甲基丙二酸血癥診斷與治療課件

甲基丙二酸血癥江門市中心醫(yī)院譚寶瑩甲基丙二酸血癥江門市中心醫(yī)院譚寶瑩什么是甲基丙二酸血癥（MMA)？有機酸血癥常染色體隱性遺傳病甲基丙二酰輔酶A變位酶(meIhylmalonyl·CoAmutasee，MCM)或其輔酶鈷胺素(VitB12)代謝缺陷所致。什么是甲基丙二酸血癥（MMA)？有機酸血癥病因分解代謝神經(jīng)、肝臟、腎臟、骨髓等多臟器損傷琥珀酰輔酶A琥珀酸三羧酸循環(huán)甲基丙二酰輔酶AMCMVitB12(Ado-Cbl）甲基丙二酸、丙酸、甲基丙二酰肉堿、丙酸肉堿等異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸、蘇氨酸、膽固醇、奇數(shù)鏈脂肪酸病因分解代謝神經(jīng)、肝臟、腎臟、骨髓等多臟器損傷琥珀酰輔酶A三分型（酶缺陷的類型）1.MCM缺陷無活性者為mut0型有殘余活性者為mut-型。

2.VitB12代謝障礙腺苷鈷胺素合成缺陷，即線粒體鈷胺素還原酶缺乏----cblA鈷胺素腺苷轉(zhuǎn)移酶缺乏-----cblB由于胞漿和溶酶體鈷胺素代謝異常引起的腺苷鈷胺素（AdoCbl）和甲基鈷胺素（MeCbl）合成缺陷----cblC、cblD和cblF

伴有同型半胱氨酸血癥，是中國甲基丙二酸血癥患者中的常見類型。以cblC型最常見。

分型（酶缺陷的類型）1.MCM缺陷☆阻斷發(fā)生在Cbl代謝的早期階段：

C,D,F（1）

→腺苷鈷胺素（Ado-Cbl）和甲基鈷胺素（Me-Cbl）合成缺陷→MMA+同型半胱氨酸血癥VitB12代謝障礙：依據(jù)VitB12代謝阻斷的反應不同，患兒可表現(xiàn)為MMA或同型半脫氨酸血癥或兩者同時發(fā)生。（2）（3）（1）☆阻斷發(fā)生于較晚階段或相應的酶蛋白合成障礙：

A,B,H（2）→Ado-Cbl缺陷→MMA.

E,G（3）→Me-Cbl缺陷

→同型半胱氨酸血癥MMA同型半胱氨酸血癥☆阻斷發(fā)生在Cbl代謝的早期階段：VitB12代謝障礙：依據(jù)發(fā)病機制尚未完全明確，部分研究指出與下列機制相關：能量代謝不足：抑制線粒體呼吸鏈中復合體活性。氧化應激：間接抑制Na‘-K’-ATP酶的活性。興奮性中毒：谷氨酸受體過度的激活。S一腺昔甲硫氨酸活性降低：cblC,cblD,cb1F型。發(fā)病機制尚未完全明確，部分研究指出與下列機制相關：臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)各異，往往易于誤診！最常見的癥狀和體征是反復嘔吐、嗜睡、驚厥、運動障礙、智力及肌張力低下。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)各異，往往易于誤診！臨床表現(xiàn)VitB12有效型：cblC型：最常見，主要表現(xiàn)為巨幼紅細胞貧血、生長障礙及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。早發(fā)型多于1歲內(nèi)起病，遲發(fā)型多在4歲以后出現(xiàn)癥狀，可合并多系統(tǒng)損害。cblD型:患兒發(fā)病較晚，無血液系統(tǒng)異常表現(xiàn)。cblF型：患兒新生兒期出現(xiàn)口腔炎、肌張力低下和面部畸形，部分有血細胞形態(tài)異常。臨床表現(xiàn)VitB12有效型：臨床表現(xiàn)VitB12無效型：新生兒期發(fā)病最常見的類型，多由于變位酶缺陷引起。出生時可正常，但迅速進展為嗜睡、嘔吐并有脫水，出現(xiàn)代謝性酸中毒、呼吸困難、肌張力低下并發(fā)腦病。mut0型患兒比其他類型出現(xiàn)癥狀更早，80％出生第1周發(fā)病。其它：有報道無癥狀的“良性”甲基丙二酸血癥患者。尿中甲基丙二酸排泄量輕度增加，其長期預后以及臨床表現(xiàn)型還有待進一步研究。臨床表現(xiàn)VitB12無效型：分型（臨床分型）維生素B12負荷試驗：連續(xù)3d肌內(nèi)注射VitB12：1mg/d，若癥狀好轉(zhuǎn)，生化異常改善，為有效型。VitB12有效型：cblC、cblD、cblF為VitB12有效型，

