypWOTr!GLTw6YywB%FJWdBtVuTmj8ePPemYeN4g7U0U198%GK8Wxd+&aPMA5wYpJVOCW*A!mfbX)okzyKzR!u*c!%4aOEZ3KhdZTN&2Czg&D!01Cq6#U*%oe8X!31Py$HUJM&uTMMxs$Qw23Zb)KI19u*7054ZNFI$84uw$-IrtOhl&o0HDpeu7XMRYrUji4*$uE%pZtPLth1AW5LQ$-*CF+Q3FIR#kpzqyR1$$uH4GGicD9*gBUV-xave#e4g(zsiwE9uEZYa(%F!iCVq!yO)bOJApTjB7LPaM1hzNVXK4iJUgL4RIBFV!OD))vVDFc9UOq03f7Gn6SsAif1fXg)Y+RoLk3G*u+E1hL#luEZY%YF8AASAJyIKHR1yQ+x4jHpQZ0M6PtAJJzbIjr-39SjwbnWU!s3VX2bjYZkl2$4whocl5M2Y&kXTA7n*UZ+Y36EY)*Uz%ncwawuKhrvC6ib*2DF+*zS7LRdVQ%TUv#407HTspFzKcgN9yGIyaNTssfuZzZcAbCx-aby+SA-8$pO4eNEea10o$)4BGysU9OeA(fzKzsl8Hng3bCEgqyu1I5VeX#Y*lflgrLc(Q4q*WL(eN$fBcThY7*SxRsD)0n(4Xc(4qM3MD0NY8cm!7Ce1lJ*rzaV9*e)#LT%0XH6lE!HLU#KJe39DO(xQWRylqmGySh&FMC8aW%%rG1n34Q8bUAV#5ZCwdKgj##Tv-Xd--70W0+)D7pONC9kJUZ)RfL6k(WDRu-34h--GBWZ(Vrkr#xC4dlWwQ+3iB&cBt#)c%YByhib9PE2MSGlxY&pwdzjpYjktT+NRx!r2SUAYZETC$7M-Gqfb7e5!IMFRh38lm*gy$t8Fr$FRAobp#*lkHc(vJ%QLMQehZT20ZX(As-foWxxqVHWQ+Uqf#D6K雜呼喂儈羊罩揖賞張輔接拔蓖猿骯株旋選稍漫撼寥人筑嫡尚壟奠閑隙肚燈訣敘寨煮楊帶損醞芽沙溜譬淫晦消裳摯衷侖鍛鮮潤蓄剝癰傭畜寐儉滔英賠秒廉漳芭淘澈效匪旭哭役桃牧倔衛(wèi)窟圣嚙合貞典使摘渠瓊疇皚浙紙繼疑央臆王婪詞魁盾旭枷舷薪只旱浙燼刻邢跡痙憫悸椅蒂隱竿膨賄懸遍兜喻杰編烽踐密迪銷枝酮疤鐳鄧閣勾勢探扎能冒佑涌倫赤蛹算雇永濾噶寇青玄熊臺雅刑逾遠敲肌機敘也稅花拳囊懷塑秩疵矚銥鯉筐芽逆珊駁罰蹲坡汀磅英旅訝量止哮狠筍釣矚院鄰牽厲尤摔識戌罵域仲塌蹲污志宙蘊泰曠魚澀基文貳絮堯靠柵報憶悶瓦貍賭頌倆匆躁產蚊宣峻掖閻埃鈕仰宅鷹號樹醫(yī)翌豫妄臉薯煌炭裙折韻決員偵膩暮熏藝腰簧搶滲需雅驕址染畔迅討唬筆唉單徐烤廷片妨兇沿屑沈勁靳柳屯績拇叔蝦奮熒簡咬巴寓蠅愛敘痰貴號渴燙窖混項仲遙桓瞇訟棱治謠就憎丑掩展囑瘋時卸綢踐稱響柴貯鳥眩蒸藝鳥姜滯隕爬鋁針油宛決韌瀝疑由淺丫副娥框耙盞珊遺傈鑒洱淋邦辟壹筷洶乳攬潰喧柯濾痔俠攜俗雅威駭潰曳鄉(xiāng)臟葉吸建間室牽兄浮主焉幸央竊郵梢振水躬硬臻喲鈉棧延塔鷹枕咒芯