cblA、cblB型部分有效。VitB12無效型：多由于變位酶缺陷引起。分型（臨床分型）維生素B12負荷試驗：連續(xù)3d肌內(nèi)注射Vit并發(fā)癥MMA并發(fā)癥與患病類型、發(fā)病年齡以及對維生素B12的反應性有關。muto與cblB型較mut-與cblA并發(fā)癥更為常見。并發(fā)癥MMA并發(fā)癥與患病類型、發(fā)病年齡以及對維生素B12的反并發(fā)癥①神經(jīng)系統(tǒng)損害，尤其是腦損傷，大多位于雙側(cè)蒼白球，可表現(xiàn)為驚厥、運動功能障礙以及舞蹈手足徐動癥等吲。②智力落后，有報道約50％muto型患兒，25％的cblA和cblB型患兒的IQ<80。③生長發(fā)育障礙，大多數(shù)患兒體格發(fā)育落后，尤其是新生兒期發(fā)病的患兒和mut一患兒，可見小頭畸形。④肝腎損害，部分患兒出現(xiàn)肝臟腫大及腎小管酸中毒、間質(zhì)性腎炎、慢性腎衰等”。muto和cblB型多見慢性腎衰，其次是cblA，mut-較少見。并發(fā)癥①神經(jīng)系統(tǒng)損害，尤其是腦損傷，大多位于雙側(cè)蒼白球，可表并發(fā)癥⑤血液系統(tǒng)異常，多見巨幼細胞性貧血、粒細胞及血小板減少，嚴重時出現(xiàn)骨髓抑制。⑥免疫功能低下，少數(shù)患兒易合并皮膚念珠菌感染，常見口角、眼角、會陰部皸裂和紅斑，少數(shù)合并口炎、舌炎、腸病性肢皮炎等。⑦其他，患兒可并發(fā)肥厚性心肌病或血管損害、急慢性胰腺炎以及骨質(zhì)疏松。并發(fā)癥⑤血液系統(tǒng)異常，多見巨幼細胞性貧血、粒細胞及血小板減少

輔助檢查一般檢查：代謝性酸中毒、乳酸增加、電解質(zhì)紊亂，白細胞、血紅蛋白及血小板減少，血糖降低、血氨升高、尿酮體及尿酸升高，肝腎功能異常等。

輔助檢查一般檢查：代謝性酸中毒、乳酸增加、電解質(zhì)紊亂，白輔助檢查特殊檢查:

通過氣相色譜～質(zhì)譜(GC-MS)檢測尿、血、腦脊液中有機酸和串聯(lián)質(zhì)譜(MS／MS)檢測血丙酰肉堿(pmpinoylcanIitine，C3)是確診本癥的首選方法。單純甲基丙二酸血癥：尿甲基丙二酸濃度為270～13000mmol／(mol·cr)【正常兒童<2mmol／(mol·cr)】；血中甲基丙二酸濃度為220～2900mmol／L(正常<O．2mmoI／L)。部分患兒的腦脊液中檢測到與血漿等量的甲基丙二酸。甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥：血清和尿液同型半胱氨酸測定示濃度增高。輔助檢查特殊檢查:輔助檢查酶學分析MCM活性檢測：在加入0H—Chl(1ug／ml)以及AdoChl(50一100umol/l)的條件下，通過甲基丙二酰CoA到【14C】琥珀酰-CoA的轉(zhuǎn)化，檢測MCM活性。鈷胺素缺陷定位：通過成纖維細胞攝取【57C0】．氰基鈷胺素的研究，及互補實驗確定特殊的鉆胺素缺陷互補類型。輔助檢查酶學分析輔助檢查腦CT、MRI掃描：對稱性基底節(jié)損害，以蒼白球損害為主，可表現(xiàn)為腦白質(zhì)脫髓鞘變性、軟化、壞死、腦萎縮及腩積水等。病理活檢：腦萎縮、彌漫性神經(jīng)膠質(zhì)細胞增生、星形細胞變性、腦出血、蒼白球壞死、髓鞘化延遲、丘腦及內(nèi)囊細胞水腫，窄泡形成等。腦電圖：MMA伴驚厥：高峰節(jié)律紊亂、慢波背景伴癇樣放電；無驚厥：為局灶性樣放電和慢波背景。

動態(tài)腦電圖監(jiān)測對評估MMA患兒腦功能、維生素B12療效，及抗癲疴藥物治療均有意義。輔助檢查腦CT、MRI掃描：對稱性基底節(jié)損害，以蒼白球損害為輔助檢查基因檢測基因突變分析是MMA分型最可靠的依據(jù)?？梢悦鞔_分型。分型。輔助檢查基因檢測基因突變分析是MMA分型最可靠的依據(jù)?？梢澡b別診斷臨床表現(xiàn)各異，容易誤診為敗血癥、腦性癱瘓、血液病等。另外應注意排除新生兒期其它原因引起的酮癥酸中毒、鈷胺素缺乏和其他原因所致同型半胱氨酸血癥。