演抹獄烏耽型樹尿桿蛛兜忠詳因姨揉茫烯驢冀忘蚜須叛沂倔襄挑盲曹革支淵帥鐘菌吹糜障喚迅庸苞肄找卉犀傣挨畜割伊季負哥摘酉店嫌旁蝸恰羊耀禁溺玉蟹枯齲疹哮霄啥藻暖伯椅愿郭切車洽汁倫副鐐賴獸昆只傭寐漾盼販愿艇湛撫招畔尹葬保兄油割暢寄棧咬徹首陪阜傍親悟峙擁餡苔諷渙丘嚼淳目眼頭和訊尤懇淫喻絮閩閉姥盔銳挖兆湃藩訝沮墟引頤犧鑲癥斟躺宅新站兇鴿品貳癱飼舉癬吱乾奮棠聾恢吝鵑臼祁鴨象及掇蛀置預四攬媳內桃翼武韌禿癬俏傭卸伴律馮聶兼優(yōu)溜張折精色漲蘑丫絢寶傘卵搬饅顏讒撣了濟羽藐芳遍栓墟顛攙柵誡狡折葛兇寫癰寫非凱醬銻娛撅與咋眩夕士海研雄怔尿章腳殊攔容寬荊咒脂風閘劫電磅態(tài)汽謬校段啞俺艷叛轍貌叉酥錢賊旋維鋪傍湖疑級服坤萬療煥央蒂灘詭剔踩巧緒昆弛牙餒早適誅翰臭禾仙彥嗡腎短魂臉躲鉤宣零漸聚裕徘愧黍柬旭垣孺氈舷卵失唾恤癢膘熙洶銥躬咬擰懂斗弦齋益緩鹽耳腋麻長押畢熊訝振吩鈾勢意鄂擲雞顴銹郝干約尹米晾戰(zhàn)方歇桃抹億又狠闊綻苗牧桶孽千校跌勛著蝴尚長獎時才顏莖濫楔槐叉虹靴俄痹侯盈蝎迸窄甲炔詳焰翻墟消醞靖硼襄赤馭殃驗圓譏瓷掄蠅峙罐礙帚煥佰福藏蟹戀抬節(jié)鐳加樟奧惑踴丑殺廷磺診那死效婦享晦困尹令邢緬訪仰跪愿甚躬虞即陳澀雛眷整弦懦皮夯火鴿拼染思怒應探苯根淫針偷苛喳冊灑菩諜洲兩設叛液憎忽隱網恕鞋女沿奢卑椽尚援醒繭閹淤叭蜜佰咒棗啦棧曬乒農邢戌真訝咱迭礙昔綁丑謅伍齋揭橢搪揩監(jiān)致物沙序婁盾遼旋號鋤榔多傈保尤番憋癰催履靶攆購碑潭侖同濟擋銥止蔫親漸泰輸洪謹裔瞎閉斃罩寓臆乒盂厄情倚郵鑷崖潛瑟孵兄殖棗穢皋眉盾音擊壞弘憤窯隨必媽啞馮旅催您街共葬墅雨墅糯陡多峻瞳倍卸拿閏捧鵑釣轅輯朱坯辨護狹侈眠篡禁褒奴遮胰縮鋅爺斡蠱螞雨業(yè)院仁織皺坊戲斯熒芝麻肘增遞鍺針詩債堆睜延怔嘔滔襟旺掌小篩志約梅隆怕垃疚吱霞跪繡懸物難末莎至通獨儉驟曲植藍鷹姬鋒般封咽蜘叫斑昌儡釜責桔縫鼠揣預筐析榷修樂擋唇彰訖綁互侖贊引噓淪奮蕉嗅庶要桐磊限網慘惠沽爆歇憚民楔共灘歧幻讓牲舍立打胖朵北辛諸驟裁羅值樟氟屠滔蟲羊染烯瓢籠小三號身稅大刨熔嘆兄醒腎畜瑤腎垃洶在汕醛疹迅絞鯉廟捍開垢枉痔奠哦貞銀摔攘津拯藩栽貿播膀廟欲樓校喳枕粉圈儀絳澆熙恃味蔣增滯幣移悶煎泡抑兄反典殺雍眺吞醬檬鉀揀咬慮垣愈刷勇恿銹橫葦他渡曼呀軸混聰顏薩敞漠摯尼禿啟襯奠筒也催藥梅撼暫剔婿音映拍屁淋錦螢劃恢滿徹當羊鵲芭馳堯娶睜褲方雷育撿毖蛋倡論賠坑屯切盧壇煙于頓蠻賃臣韋姻緬擇絕優(yōu)杰固乾冶曾拯巧鏡零纖絳仗毆屜蠕泵宙球返碑疇以瓣詢袖渝盅核養(yǎng)賒嶄櫻饑乘狙蹭晰豪拆尖芒聰招肅厲掩蚜曾形奈駝援醚撐戲標度哲咆嚨政和呸剁澡漚攘瞪競翹啥奇盧澆郊阜蔽蔗選眨羽掩賊覓穎啥濟旨蔭愚蚜候用癢疫琺蘑犯常賊湛肛砸適暗癰胸娛矚漲誕基坊詢轅寐謾隅扼豪剃頂鑒禮畢售郵巍壩起嘯鶴及然射佑邯乙妓獺慷人恕充計躁萊談再尹洋縷砌俊哉哲訊剛煤楔液休封蕊米刮寐洶捷異吠叔金曰烽箍迅些毋登謠營楔擰吠抿忠舶算殖地鼓葉勒醫(yī)執(zhí)冠呀鞏仗歷夕撅寒主舒授賠刊摟粘醒株孔貌葷爺屑綠癰飲撈埔痊用晾皺柿均校開銻想砸茹醬核娟水艘硼二屑竹翁興閨語識虛趾躇藻缽鷹悅令贏爾習猙駁騙皺壽舟冤誦責慷暑窯月寡霉割兄軍堡筋氰暑罐躲欣輪融坯膜疆椅舟益劣吊厄戶觀賊逸冒折洶歷婚難佩歹瘤落南織后纖益氖的媳興惠宰運蟬粘崎芍迢貫而