如母親慢性疾病、營養(yǎng)障礙所致維生素B12、葉酸缺乏，導致繼發(fā)性甲基丙二酸血癥。鑒別診斷臨床表現(xiàn)各異，容易誤診為敗血癥、腦性癱瘓、血液病等。治療----急性期補液、糾酸為主，同時應限制蛋白質(zhì)攝人，供給適當?shù)臒崃?；如出現(xiàn)低血糖，可先行靜脈注射葡萄糖1～2g/kg，隨后補充10％的葡萄糖溶液；若持續(xù)高氨血癥(血氨>600umol／L)，則需要通過腹透或血液透析去除毒性代謝物；為穩(wěn)定病情可用左旋肉堿100～300mg／(kg·d)，靜滴或口服，VitB121mg／d，肌注，連續(xù)3～6d。治療----急性期補液、糾酸為主，同時應限制蛋白質(zhì)攝人，供治療----長期治療飲食治療維生素B12無效型：

以飲食治療為主，天然蛋白質(zhì)攝入量控制在0.8—1.2g／(kg·d)，蛋白質(zhì)總攝人量嬰幼兒期應保證在2．5～3．og／(kg·d)，兒童30～40g／d，成人50—65g／d，不足部分由特殊奶粉或蛋白粉補充。維生素B12有效型：蛋白飲食限制不需過于嚴格，尤其對于合并同型半胱氨酸血癥患兒。

大多數(shù)患兒不需要特殊奶粉治療，對于確實需要者，由于自身蛋氨酸合成障礙，在使用過程中應監(jiān)測血液中蛋氨酸濃度，以防蛋氨酸缺乏。治療----長期治療飲食治療治療----長期治療VitB12：用于Vit12有效型的長期維持治療，肌內(nèi)注射1mg，每周1一2次，部分患兒可口服甲基鉆胺素500一1000ug／d。肌注較口服更有效。左旋肉堿：促進甲幕丙二酸和酯酰肉堿排泄，增加機體對人然蛋白的耐受性，常用劑量為50～100mg／(kg·d)，急性期可增至300mg／(kg·d)，口服或靜脈滴注。甜菜堿：用于合并同型半胱氨酸血癥患兒，500～1000mg／d，f_1服。葉酸：用于合并貧血或同型半胱氨酸血癥患兒，1O～30mg／d，口服。VitB6：12—30mg/d，口服。治療----長期治療VitB12：用于Vit12有效型的長治療----長期治療氨基甲酰谷氨酸50～100mg／(kg·d)以及苯甲酸鈉150—250m/(kg·d)治療，可改善高氨血癥以及高甘氨酸血癥。甲硝唑1O～20mg/(kg·d)或新霉素50mg/(kg·d)，可減少腸道細菌產(chǎn)生的丙酸，但長期應用可引起腸道菌群紊亂，應慎用。應急時使用胰島素或生長激素，可增加蛋白及脂質(zhì)合成并改善體內(nèi)代謝。肝、腎移植治療：對于VitB12無效型且飲食控制治療效果較差的患者可嘗試肝臟移植治療。腎移植可糾正腎衰在一定程度上減少甲基丙二酸濃度。也有研究認為肝一腎聯(lián)合移植能優(yōu)于單獨肝移植，但其長期預后及移植存活率仍不確定。治療----長期治療氨基甲酰谷氨酸50～100mg／(kg預后取決于疾病類型、發(fā)病早晚以及治療的依從性。維生素B12有效型預后較好，其中cblA型預后最好，70％健康生存；維生素B12無效型預后不佳，muto型預后最差，60％死亡，40％發(fā)育顯著遲緩。新生兒發(fā)作型患兒死亡率達80％，遲發(fā)型患兒臨床進程較穩(wěn)定且程度較輕。神經(jīng)功能損害的輕重與高氨血癥、代謝性酸中毒等持續(xù)時間的長短有關。預后取決于疾病類型、發(fā)病早晚以及治療的依從性。研究進展近年來，甲基丙二酸血癥的診斷越來越早，甲基丙二酸血癥患兒預后明顯改善，死亡率有所下降。muto型患兒一年生存率由70年代的65％隨著診斷技術的提高和新生兒疾病篩查的普及，上升到90年代的90％，五年生存率也由33％上升到80％?；純核劳瞿挲g平均為2歲(5d～15歲)，總死亡率為36％。鑒于甲基丙二酸血癥患兒臨床表現(xiàn)各異，且分型診斷較為復雜。故其具體發(fā)病機制以及臨床診治方法有待進一步深入研究。研究進展近年來，甲基丙二酸血癥的診斷越來越早，甲基丙二酸血癥病例分享患兒陳昊宇，男，7歲5月，因“精神差5天”入院。臨床表現(xiàn)：精神差，發(fā)熱、咳嗽，氣促，精神運動發(fā)育落后?？垢腥局委熜Ч芳?。輔助檢查：高血糖，三系減少，高氨血癥，頭顱MR示雙側(cè)大腦半球改變，腦電圖異常（煩躁時呈δ優(yōu)勢頻率。遺傳代謝病疾病篩查：甲基丙二酸血癥。血同型半胱氨酸：15.82umol/l（正常）。治療：維生素B